王新宇，何鳳，傅君舟

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 廣州 510180）

臨床論著

糖尿病腎病血液透析患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素研究*

王新宇，何鳳，傅君舟

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 廣州 510180）

目的探討糖尿病腎?。―N）血液透析患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素。方法選取2007年1月-2012年1月廣州市第一人民醫(yī)院、廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院及南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院的腎內(nèi)科血液凈化中心收治的血液透析患者，根據(jù)患者有無合并DN病史，分為DN組及非DN組。主要終點(diǎn)事件是卒中，通過Cox回歸模型探討DN血液透析患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兩組間累積卒中事件采用Kaplan–Meier曲線分析。結(jié)果1 148例血液透析患者納入研究，平均隨訪時(shí)間23.8個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間72.0個(gè)月；DN組卒中發(fā)病率為63.5/1000人年，顯著高于非DN組的29.6/1 000人年。多因素分析發(fā)現(xiàn)，低血清白蛋白[HR=0.86（95%CI：0.76，0.97），P=0.011]是DN血液透析患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論較低的血清白蛋白是DN血液透析患者發(fā)生卒中事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該類患者應(yīng)避免營(yíng)養(yǎng)不良。

卒中；流行病學(xué)；糖尿病腎??；危險(xiǎn)因素

終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的全球發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，血液透析（Hemodialysis，HD）已被廣泛應(yīng)用于ESRD患者的治療[1]。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是ESRD患者發(fā)生死亡的主要原因，占全因死亡的40%～50%[2]。卒中是ESRD患者心血管死亡的主要原因，在美國(guó)透析人群中，卒中是透析患者發(fā)生死亡的第2位病因[3-4]。美國(guó)和日本的研究報(bào)告顯示，透析患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高2～10倍[5-6]。血液透析患者發(fā)生卒中危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，尿毒癥毒素，血管通路，以及體外使用抗凝治療等[7-8]。HERZOG等[9]研究表明，HD患者發(fā)生卒中相關(guān)的死亡率為未接受透析患者的3倍。大多數(shù)的研究都集中在探討血液透析患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前關(guān)于糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）血液透析治療患者卒中的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素的研究相對(duì)較少。本研究旨在探討合并DN的血液透析患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2007年1月-2012年1月在廣州市第一人民醫(yī)院、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院及廣州軍區(qū)廣州陸軍總醫(yī)院腎內(nèi)科血液凈化中心進(jìn)行規(guī)律血液透析治療的ESRD患者1 148例。ESRD的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)編著的《臨床診療指南-腎臟病學(xué)分冊(cè)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)入組時(shí)是否合并DN分為DN組和非DN組。

DN組：選擇ESRD患者190例，占納入患者的16.6%，平均年齡（60.1±11.1）歲。其中，男性107例（56.3%），女性83例（43.7%）；隨訪6～72個(gè)月，平均為23.8個(gè)月。非DN組：選擇ESRD患者958例，占納入患者的83.4%，平均年齡（46.0±15.5）歲。其中，男性566例（59.1%），女性392例（40.9%）；隨訪6～72個(gè)月，平均23.8個(gè)月。上述患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①ESRD的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)編著的《臨床診療指南-腎臟病學(xué)分冊(cè)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有或無慢性腎臟病史；腎小球?yàn)V過率或估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜15 ml/（min·1.73 m2）。②年齡≥18歲。③正在接受規(guī)律血液透析或既往曾行腹膜透析治療，但近期血液透析時(shí)間≥3個(gè)月。④患者近3個(gè)月未行外科手術(shù)治療。⑤簽訂知情同意書，且能跟蹤隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①近3個(gè)月行手術(shù)治療的患者。②合并嚴(yán)重肝損害（Child-Paugh改良分級(jí)C級(jí)）、心力衰竭、呼吸衰竭、重癥感染及惡性腫瘤者（見表1）。

表1 肝功能Child-Paugh改良分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1 血液透析ESRD患者接受2～3次/周，4～5h/次的規(guī)律血液透析。透析血流量200～300ml/min，所選透析液為碳酸氫鹽透析液，透析液溫度35.5～36.5℃，透析液流量500 ml/min，透析液含鉀離子濃度2.0 mmol/L、鈉離子濃度138 mmol/L、鈣離子濃度1.25～1.50 mmol/L。低分子肝素及普通肝素的選擇根據(jù)凝血功能判斷。

1.4.2 分組及研究方法分為DN組和非DN組（根據(jù)ESRD患者入組時(shí)是否合并DN）。收集入組時(shí)患者的人口學(xué)統(tǒng)計(jì)資料、腎功能、肝功能、血常規(guī)、血電解質(zhì)、血壓、血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及eGFR等檢查結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，四分位數(shù)表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用秩和檢驗(yàn)；正態(tài)分布的用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及基線資料納入多因素Cox回歸模型分析。對(duì)兩組的累積卒中發(fā)生率采用壽命表。使用Poisson模型分析時(shí)間軸的發(fā)病率數(shù)據(jù)。對(duì)DN血液透析患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素用Cox回歸分析。采用Cox回歸分析和Kaplan-Meier曲線兩組間累積的卒中發(fā)生率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共1 148例，年齡（48.34±15.78）歲，其中女性占41.4%，男性占58.6%。最短隨訪時(shí)間為6.0個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為72.0個(gè)月，平均23.8個(gè)月。根據(jù)ESRD患者是否合并DN，分為DN組和非DN組。N組與非DN組患者相比較，DN組患者年齡較大，有高血壓（Hypertension，HP）和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）病史的患者比例比非DN組高，卒中的發(fā)病率也更高。DN組具有較高的BMI、eGFR、CRP，且平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）及血清白蛋白（Albumin，ALB）水平較低。見表2。

表2 兩組患者的基線資料比較

2.2 兩組患者的累積卒中發(fā)生率

在本研究中發(fā)生卒中的血液透析患者82例（7.1%），其中非DN組57例（13.1%），DN組25例（5.9%）；非DN組卒中發(fā)病率為29.6/1 000人年，DN組卒中發(fā)病率為63.5/1 000人年，卒中在總體人群中的發(fā)病率為36.1/1 000人年。DN組較非DN組有更高的卒中發(fā)病率（P=0.001）；非DN組第1年的累積卒中發(fā)病率為3%，第3年為10%，第5年為18%，DN組的第1年的累積卒中發(fā)病率為5%，第3年為19%，第5年為34%；DN組較非DN組的累積卒中發(fā)病率更高（Logrankχ2=10.584，P=0.001）。見附圖。

附圖兩組患者的累積卒中發(fā)生率

2.3DN血液透析患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素

應(yīng)用Cox回歸分析觀察表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，在單因素Cox回歸分析中未發(fā)現(xiàn)DN血液透析患者發(fā)生卒中的預(yù)測(cè)因素中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，通過多因素Cox回歸分析校正卒中病史、CHD、DBP、MBP、年齡、HP及eGFR后，發(fā)現(xiàn)低血清白蛋白[HR=0.86（95%CI：0.76，0.97），P=0.011]是DN血液透析患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 DN血液透析患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素

3 討論

本研究結(jié)果表明，合并DN的血液透析患者，其卒中的發(fā)病率明顯高于未合并DN的HD患者，為后者的2.15倍，并且較低的血清白蛋白是合并DN的血液透析患者發(fā)生卒中事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

糖尿病是以慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種多病因代謝性疾病。DN在許多歐美國(guó)家已成為終末腎臟疾病的首位病因，在我國(guó)發(fā)病率也呈逐年發(fā)展趨勢(shì)。DN是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，最終可發(fā)展為ESRD。DN損害可累及腎小球、腎血管、腎間質(zhì)直至整個(gè)腎臟[10]。糖尿病常合并多種并發(fā)癥，這些并發(fā)癥在透析前就可出現(xiàn)，如缺血性心臟病、高血壓、心律失常、左心室肥厚、DN、糖尿病視網(wǎng)膜改變、動(dòng)脈硬化性閉塞癥、脂質(zhì)紊亂等[11]。在本研究中，合并DN的血液透析患者多為老年患者，且大多合并高血壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。本研究發(fā)現(xiàn)，合并DN的血液透析卒中患者中，較低的血清白蛋白水平是發(fā)生卒中事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（已校正人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、合并癥）。研究結(jié)果與之前一些大型的研究（＞1 000例患者、隨訪周期5～10年）結(jié)果大體相似，研究發(fā)現(xiàn)，較低的血清白蛋白可增加腹膜透析和血液透析患者的病死率[12-13]。

已有研究表明，高齡、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及較低的血紅蛋白是HD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。另外，營(yíng)養(yǎng)不良也被認(rèn)為是普通透析患者全因死亡和CVD死亡的較強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[15]。部分學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于ESRD患者，營(yíng)養(yǎng)不良不僅反映較差的營(yíng)養(yǎng)吸收狀態(tài)，更主要體現(xiàn)機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，而這種慢性炎癥狀態(tài)可導(dǎo)致CVD相關(guān)死亡率增加[16]。CKD患者的血管內(nèi)皮功能可能由氧化應(yīng)激、炎癥、高同型半胱氨酸血癥、貧血、氮質(zhì)血癥、營(yíng)養(yǎng)不良等因素?fù)p害，從而更容易并發(fā)腦血管并發(fā)癥。腦部血管與腎臟血管具有類似的血流動(dòng)力學(xué)特征，如低阻力、高灌注，該特征也導(dǎo)致兩者發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、脂質(zhì)透明變性等類似病理改變。有研究顯示，腦微血管病變與CKD可能是同一病理生理過程導(dǎo)致的不同靶器官損害[17]。腦卒中不僅在HD人群中發(fā)病率高，缺血性性卒中發(fā)病率明顯低于出血性腦卒中[18]。其原因除了高齡、高血壓、糖尿病、慢性炎癥反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)因外，抗凝劑在血液透析人群的應(yīng)用也成為HD人群出血性腦卒中發(fā)病率增高的高危因素。卒中的預(yù)后及嚴(yán)重程度與血清白蛋白水平相關(guān)，低血清白蛋白血癥為腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。健康成年人血清白蛋白正常范圍為35～50 g/L，如血清白蛋白＜35 g/L，則診斷為低蛋白血癥?；A(chǔ)疾病、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況及內(nèi)分泌激素水平與缺血性卒中的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況的首要指標(biāo)是血清白蛋白。人血清白蛋白并且具有減輕腦水腫、抗氧化、清除氧自由基、增加血流灌注、改善血管內(nèi)皮功能等作用。肝硬化、腎病綜合征、長(zhǎng)期慢性炎癥、消化道腫瘤、大面積的燒傷均可導(dǎo)致低蛋白血癥。缺血性卒中患者的輕至中度低白蛋白血癥大多與長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)攝入不足、尿蛋白增多、慢性炎癥反應(yīng)及卒中急性期反應(yīng)相關(guān)，其均可導(dǎo)致卒中患者低蛋白血癥。

在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，相對(duì)于未合并DN的血液透析患者，合并DN的血液透析患者的卒中發(fā)病率更高，而且較低的血清白蛋白是合并DN的HD患者發(fā)生卒中的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，危險(xiǎn)因素的嚴(yán)格管理，如低血清白蛋白的管理，有助于提高合并DN的血液透析患者的生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)減少卒中事件發(fā)生是相當(dāng)必要的。

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（童穎丹 編輯）

Risk factors for stroke in hemodialysis patients with diabetic nephropathy*

Xin-yu Wang,Feng He,Jun-zhou Fu
(Department of Nephrology,Guangzhou First People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University,Guangzhou,Guangdong 510180,China)

Objective To assess the risk factors for stroke in hemodialysis(HD)patients with diabetic nephropathy(DN)and to provide clinically useful information for prevention and treatment of stroke.Methods A total of 1,148 patients who underwent hemodialysis from January 2007 to January 2012 were recruited,and divided into DN group and non-DN group according to diabetic nephropathy.The prognostic risks of stroke were evaluated by Cox regression analysis.Hazard ratio of stroke was also calculated by the Kaplan-Meier curves or the Cox proportional hazards model for DN patients and non-DN patients.Results In the 1,148 patients[58.6%male,(48.34±15.78)years],the mean follow-up time was 23.8 months with the longest period of 72.0 months.The stroke incidence was 63.5/1,000 patients per year in the HD patients with DN, which was significant higher than that of 29.6/1,000 patients per year in the non-DN patients.On multivariate analysis,independent predictor of stroke occurrence in the HD patients with DN was hypoalbuminemia[HR= 0.86(95%CI:0.76,0.97),P=0.011].Conclusions Hypoalbuminemia is independently associated with increased stroke risk in HD patients with DN,which suggests that these patients should avoid malnutrition.

stroke;epidemiology;diabetic nephropathy;risk factor

R587.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.015

1005-8982（2016）23-0072-05

2016-03-22

國(guó)家自然科學(xué)基金（No：81360137）；廣東省自然科學(xué)基金（No：2014A030310060）

傅君舟，E-mail：fujzhou@163.com