楊輝麗 吳穎穎 張杰文

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450003

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抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎合并卵巢畸胎瘤3例分析

楊輝麗 吳穎穎 張杰文

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450003

目的 探討抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎合并卵巢畸胎瘤的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后，以提高對(duì)該類(lèi)型腦炎合并畸胎瘤患者的認(rèn)識(shí)。方法 回顧性分析鄭州大學(xué)人民醫(yī)院收治的3例抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤患者的臨床特點(diǎn)。結(jié)果 3例患者均有前驅(qū)癥狀，且臨床過(guò)程中均出現(xiàn)精神行為異常、癲癇發(fā)作、低通氣、不自主運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常。2例出現(xiàn)記憶力下降，另外1例正常。3例均接受畸胎瘤切除手術(shù)，術(shù)后病理均提示成熟型畸胎瘤。3例血清及腦脊液抗NMDAR抗體均呈陽(yáng)性，隨訪3～12個(gè)月，1例遺留記憶力減退及反應(yīng)遲鈍，2例完全恢復(fù)正常，3例均未出現(xiàn)癥狀及腫瘤復(fù)發(fā)。結(jié)論 合并畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者，早期給予畸胎瘤切除術(shù)并聯(lián)合免疫治療，預(yù)后良好。

腦炎；N-甲基-D-天冬氨酸；免疫療法；畸胎瘤

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是近幾年最受關(guān)注的自身免疫性腦炎。2007年Dalmau等[1]在4例伴卵巢畸胎瘤的年輕女性患者[2]及8例具有類(lèi)似神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)患者的腦脊液或血液里發(fā)現(xiàn)了抗NMDA受體抗體，并提出了抗NMDA受體腦炎的診斷。對(duì)腫瘤組織的MAP2抗原(視神經(jīng)元和樹(shù)突結(jié)構(gòu)的標(biāo)志物)進(jìn)行染色表明，腫瘤組織中存在神經(jīng)成分，證明了腫瘤和該病的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1．1 對(duì)象 收集鄭州大學(xué)人民醫(yī)院2014-11—2015-12收治的3例抗NMDA受體腦炎合并卵巢畸胎瘤患者，年齡分別為17歲、24歲、29歲，平均23.3歲。

1．2 方法 回顧性分析3例患者的前驅(qū)癥狀、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后?？筃MDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：分為3個(gè)等級(jí)確診、擬診、可能。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)亞急性起病，癥狀表現(xiàn)為近記憶障礙、癲癇發(fā)作或精神癥狀；(2)雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)的T2及FLAIR像的異常信號(hào)(或腦FDG-PET異常)；(3)至少具有以下2項(xiàng)中的1項(xiàng)：①腦脊液細(xì)胞數(shù)增多；②腦電圖顯示顳葉癇性放電或慢波活動(dòng)；(4)排除其他可能的病因。如果具有NMDA受體抗體陽(yáng)性，并可排除其他可能病因者可直接確診為抗NMDA受體腦炎，而不必強(qiáng)調(diào)符合上述1～3項(xiàng)。

2 結(jié)果

2．1 既往史 1例患者有“剖宮產(chǎn)術(shù)”及“人工流產(chǎn)”史，2例既往體健。

2．2 前驅(qū)癥狀 3例患者中，2例有前驅(qū)癥狀，表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、上呼吸道感染，1例無(wú)明顯前驅(qū)癥狀。

2．3 臨床表現(xiàn) 3例均存在精神行為異常(包括譫妄、胡言亂語(yǔ)、幻覺(jué)、興奮)、癲癇發(fā)作、異常運(yùn)動(dòng)(1例存在口面部不自主運(yùn)動(dòng)，2例存在肢體不自主運(yùn)動(dòng))、自主神經(jīng)功能異常(包括發(fā)熱、低通氣、唾液分泌增多、心動(dòng)過(guò)速、小便失禁)；3例均有中樞性低通氣，其中2例給予氣管切開(kāi)機(jī)械通氣，另1例給予氣管插管。

2．4 輔助檢查 3例血清及腦脊液NMDA受體抗體均呈陽(yáng)性。頭顱MRI及頭顱CT示，1例(例2)右側(cè)杏仁核較對(duì)側(cè)輕度腫脹伴信號(hào)增高，平掃加增強(qiáng)可見(jiàn)腦膜強(qiáng)化及雙側(cè)海馬強(qiáng)化，另外2例均無(wú)明顯異常。3例腰穿結(jié)果均存在異常：2例壓力增高(200 mmH2O、220 mmH2O)，1例壓力降低(60 mmH2O)，3例白細(xì)胞增多(80×106個(gè)/L，17×106個(gè)/L，26×106個(gè)/L)，1例蛋白降低(0.11 g/L)，1例糖增高(5.02 mmol/L)，2例氯降低(111 mmol/L、116 mmol/L)。2例存在甲狀腺自身抗體，其中1例示，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體249.4 U/mL，另1例示，甲狀腺球蛋白抗體210.8 IU/mL(0～40 IU/mL)，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體327.2 U/mL(0～60 U/mL)。1例示抗U1-nRNP抗體及抗Ro-52抗體陽(yáng)性。

2．5 治療與預(yù)后 3例均給予丙種球蛋白聯(lián)合大劑量激素沖擊治療。出院時(shí)，2例遺留認(rèn)知功能障礙，1例基本恢復(fù)正常。隨訪2～14個(gè)月，1例在隨訪5個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤并給予手術(shù)切除，畸胎瘤術(shù)后病理均提示成熟型畸胎瘤。出院1個(gè)月后至北京某醫(yī)院，給予二線免疫抑制劑(硫唑嘌呤)。1例(例2)遺留記憶力下降，2例完全恢復(fù)正常，無(wú)癥狀及腫瘤復(fù)發(fā)。

3 討論

有研究顯示[4]，抗NMDA受體腦炎與腫瘤，尤其畸胎瘤有密切關(guān)系，577例抗NMDA受體腦炎患者(包括370例男性患者和207例女性患者)中220例(38%)發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中207例(占腫瘤患者的94%)合并卵巢畸胎瘤。該類(lèi)型腦炎腫瘤的發(fā)生(通常是卵巢畸胎瘤)與年齡、性別和種族有關(guān)，亞洲人及非洲裔美國(guó)人伴畸胎瘤的概率較白種人和西班牙人的高[4，12]?？筃MDA受體腦炎合并的畸胎瘤通常是單側(cè)的，且大多是成熟囊性畸胎瘤[5]。本組3例術(shù)后病理均提示為成熟性囊性畸胎瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

卵巢畸胎瘤和抗NMDA受體腦炎之間的關(guān)系是確定的。既往大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，該類(lèi)型腦炎患者伴隨的卵巢畸胎瘤中包含神經(jīng)組織，該組織表達(dá)有NMDA或其亞單位，在自身免疫過(guò)程中產(chǎn)生的自身抗體是NMDA特異性的，當(dāng)患者血腦屏障在某種因素下受到損傷時(shí)，此抗體通過(guò)血腦屏障后與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(主要是海馬組織)發(fā)生特異性反應(yīng)，對(duì)相應(yīng)部位腦組織造成損傷，進(jìn)而產(chǎn)生一系列的臨床癥狀[5-6]。另一項(xiàng)研究[7]顯示，所有卵巢畸胎瘤的鱗狀上皮組織均表達(dá)大量的NMDA受體，因而推測(cè)鱗狀上皮組織 NMDA受體的表達(dá)可能導(dǎo)致了一些患者的疾病發(fā)展。最近一項(xiàng)研究[8]顯示，腦脊液的IgA-NMDA抗體可作為卵巢畸胎瘤的生物標(biāo)記物。了解發(fā)病機(jī)制對(duì)于該病的診斷和治療有重要作用，伴隨腫瘤的該類(lèi)型腦炎患者的具體發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

合并畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者多出現(xiàn)于12～45歲的女性患者[4]。另有統(tǒng)計(jì)[9]顯示，在抗NMDA受體腦炎患者中，<18歲的女性患者31%伴隨畸胎瘤，>18歲的女性患者中56%發(fā)現(xiàn)畸胎瘤。本組3例平均年齡23.3歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，提示神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)于抗NMDA腦炎年輕女性患者應(yīng)注意潛在的卵巢畸胎瘤的篩查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，尤其>12歲的女性患者，建議定期(每6個(gè)月)進(jìn)行腹部和盆腔MRI畸胎瘤篩查，至少篩查4 a[10]。

有文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDA受體腦炎患者可同時(shí)合并抗核抗體和(或)甲狀腺抗體，并認(rèn)為存在這些抗體的人可能比其他健康人易患抗NMDA受體腦炎。本組患者中，2例存在甲狀腺抗體，其中1例同時(shí)存在甲狀腺抗體及抗核抗體(抗U1-nRNP抗體及抗Ro-52抗體陽(yáng)性)，該患者無(wú)明顯風(fēng)濕免疫疾病表現(xiàn)，但是否為隱性結(jié)締組織病有待繼續(xù)跟蹤隨訪。由于高滴度的甲狀腺抗體是診斷橋本腦病的金標(biāo)準(zhǔn)，因而需仔細(xì)鑒別。文獻(xiàn)[12]報(bào)道，約55%的患者頭顱MRI異常，病變部位位于顳葉、海馬、胼胝體、大腦/小腦皮質(zhì)、額葉底部、基底節(jié)、腦干等部位。本研究中與文獻(xiàn)報(bào)道一致的異常頭顱MRI有1例，表現(xiàn)為右側(cè)杏仁核較對(duì)側(cè)輕度腫脹伴信號(hào)增高，增強(qiáng)示雙側(cè)海馬斑片狀強(qiáng)化(圖1)。由于仍有將近一半的抗NMDA受體腦炎患者頭顱MRI正常，因而對(duì)于頭顱MRI正常的患者不能排除抗NMDA受體腦炎的診斷。

本病診斷[3]依賴(lài)于血清和腦脊液中檢測(cè)到的NMDA受體抗體和臨床表現(xiàn)，該抗體檢測(cè)具有較高的特異度。本研究中，3例患者腦脊液及血清抗體均呈陽(yáng)性(圖2)。NMDA受體抗體通過(guò)與受體結(jié)合并使其抗原決定部位內(nèi)化達(dá)到降低受體數(shù)量的作用，且這種作用是可逆的[13]。所以，雖該類(lèi)型腦炎患者臨床癥狀較重，甚至危及生命，但經(jīng)及時(shí)有效的治療，大部分可恢復(fù)良好，部分患者遺留輕微的記憶力下降。

圖1 A、B：海馬斑片狀強(qiáng)化；C：腦膜強(qiáng)化；D：右側(cè)杏仁體較對(duì)側(cè)腫脹伴信號(hào)增高

圖2 A：血清中抗體在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中免疫熒光成像；B：腦脊液中抗體免疫熒光成像

免疫治療的選擇與用量尚處于積累經(jīng)驗(yàn)階段，大多數(shù)患者接受了激素沖擊治療(甲潑尼龍1 g/d×5 d)、IVIG(0.4 g·kg·d×5 d)或血漿置換作為一線免疫治療。Dalmau等[12]推薦腫瘤應(yīng)該在發(fā)現(xiàn)之后的第一時(shí)間給予切除，且切除表達(dá)NMDA受體的腫瘤可降低腦炎患者血清和腦脊液中自身免疫性抗體的水平[14]。故無(wú)論腫瘤大小，在條件允許的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤應(yīng)立即給予手術(shù)切除。對(duì)于部分患者[9，15]，尤其未發(fā)現(xiàn)腫瘤或治療不及時(shí)的患者在給予一線免疫治療之后可給予二線免疫治療，如利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺，有助于癥狀的恢復(fù)且預(yù)防復(fù)發(fā)。

文獻(xiàn)[16]報(bào)道，免疫治療對(duì)于一對(duì)抗NMDA受體腦炎雙胞胎患者均無(wú)效，影像學(xué)顯示這對(duì)患者的卵巢未見(jiàn)異常，其中1例僅接受藥物治療而最終死亡，另1例接受雙側(cè)輸卵管—卵巢切除術(shù)后逐漸恢復(fù)。因而，該學(xué)者基于上述兩個(gè)完全相同基因個(gè)體的經(jīng)驗(yàn)治療，建議切除對(duì)治療失敗的抗NMDA受體腦炎患者表現(xiàn)正常的卵巢。目前對(duì)于無(wú)臨床數(shù)據(jù)支持腫瘤的抗NMDA受體腦炎患者，是否行經(jīng)驗(yàn)性雙側(cè)輸卵管—卵巢切除術(shù)仍是一個(gè)爭(zhēng)論的話題。

合并畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者，給予畸胎瘤切除術(shù)并聯(lián)合免疫治療后，較未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者臨床預(yù)后好[5]。關(guān)鴻志等[17]發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)多于停用免疫治療或糖皮質(zhì)激素減停過(guò)程中出現(xiàn)，且一些患者激素治療的總療程較短，對(duì)于病情嚴(yán)重、未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤或免疫治療不規(guī)范的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

總之，伴畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎是一種臨床癥狀復(fù)雜多樣但有其獨(dú)特特點(diǎn)的自身免疫性腦炎。雖病情危重，但及時(shí)診治仍然可逆，早期給予腫瘤的手術(shù)切除和一線免疫治療對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。

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(收稿2016-04-12)

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1673-5110(2016)23-0046-03