蔣青桃， 劉玉， 王慧

綜述與講座

惡性胸膜間皮瘤分子標(biāo)志物的研究新進(jìn)展

蔣青桃， 劉玉， 王慧

惡性胸膜間皮瘤是一種與石棉密切相關(guān)的復(fù)雜疾病，中位生存期只有12個(gè)月。由于缺乏精確的生物標(biāo)志物，對(duì)于惡性胸膜間皮瘤的診斷、治療及預(yù)后判斷都具有較大的困難。迄今為止，每年都會(huì)有一些新的分子標(biāo)志物被研究者發(fā)現(xiàn)，其中具有代表性的包括鈣結(jié)合蛋白、細(xì)胞角蛋白5、腎母細(xì)胞瘤蛋白-1等。該文主要就不同分子標(biāo)志物的特征及作用等進(jìn)行描述與評(píng)價(jià)。目前惡性胸膜間皮瘤相關(guān)標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化情況并不十分令人滿(mǎn)意，而更多敏感、無(wú)創(chuàng)的分子標(biāo)志物正處于研究之中，其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步的考量。

惡性胸膜間皮瘤； 分子標(biāo)志物； 鈣結(jié)合蛋白； 細(xì)胞角蛋白； 腎母細(xì)胞瘤蛋白-1

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一種預(yù)后極差的胸膜部侵襲性腫瘤，較為少見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)發(fā)病率為0.3～0.5/10萬(wàn)，65歲以上為好發(fā)人群[1-2]。近年來(lái)其發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，40歲以下甚至兒童病例均有報(bào)道[3-4]。MPM的發(fā)病主要與接觸石棉有關(guān)，雖然19世紀(jì)70年代以來(lái)石棉的使用廣受限制，但由于其潛伏期長(zhǎng)達(dá)15～60年，職業(yè)性間皮瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。MPM的生長(zhǎng)呈彌漫性，組織病理類(lèi)型分為上皮型、肉瘤樣型(纖維型)和混合型，其中以上皮型較為多見(jiàn)，總體生存期僅6～8個(gè)月。目前臨床上常用的手術(shù)、化療和放療等手段治療效果均不十分理想。

早期診斷可以提高M(jìn)PM的生存率，但明確的臨床鑒別診斷及預(yù)后標(biāo)志物尚待發(fā)掘。根據(jù)當(dāng)前的研究，MPM在與肺癌和乳腺癌的鑒別診斷中最重要的標(biāo)志物包括：鈣結(jié)合蛋白(Calretinin, CR)、細(xì)胞角蛋白5(Cytokeratin 5, CK5)、腎母細(xì)胞瘤蛋白-1(Wilms’ tumor protein-1, WT1)等。雖然目前應(yīng)用于臨床的標(biāo)志物較少，但MPM生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為其診療開(kāi)辟了新領(lǐng)域。本文就近幾年研究發(fā)現(xiàn)并已應(yīng)用于臨床的極具應(yīng)用前景的標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 MPM生物標(biāo)志物

1.1 鈣結(jié)合蛋白(CR) CR大量表達(dá)于神經(jīng)元中，在體感轉(zhuǎn)導(dǎo)中擔(dān)任關(guān)鍵角色，不僅能夠控制基因表達(dá)，還參與控制細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和發(fā)育[5]。CR是目前常用的間皮瘤陽(yáng)性標(biāo)志物之一。有文獻(xiàn)報(bào)道CR在上皮型間皮瘤的表達(dá)率較高(80%～100%)，表現(xiàn)出廣泛的核反應(yīng)陽(yáng)性；而在腺癌表達(dá)率較低(近10%)[6]。此外，有報(bào)道CR在滑膜肉瘤、結(jié)腸癌、肺巨細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌均有較多的表達(dá)，故CR只適用上皮型惡性間皮瘤與肺腺癌、乳腺癌的鑒別，是區(qū)分腺癌最有價(jià)值的標(biāo)志物之一。CR在肉瘤型間皮瘤中的表達(dá)報(bào)道不一[7]。

1.2 細(xì)胞角蛋白5(CK5) 角蛋白對(duì)上皮細(xì)胞及組織的穩(wěn)定性和完整性具有重要作用。此外，許多角蛋白還參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[8]。CK5是上皮細(xì)胞分化的標(biāo)志物，其含有的特定成分反映了細(xì)胞的類(lèi)型和分化特點(diǎn)。大多數(shù)間質(zhì)細(xì)胞瘤、鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌，還有超過(guò)2/3的轉(zhuǎn)移性細(xì)胞癌都表達(dá)CK5；而CK5在腺癌中不表達(dá)。其中某些腺癌伴隨有鱗狀分化的可能有一些表達(dá)CK5，如卵巢腺癌、子宮內(nèi)膜癌和浸潤(rùn)性乳腺導(dǎo)管癌。相對(duì)于腺癌，上皮MPM典型表達(dá)CK5[9]。近年來(lái)，CK5已成為間皮瘤的標(biāo)志物。

1.3 腎母細(xì)胞瘤蛋白-1(WT1) WT1核蛋白由WT1基因編碼，其作用依賴(lài)人體抑癌基因p53。當(dāng)p53缺失時(shí)，WT1作為活化蛋白，是MPM的生物標(biāo)志物，在與肺腺癌的鑒別診斷中起到重要作用[10-11]。Scattone等[12]人發(fā)現(xiàn)，WT1基因低表達(dá)的惡性腹膜間皮瘤患者的預(yù)后情況差，他們認(rèn)為WT1基因低表達(dá)可以作為惡性腹膜間皮瘤預(yù)后差的一個(gè)指標(biāo)。由于其獨(dú)特表達(dá)及對(duì)間皮瘤預(yù)后的不利作用，WT1也被建議作為MPM的潛在治療靶標(biāo)。

1.4 腎小球足突細(xì)胞膜蛋白(Podoplanin) Podoplanin主要表達(dá)于生長(zhǎng)中和成熟的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面，在血管內(nèi)皮細(xì)胞上不表達(dá)，是特異性較強(qiáng)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物[13]。Podoplanin在腺癌分化為MPM的過(guò)程中起到重要作用[11-12]；在鱗狀癌和漿液性癌中也有限制性表達(dá)。相關(guān)研究顯示，Podoplanin主要表達(dá)于肉瘤型MPM組織中，而對(duì)于非上皮型MPM的診斷鑒別并無(wú)重大意義[13-14]。

1.5 環(huán)氧化酶-2(cyclooxygnease-2, COX-2) 環(huán)氧化酶是前列腺素合成過(guò)程中的重要限速酶，目前發(fā)現(xiàn)COX-1、COX-2和 COX-3三種亞型。COX-2通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、刺激新生血管形成等作用參與MPM等多種腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移[15-17]。Leung等[18]認(rèn)為COX-2能夠抑制凋亡信號(hào)花生四烯酸積聚，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；另有資料表明，COX-2能夠激活生成前列腺素等，繼而增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤血管生成[19]。Tomozawa等[20]的研究顯示，MPM組織中COX-2的陽(yáng)性表達(dá)率明顯上升，高于癌旁正常組織。Moargoi等[21]的體外試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)COX-2特異性抑制劑NS398對(duì)人體間皮瘤細(xì)胞有抗增殖作用，進(jìn)一步表明了COX-2對(duì)MPM發(fā)生發(fā)展的積極影響。

1.6 β-聯(lián)蛋白(β-catenin) β-catenin是Wnt信號(hào)通路中重要的信號(hào)傳遞分子[22]。該基因在上皮性腫瘤中一直扮演著癌基因的角色，而在非上皮性腫瘤中卻是一個(gè)十分重要的抑癌基因。有研究顯示，MPM組織中β-catenin表達(dá)明顯下降。Taniguchi和Fazzini等[23-24]認(rèn)為，β-catenin的聚積對(duì)細(xì)胞的凋亡起重要作用。崔有斌等[25]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，惡性胸膜間皮瘤細(xì)胞株NCI-H28細(xì)胞轉(zhuǎn)染β-catenin后，明顯地抑制NCI-H28細(xì)胞生長(zhǎng)。因此β-catenin也被認(rèn)為可能是MPM的生物標(biāo)志物之一，并有望利用其抑癌作用為MPM的診療做出貢獻(xiàn)。

1.7 空通氣孔同源盒框2(empty spiracles homeobox 2, EMX2) EMX2染色體定位于10q26.1，屬于同源框基因家族，對(duì)胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化和增殖有重要作用，并在多種腫瘤中表達(dá)異常。Yue等[26]報(bào)道，EMX2在肺癌、胃癌、胸膜間皮瘤及乳腺癌中異常低表達(dá)，并且與腫瘤的增殖、分化、轉(zhuǎn)移以及患者預(yù)后顯著相關(guān)。腫瘤中EMX2表達(dá)的下調(diào)或沉默能夠激活Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[27]。Okamoto等[28]認(rèn)為，EMX2是一種腫瘤抑制基因和非小細(xì)胞肺癌的新型預(yù)后生物標(biāo)志物。Pass等[29]發(fā)現(xiàn)，EMX2在腫瘤區(qū)的表達(dá)不僅低于鄰近的正常組織，同時(shí)也與腫瘤階段呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。通過(guò)單因素、多因素和Kaplan-Meier生存分析，EMX2表達(dá)與無(wú)進(jìn)展生存期顯著相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期的重要生物標(biāo)志物。

1.8 CD34 Ceresoli等[30]認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移均呈現(xiàn)血管依賴(lài)性。謝曉潔等[31]發(fā)現(xiàn)血管生成因子CD34 陽(yáng)性表達(dá)率為84.38%，雖略低于高杰等[32]報(bào)道的表達(dá)率(100%)，但MVD值測(cè)定結(jié)果與趙鶯等[33]等的研究結(jié)果相似，證實(shí)了CD34抗原廣泛表達(dá)于組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中。CD34的高表達(dá)結(jié)果表明，在各種病理類(lèi)型MPM中均存在較豐富的新生腫瘤血管；其與MVD呈現(xiàn)中度相關(guān)，對(duì)腫瘤新生血管形成起著重要作用[33]。以上結(jié)果顯示CD34可作為反映MPM腫瘤血管生成的指標(biāo)。

1.9 透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA) HA是一種發(fā)現(xiàn)于結(jié)締組織的非硫酸化糖胺多糖，由雙糖單位(D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖)重復(fù)排列形成彎曲盤(pán)繞的大分子結(jié)構(gòu)。生理狀態(tài)下，組織內(nèi)含有少量的自然狀態(tài)的HA，如軟骨組織和關(guān)節(jié)滑液。早在1939年HA就被發(fā)現(xiàn)在胸腔腫瘤患者的胸膜積液中表達(dá)升高[34]。近期有研究顯示，通過(guò)檢查胸膜積液HA可對(duì)MPM進(jìn)行診斷，其特異度達(dá)到100%，但靈敏度較低，僅為50%～56%。借助胸水HA檢測(cè)可使細(xì)胞學(xué)檢查的診斷靈敏度從48%提高到91%[35]。

1.10 micro RNAs(miRNA) miRNA在基因表達(dá)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，其功能與多種人類(lèi)疾病有關(guān)，包括炎性疾病、腫瘤等[36]。近來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，若干miRNA在各種腫瘤組織中的表達(dá)水平有不同程度上調(diào)或下調(diào)，這一現(xiàn)象表明miRNA在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平的異常是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素。let-7家族編碼的miRNA是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可以調(diào)節(jié)表達(dá)原癌基因RAS蛋白的miRNA。目前研究已證實(shí)let-7miRNA表達(dá)譜在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞中存在明顯差異，因此let-7miRNA在腫瘤早期診斷方面可能有重要意義[37]。Guled等[38]的研究表明，在惡性間皮瘤中，let-7b的表達(dá)呈上調(diào)趨勢(shì)，與此同時(shí)let-7e的表達(dá)量則進(jìn)行性下調(diào)。因此miRNA有可能成為腫瘤診斷、預(yù)后的新的生物標(biāo)志物。

其他免疫組化標(biāo)志物如上皮細(xì)胞膜抗原、間皮瘤抗原HBME-1、N-鈣黏蛋白、凝血調(diào)節(jié)蛋白、波形蛋白等也均有報(bào)道，但他們的靈敏度相對(duì)上文提到10個(gè)標(biāo)志物弱，具體表達(dá)模式及作用尚有待完善。

2 小結(jié)

MPM是惡性度較高的一種罕見(jiàn)腫瘤，目前診斷金標(biāo)準(zhǔn)是兩個(gè)陽(yáng)性和兩個(gè)陰性免疫組化標(biāo)志物的組合診斷結(jié)果。血清間皮素和胸腔積液可作為具有高特異性但敏感性較低的輔助診斷工具。除當(dāng)前應(yīng)用于臨床的生物標(biāo)志物外，EMX2或可作為預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期的重要生物標(biāo)志分子；COX-2、β-catenin、CD34、miRNA等或?qū)⒊蔀镸PM發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的重要標(biāo)志。結(jié)合當(dāng)前的研究報(bào)道我們發(fā)現(xiàn)，許多標(biāo)志物的不同研究結(jié)果存在矛盾性，miRNA、CK5、CD34等較為泛化的生物標(biāo)志物有助于MPM病情進(jìn)程的研究，但其作為MPM診斷性免疫標(biāo)志物的特異性有待商榷；WT1在MPM與肺腺瘤的鑒別診斷中發(fā)揮重要作用，但與乳腺癌鑒別診斷并無(wú)意義，對(duì)與漿液性癌的鑒別診斷也存在限制；而HA除可用于MPM診斷外，也被用作肝功能異常標(biāo)志物，胸水HA升高也出現(xiàn)在包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺炎性胸腔積液在內(nèi)的一些非惡性炎性病癥。此外，一些標(biāo)志物如E-鈣黏蛋白與Wnt/β-catenin通路、COX-2與P-糖蛋白之間或存在某種關(guān)聯(lián)或相互作用，就當(dāng)前的研究結(jié)果而言，不同的結(jié)論存在矛盾或含糊之處，其具體機(jī)制并不十分明確，有待進(jìn)一步研究及闡釋。這也為未來(lái)MPM生物標(biāo)志物的研究提供了思路和挑戰(zhàn)，需要更多地關(guān)注各關(guān)聯(lián)標(biāo)志物間的相互作用及機(jī)制，通過(guò)多種標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)提高M(jìn)PM診斷及鑒別的靈敏度和特異度。當(dāng)然，對(duì)新型快速有效標(biāo)志物的探索研究也勢(shì)在必行；同時(shí)對(duì)當(dāng)前已知的預(yù)后標(biāo)志物深入研究可以提高M(jìn)PM的預(yù)后水平?？傊瑢?duì)MPM生物標(biāo)志物的繼續(xù)探索，有利基因靶向治療在腫瘤領(lǐng)域中的成功應(yīng)用，同時(shí)也能為MPM尋求有效的診療方法奠定基礎(chǔ)。

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1674-4136(2017)01-0058-04

2016-07-04][本文編輯：欽嫣]