鄭露艷 華春珍 羅巧二 盧洪萍 李建平

新生兒B組鏈球菌敗血癥的臨床特點與診治

鄭露艷 華春珍 羅巧二 盧洪萍 李建平

B組鏈球菌（group B streptococcus，GBS）亦稱無乳鏈球菌[1-2]，能引起牛乳房炎，嚴重危害畜牧業(yè)。研究發(fā)現(xiàn)GBS也是一種威脅新生兒生命的主要致病菌，可引起新生兒敗血癥、肺炎及腦膜炎，臨床病死率高，有顱內(nèi)感染的幸存者可有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2-4]。GBS從20世紀70年代起已受到全世界的關(guān)注，近年來關(guān)于GBS導致母嬰感染的病例逐年增加[1-3,5-7]。筆者收集3家醫(yī)院近幾年收治的GBS敗血癥患兒的臨床資料，分析新生兒GBS敗血癥的臨床特點、治療及轉(zhuǎn)歸，為該病的診治提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2009年1月1日至2015年12月31日浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院、寧波婦女兒童醫(yī)院和臺州醫(yī)院收治的經(jīng)細菌培養(yǎng)證實為GBS感染的新生兒58例，其中男29例，女29例。發(fā)病時出生0.13h～28d，平均（9.30±8.99）d；胎齡189～287（268.57± 18.26）d；其中早產(chǎn)兒11例（19.0%），胎齡中位數(shù)為0.56d；出生體重750～4 400（3 146.12±639.60）g，其中低體重兒7例（12.1%），極低體重兒1例（1.7%）；適于胎齡兒42例（72.4%），小于胎齡兒6例（10.4%），大于胎齡兒10例（17.2%）；自然分娩44例（75.9%），剖宮產(chǎn)14例（24.1%）；第1胎31例（53.5%），第2胎 18例（31.0%），第2胎以上9例（15.5%）；第1產(chǎn)44例（75.9%），第2產(chǎn)14例（24.1%）。母親健康狀況：母親在分娩前出現(xiàn)胎膜早破（1～17h）10例（17.2%），其中1例合并胎兒宮內(nèi)窘迫，1例羊水過少；羊水I～Ⅲ度污染4例；產(chǎn)程中，2例患兒母親合并發(fā)熱，1例體溫＞39℃，另1例體溫為38.8℃；母親產(chǎn)前血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有GBS 1例，患妊娠期糖尿病1例，妊娠期高血壓1例，攜帶乙型肝炎病毒3例，結(jié)核病1例，貧血1例。2例患兒乳母罹患乳腺炎且乳汁培養(yǎng)無乳鏈球菌生長。

1.2 方法 通過醫(yī)院實驗室信息管理系統(tǒng)查找細菌培養(yǎng)結(jié)果為無乳鏈球菌的新生兒，剔除非無菌標本來源者和發(fā)病時年齡超過28d者。GBS的鑒定根據(jù)細菌在血平板形成灰白色、表面光滑、有乳光、圓形、β溶血的菌落；革蘭染色證實為陽性球菌后經(jīng)細菌自動鑒定系統(tǒng)VITEK的GPI卡進行鑒定；菌株的藥敏試驗采用AST-GP67卡，個別藥敏失敗者采用紙片擴散法補充檢測，藥敏結(jié)果的判讀按照美國臨床和實驗室標準協(xié)會的指南，肺炎鏈球菌ATCC49619為質(zhì)控菌株。臨床資料的收集內(nèi)容包括患兒的病史特點、體格檢查要點、血常規(guī)、C反應蛋白（CRP）、治療藥物和轉(zhuǎn)歸等。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件；計量資料以或中位數(shù)表示，組間比較采用t檢驗或Z檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 新生兒感染GBS后常見癥狀為氣促呻吟、發(fā)熱、喂養(yǎng)困難等。58例患兒中早發(fā)型GBS敗血癥27例（46.6%），晚發(fā)型GBS敗血癥31例（53.4%）。27例早發(fā)型者均在出生3d內(nèi)發(fā)病，生后24h內(nèi)發(fā)病者22例（81.5%）。早發(fā)型者首發(fā)癥狀為氣促呻吟或呼吸

困難16例，發(fā)熱3例，皮膚黃染2例，發(fā)紺1例，抽搐驚厥1例，嘔吐2例，無癥狀早產(chǎn)兒2例。31例晚發(fā)型者發(fā)病時日齡（16.74±5.45）d。晚發(fā)型者首發(fā)癥狀為發(fā)熱22例（71.0%），其中9例伴少吃、少哭、少動，2例伴抽搐；另9例患兒以少吃為首發(fā)者2例，驚厥發(fā)紺2例，皮疹2例，氣促呻吟1例，皮膚黃染1例，會陰硬腫1例。新生兒早發(fā)型和晚發(fā)型GBS敗血癥臨床資料比較見表1。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 血常規(guī) 入院時患兒WBC為（1.20～45.65）×109/L，其中＞20×109/L共11例，病程中患兒WBC最高值達（21.55±12.21）×109/L。治愈好轉(zhuǎn)的患兒WBC恢復正常的時間為0～30（6.31±5.99）d?；純喝朐簳r中性粒細胞計數(shù)（N）為（0.82～39.35）×109/L，中位數(shù)6.39×109/L，其中N減少者有8例，病程中N最高值為（13.24±10.57）×109/L。入院時PLT為（54～630）×109/L，平均（280.45±121.46）× 109/L，＜100×109/L者2例，＞300×109/L者23例，病程中患兒PLT最高值達（420.8±182.3）×109/L；49例好轉(zhuǎn)或治愈患兒出院時PLT為（71～709）×109/L，平均（329.82±144.24）×109/L，＜100×109/L者2例，＞300× 109/L者25例。新生兒早發(fā)型和晚發(fā)型GBS敗血癥患兒WBC、N和PLT變化情況比較見表2。

表1 新生兒早發(fā)型和晚發(fā)型GBS敗血癥臨床資料比較

表2 新生兒早發(fā)型和晚發(fā)型GBS敗血癥患兒WBC、N和PLT變化情況比較

2.2.2 CRP 患兒入院時CRP為0～161mg/L，中位數(shù)16.4mg/L，其中高于正常者36例（62.1%），有5例未進行CRP檢測。入院次日CRP為0～171mg/L，中位數(shù)25mg/L，其中高于正常者仍為36例。所有患兒病程中CRP始終正常者11例（19.0%），曾高于正常者45例（77.6%），與入院時比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.10，P＜0.05），但在早發(fā)型中比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 1.88，P＞0.05），在晚發(fā)型中比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.35，P＜0.01）。入院后有2例患兒始終未進行CRP檢測。

2.2.3 腦脊液檢查 入院后有32例患兒行腰椎穿刺檢查。15例腦脊液常規(guī)WBC明顯高于正常，WBC為（0.024～27）×109/L，中位數(shù)2.34×109/L，其中WBC＞1.0×109/L者10例，（＞0.1～1.0）×109/L者3例，（0.01～ 0.1）×109/L者僅2例。蛋白質(zhì)定量范圍0.10～3.29g/L，平均（1.52±1.20）g/L，＞1.2g/L者8例。糖為0.1～7.29mmol/L，平均（2.05±1.99）mmol/L，＜3.9mmol/L者14例。氯化物為101.7～122.3mmol/L，平均（113.13±6.51）mmol/L，＜117mmol/L者10例。腦脊液WBC恢復正常時間為3～ 59d，中位數(shù)13d；蛋白質(zhì)恢復正常時間為0～59d，中位數(shù)1.5d；糖指標恢復較慢，僅2例出院時恢復正常；氯化物恢復正常時間為0～34d，中位數(shù)為3d。出院時WBC仍未降至正常者4例，蛋白質(zhì)未降至正常者4例。

2.2.4 病原學檢查和藥敏試驗 58例患兒均在未使用抗生素前行血培養(yǎng)或無菌體腔培養(yǎng)GBS陽性，其中26例行腦脊液標本培養(yǎng)，結(jié)果顯示6例腦脊液GBS陽性，且血培養(yǎng)也均為陽性。6例患兒中有3例腦脊液和血培養(yǎng)的藥敏結(jié)果相同；另3例中1例血培養(yǎng)對青霉素G、氨芐西林和四環(huán)素均敏感，而腦脊液培養(yǎng)均耐藥；1例血培養(yǎng)對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星均耐藥，但腦脊液培養(yǎng)敏感；余下1例血培養(yǎng)對環(huán)丙沙星敏感而腦脊液培養(yǎng)中介。58株GBS對常用抗生素的藥敏情況見表3。

表3 58株GBS對常用抗生素的藥敏情況[例（%）]

2.3 顱腦B超 17例化膿性腦膜炎患兒有13例行顱腦B超檢查，其中4例提示硬膜下積液，2例雙側(cè)腦室稍擴大，1例顱內(nèi)出血，1例顯示顱內(nèi)散在高信號，5例無異常。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 58例患兒（含轉(zhuǎn)外院4例）有35例采用青霉素類聯(lián)合頭孢菌素類抗感染，其中13例加用萬古霉素；另14例單用青霉素類，9例單用頭孢菌素類抗生素，其中各有1例聯(lián)合萬古霉素抗感染?；純鹤≡簳r間為1～98d，平均（17.93±16.97）d。53例治愈或好轉(zhuǎn)；5例死亡，其中1例為晚發(fā)型合并化膿性腦膜炎，4例為早發(fā)型敗血癥。

3 討論

GBS是一種條件致病菌，常寄居于女性生殖道，是孕產(chǎn)婦胎膜早破、羊膜腔感染的主要發(fā)病因素，也是造成新生兒敗血癥的重要原因之一[8]。新生兒敗血癥感染根據(jù)發(fā)病時間早晚，分為早發(fā)型（生后7d內(nèi)發(fā)?。┡c晚發(fā)型（生后7d后發(fā)病）兩種類型。本資料中早發(fā)型患兒占46.6%，晚發(fā)型占53.4%。早發(fā)型者合并胎膜早破的比例較高，且部分母親產(chǎn)前血培養(yǎng)GBS陽性，少數(shù)母親患有乳腺炎，所以新生兒受GBS感染既可由垂直傳播引起，也可由水平傳播途徑造成。醫(yī)院應積極開展孕婦的產(chǎn)前篩查，根據(jù)美國疾病預防控制中心制定的《圍產(chǎn)期無乳鏈球菌預防指南》[9]，對所有妊娠35～37周孕婦進行無乳鏈球菌篩查，降低母嬰傳播感染率，同時注意新生兒所用餐具和食用食品的衛(wèi)生，從而降低感染率。

臨床表現(xiàn)和病史是診斷病情的首要根據(jù)。本資料顯示，早發(fā)型患兒合并肺炎的比例高，多以氣促、呻吟為首發(fā)癥狀就診，其中早產(chǎn)兒有8例，考慮與新生兒呼吸系統(tǒng)的健全程度有關(guān)，因GBS感染后常先侵入新生兒肺部，造成細胞的直接損傷和宿主的炎癥反應，再由此經(jīng)血流侵襲其他組織和器官[10]，所以早發(fā)型多以肺部癥狀為主。因GBS也具有穿過腦細胞屏障的能力，且其對血腦屏障內(nèi)皮細胞具有特殊黏附性，可直接造成腦細胞溶解[11]，所以晚發(fā)型新生兒或早發(fā)型進展后期多合并化膿性腦膜炎，以發(fā)熱、原始反射減弱、少吃、少動為主要臨床表現(xiàn)，也可出現(xiàn)驚厥抽搐、腦膜刺激征等癥狀[12]。本資料中化膿性腦膜炎患者有17例，多以發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診（58.8%）。因此，對臨床癥狀異常者應早發(fā)現(xiàn)、早診斷，減少后遺癥的發(fā)生。

輔助檢查是確診疾病的重要依據(jù)，血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)找到致病菌是診斷的金標準。本資料顯示早發(fā)型和晚發(fā)型患兒WBC、N、PLT病程中峰值明顯高于入院當日?？紤]GBS感染后，炎癥反應加強，造成支氣管黏膜和肺泡壁充血、水腫，肺泡內(nèi)充滿炎性滲出物，實驗室炎性指標異常增高，影像學上可見肺紋理的改變；因新生兒前囟未閉，滲出液也可積聚在顱骨與腦組織之間，且吸收較慢[13]，也?？煽吹接材は路e液表現(xiàn)。CRP為常用的炎癥反應指標，其可隨炎癥的進行而持續(xù)增高，感染控制后可迅速下降[14-15]，所以CRP的正常與否是判斷病情轉(zhuǎn)歸的重要依據(jù)。除此之外，化膿性腦膜炎患兒腦脊液常規(guī)中WBC和蛋白質(zhì)的升高，糖和氯化物的降低是確診的重要依據(jù)。本資料15例腦脊液常規(guī)檢查異常者中有14例診斷為化膿性腦膜炎，其中4例合并腦脊液培養(yǎng)GBS陽性。腦脊液培養(yǎng)GBS陽性率低，考慮與疾病前期的抗感染治療有關(guān)，因多數(shù)患兒于入院2～ 3d后才行腰椎穿刺，抗生素的使用影響了培養(yǎng)的準確性，其次穿刺部位、所取腦脊液量、樣品送檢時間等也可影響培養(yǎng)結(jié)果。因此，排除干擾因素，病原學檢查有利于病因診斷，實驗室檢查有助于對疾病進展和預后的把握，對后期疾病治療提供有效幫助。

國內(nèi)外均有報道GBS對青霉素敏感性高、耐藥率低[16-17]。本資料也顯示所有患兒的血培養(yǎng)對青霉素和萬古霉素均敏感，這為病因未明的疑診患兒提供了經(jīng)驗性用藥治療的指導方向?；純喝朐汉蠖嗖捎忙聝?nèi)酰胺類抗感染，其作用機制主要是抑制細菌細胞壁的合成，使菌體失去滲透屏障而膨脹裂解，且細菌本身可產(chǎn)生自溶酶溶解菌體，從而產(chǎn)生抗菌作用。治療中以青霉素類聯(lián)合頭孢菌素類為主，部分加用萬古霉素，藥敏實驗提示這3類抗生素敏感性均較高。部分臨床治療欠佳的患兒需考慮個體差異性及藥物的效用等多方面的綜合因素，調(diào)整用藥方案。用藥過程中還要考慮藥物的不良反應，尤其是萬古霉素的聯(lián)合治療，雖然其敏感性高且易透過血腦屏障，臨床療效較好，但其耳毒性、腎損害等不良反應大，且與劑量大小有關(guān)，所以臨床治療中仍需慎用。

本資料中58例患兒有5例死亡，其中4例為早發(fā)型，主要由呼吸窘迫綜合征或胎糞吸入綜合征伴持續(xù)肺動脈高壓引起呼吸衰竭而死亡；1例為晚發(fā)型合并化膿性腦膜炎，最終因伴發(fā)多臟器功能損害而死亡。由此可見，新生兒死亡與GBS感染并非直接相關(guān)，預防呼吸衰竭和多臟器功能衰竭是降低死亡的關(guān)鍵所在。新生兒出生后首先清理氣道異物，保證呼吸道通暢；對早產(chǎn)兒在出生前促胎肺成熟，出生后積極使用肺表面活性物質(zhì)替代治療，以防因肺順應性下降、氣道阻力增加等引起呼吸障礙；對晚發(fā)型患兒要預防和控制化膿性腦膜炎，及時給予各器官支持治療，防止多器官功能衰竭。當細菌感染未控制時易引起一系列并發(fā)癥，不利于預后，所以盡早應用抗生素治療，因GBS耐藥現(xiàn)象不嚴重，在藥敏結(jié)果未出來之前，可經(jīng)驗性使用青霉素治療[18]。

綜上所述，GBS敗血癥的病死率高，部分患兒有永久的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。因此，醫(yī)院應加強孕婦產(chǎn)前GBS的監(jiān)測和預防，降低新生兒感染率；對確診的患兒應立刻對因治療，未確診的患兒應早期經(jīng)驗性用藥，足量、足療程使用β內(nèi)酰胺類藥物抗感染，降低病死率，減少后遺癥。

[1] Johri A K,Paoletti L C,Glaser P,et al.Group B Streptococcus: global incidence and vaccine development[J].Nature Reviews Microbiology,2006(4):932-942.

[2] Ohlsson A,Shah V S.Intrapartum antibiotics for known maternal group B streptococcal colonization[J].Cochrane Database of Systematic Reviews,2009,1(3):CD007467.

[3] Scholl J,Nasioudis D,Boester A,et al.Group B streptococcus alters properties of vaginal epithelial cells in pregnant women[J]. American Journal of Obstetrics and Gynecology,2016,214(3): 383.

[4] TaziA,Bellais S,Tardieux I,et al.Group B Streptococcus surface proteins as major determinants for meningeal tropism[J].Current Opinion in Microbiology,2012,15(1):44-49.

[5] 戴怡蘅,曾立軍,高平明.新生兒B族鏈球菌敗血癥16例臨床分析[J].中國新生兒科雜志,2012,27(1):44-46.

[6] 吳明法.新生兒B族鏈球菌敗血癥20例臨床分析[J].當代醫(yī)學,2012, 18(16):70-71.

[7] 安曉霞.新生兒無乳鏈球菌感染的研究進展[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2012,11(20):1670-1673.

[8] Solt I,Herskovitz S,Ophir E,et al.Sepsis in newborns due to group Bstreptococcus in Western Galilee Hospital Nahariya during the years 1996 to 2007 is there a place for universalscreening in Israel[J].Harefuah,2008,147(10):770-773.

[9] Verani J R,McGee L,Schrag S J,et al.Prevention of perinatal group B streptococcal disease-revised guidelines from CDC[J]. MMWR Recommendations and Reports,2010,59(10):1-36.

[10] Rodriguez B F,Mascaraque L R,Fraile L R,et al.Streptococcus pneumoniae:the forgotten microorganism in neonatal sepsis[J]. Fetaland Pediatric Pathology,2015,34(3):202-205.

[11] 王愛華,沈敘莊.新生兒B族鏈球菌感染分子機制研究進展[J].國際兒科學雜志,2008,35(2):134-136.

[12] 趙寧,王萍,魏謀.無乳鏈球菌致新生兒腦膜炎的臨床特點分析[J].中國小兒急救醫(yī)學,2015,22(3):177-179.

[13] 蔡湛,劉學永,蔡可勝.小兒化膿性腦膜炎合并硬膜下積液80例分析[J].中華神經(jīng)外科雜志,2007,23(1):20-21.

[14] 亞娟,石磊,張志昱.全程C反應蛋白用于兒童急性細菌性腦膜炎診斷價值研究[J].中國實用兒科雜志,2013,28(8):620-621.

[15] Peltola H,Pelkonen T,Roine I,et al.Predicting Outcome of Childhood Bacterial Meningitis with a Single Measurement of C-Reactive Protein[J].Pediatric Infectious Disease Journal,2016, 35(6):617-621.

[16] 鐘匯,成玲,邱華紅.254株無乳鏈球菌的臨床分布和藥敏分析[J].海峽藥學,2013,25(7):167-168.

[17] Al-Sweih N,Jamal M,Kurdia M,et al.Antibiotic susceptibility profile of group B streptococcus(Streptococcus agalactiae)at the Maternity Hospital,Kuwait[J].Medical principles and practice,2005,14(4):260-263.

[18] Cockerill F R.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:twenty-first informational supplement[S].Clinical and Laboratory Standards Institute,2011:93-95.

2016-06-27）

（本文編輯：陳麗）

310003 杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院感染病科（鄭露艷、華春珍，鄭露艷現(xiàn)在浙江大學城市學院醫(yī)學院本科就讀），實驗檢驗中心（李建平）；寧波婦女兒童醫(yī)院（羅巧二）；臺州醫(yī)院（盧洪萍）

鄭露艷，E-mail：846391949@qq.com