王麗麗 張靜 梁小龍 梁智勇

·綜述·

肺肉瘤樣癌的臨床病理特征及分子特點(diǎn)研究進(jìn)展

王麗麗 張靜 梁小龍 梁智勇

肺肉瘤樣癌； NSCLCs； 病理特征

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas, PSCs)是一組分化極差、含有肉瘤或肉瘤樣分化的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancers, NSCLCs)，具有高度侵襲性，常見(jiàn)于中老年吸煙人群，發(fā)病率占肺癌總數(shù)的0.1%～0.4%[1-2]。PSCs臨床特征與其他非小細(xì)胞肺癌相似，治療方式主要為手術(shù)切除和術(shù)后輔助放化療[3]，但有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，術(shù)后放療和化療對(duì)其預(yù)后無(wú)明顯改善[4]。目前組織學(xué)研究認(rèn)為，PSCs是一組起源于相同原始上皮，經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)及完全性間葉表型關(guān)閉(switch off)后形成的一組轉(zhuǎn)化性癌[5]。2015版WHO將肺肉瘤樣癌分為五個(gè)亞型：多形性癌(pleomorphic carcinoma, PC)、梭形細(xì)胞癌(spindle cell carcinoma, SCC)、巨細(xì)胞癌(giant cell carcinoma, GCC)、癌肉瘤(carcinosarcoma, CS)和肺母細(xì)胞瘤(pulmonary blastoma, PB)，腫瘤惡性程度依據(jù)TNM分期和分級(jí)[6]。PSCs臨床罕見(jiàn)，預(yù)后差，誤診率較高。目前臨床上針對(duì)PSCs患者常用的免疫組化檢測(cè)指標(biāo)主要包括兩大類：一類是上皮生物學(xué)標(biāo)記物，包括：細(xì)胞角質(zhì)蛋白(cytokeratin, CK)、上皮細(xì)胞膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)、抗細(xì)胞角蛋白單克隆抗體(anti-pan cytokeratin antibody, AE1/AE3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)等；另一類是間質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)記物，包括：波形蛋白(Vimentin)、結(jié)蛋白(desmin)、CD68和膠原蛋白Ⅳ(collagen Ⅳ)等[7-8]。目前研究發(fā)現(xiàn)，在PSCs上皮和肉瘤兩種成分區(qū)域，上皮標(biāo)記物和間質(zhì)標(biāo)記物均可呈陽(yáng)性表達(dá)，提示PSCs中的兩種腫瘤成分有可能來(lái)自相同起源的細(xì)胞。但是，不同亞型的診斷有時(shí)還需進(jìn)行特殊的生物學(xué)標(biāo)記物檢測(cè)，例如，CgA、NSE、降鈣素、胃泌素、突觸素、生長(zhǎng)抑素、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)等。然而，鑒于該類疾病較為罕見(jiàn)，目前對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)尚不太清楚。因此，本文就肺肉瘤樣癌的臨床病理特征及分子特點(diǎn)研究進(jìn)展作一綜述，以期提高病理及臨床醫(yī)生對(duì)PSCs的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

一、PSCs的臨床病理特征

1. 多形性癌的臨床病理特征: 多形性癌是一類含有梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞或只由梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞成分組成的NSCLCs， 其中梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞成分至少為10%，這些NSCLCs可以是鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或大細(xì)胞癌[9]。臨床上，常見(jiàn)于吸煙者，平均發(fā)病年齡為60歲。常表現(xiàn)為肺上葉周邊型腫瘤，體積較大，通常直徑>5 cm[3]。臨床癥狀與其他非小細(xì)胞肺癌相似，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難、體重減輕和發(fā)熱等。超過(guò)50%的患者在診斷時(shí)已發(fā)生胸膜、胸壁或縱膈浸潤(rùn)，胃腸道和腹膜后轉(zhuǎn)移也較常見(jiàn)[10]。最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為肺上葉周邊型腫塊，增強(qiáng)掃描腫塊呈不規(guī)則厚環(huán)狀強(qiáng)化，中央顯示不規(guī)則密度減低區(qū)，邊界不清，通常會(huì)侵及鄰近的胸膜[3]。也有部分多形性癌的影像學(xué)表現(xiàn)與其他肺癌的影像學(xué)表現(xiàn)相似。預(yù)后差，放化療有可能延長(zhǎng)患者的生存期[11]。間質(zhì)細(xì)胞生物學(xué)標(biāo)記物vimentin、SMA、desmin和fascin陽(yáng)性有助于多形性癌的診斷[12]。此外，由于該類腫瘤分化差，AE1/AE3和EMA鑒別肉瘤成份的上皮樣分化極其重要。

2. 梭形細(xì)胞癌的臨床病理特征: 梭形細(xì)胞癌被定義為幾乎全部由梭行腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的NSCLCs，缺乏腺癌、鱗癌、巨細(xì)胞癌或大細(xì)胞癌的排列結(jié)構(gòu)。腫瘤內(nèi)可見(jiàn)彌漫散在分布和局部密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，少數(shù)病例要與肌纖維母細(xì)胞瘤鑒別。Humphrey等[13]的研究認(rèn)為在肉瘤樣成分中表現(xiàn)出上皮分化的肺癌應(yīng)視為梭形細(xì)胞癌。腫瘤表現(xiàn)為巨大的腫塊，易侵犯胸壁引起肋骨破壞[14]。腫瘤可呈現(xiàn)中央型和周圍型兩種類型。臨床上中央型SCC常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、難以治愈的肺炎及相應(yīng)癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)為肺不張、胸膜增厚和淋巴結(jié)腫大等征象；周圍型SCC表現(xiàn)為胸痛、咯血等，影像學(xué)表現(xiàn)為單個(gè)球型病灶，邊界清晰，惡性征象明顯，如分葉、空泡征和臍凹征，鈣化灶及衛(wèi)星灶不常見(jiàn)[15]。 目前認(rèn)為其預(yù)后較侵襲性鱗癌好，可能與腫瘤內(nèi)大量淋巴結(jié)增生導(dǎo)致較強(qiáng)的細(xì)胞免疫有關(guān)，另外，術(shù)后常規(guī)的輔助治療可能也與該疾病的預(yù)后有關(guān)[15]。目前有助于該疾病診斷的免疫組化指標(biāo)有，細(xì)胞角蛋白(cytokeratin, CK)，波形蛋白(Vimentin)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)。有研究認(rèn)為CK陽(yáng)性或EMA陽(yáng)性，提示患預(yù)后不良，而Vimentin陽(yáng)性提示預(yù)后較好[15]。臨床上，單純的梭型細(xì)胞癌與肉瘤鑒別非常困難，需要聯(lián)合CK、Vimentin、CEA和平滑肌標(biāo)記物共同診斷。此外，由于該類腫瘤分化差，角蛋白抗體和EMA常用來(lái)鑒別肉瘤成份的上皮樣分化。但目前由于該疾病的發(fā)病率較低，對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)上不太清楚，仍需病理學(xué)家和臨床醫(yī)生在超微結(jié)構(gòu)、免疫組化和臨床特征上多方面觀察，進(jìn)一步揭示該疾病的發(fā)病機(jī)制。

3. 巨細(xì)胞癌的臨床病理特征： 巨細(xì)胞癌是一組由多形的多核和或單核腫瘤性巨細(xì)胞構(gòu)成的NSCLCs，腫瘤由大的、多核和奇異核的細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞核具有明顯的多形性，核呈分葉狀，瘤細(xì)胞間黏附性差，間質(zhì)可見(jiàn)豐富的炎細(xì)胞浸潤(rùn)?；颊甙l(fā)病年齡較大，男性多見(jiàn)，多數(shù)伴有吸煙史[14]。臨床表現(xiàn)與一般肺癌相似，如咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛等。與其他類型的NSCLCs相似，GCC患者預(yù)后較差。影像學(xué)特征表現(xiàn)為，高密度的巨大腫塊、邊緣完整、光滑，無(wú)明顯的分葉征和毛刺征，易發(fā)生胸壁侵犯[16]。由于多數(shù)患者在診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，手術(shù)不作為該疾病的常規(guī)治療手段。但細(xì)針穿刺活檢有助于改善該類患者的生活質(zhì)量[17]。巨細(xì)胞癌中CK、EMA呈陰性表達(dá)，vimentin呈陽(yáng)性表達(dá)，CD68在缺乏上皮分化的巨細(xì)胞中呈陽(yáng)性，CAM5.2、CEA、β-HCG及TTF-1在部分巨細(xì)胞癌中呈陽(yáng)性[18-19]。

4. 癌肉瘤的臨床病理特征：癌肉瘤是一種由非小細(xì)胞肺癌成分(主要為鱗癌或腺癌)和肉瘤成分(橫紋肌肉瘤、軟骨樣肉瘤和骨肉瘤)的混合性惡性腫瘤，腫瘤顯示了雙向分化，兩者之間可有明顯分界，也可混雜存在。目前研究表明，癌肉瘤僅占肺肉瘤樣癌的4%，通常男性發(fā)病率為女性發(fā)病率的7～8倍[20]。發(fā)病年齡通常在38～81歲之間，中位發(fā)病年齡為65歲。大多數(shù)患者為吸煙者或有石棉暴露史。臨床特征與肺小細(xì)胞癌相似，常表現(xiàn)為周圍型肺癌，右肺多于左肺，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。影像學(xué)表現(xiàn)為巨大圓形軟組織腫塊， 增強(qiáng)掃描顯示周邊不均勻強(qiáng)化及中央?yún)^(qū)域不均勻密度減低[21]。大體表現(xiàn)為灰白、伴有壞死和出血的腫塊。細(xì)胞涂片必須包括明顯的惡性上皮(鱗狀上皮多見(jiàn)，可伴有嚴(yán)重的角化)和間質(zhì)成分。癌肉瘤的所有上皮成分可呈CK、EMA、CEA陽(yáng)性表達(dá)，部分病例的間質(zhì)成分中可同時(shí)呈現(xiàn)上皮標(biāo)記物(CK、CEA)和間質(zhì)標(biāo)記物(vimentin)陽(yáng)性表達(dá)，一半以上的患者間質(zhì)成分中S-100、desmin、actin和myoglobin呈陽(yáng)性表達(dá)[22-23]。在伴有橫紋肌肉瘤樣成分的巨細(xì)胞癌患者中，至少存在一個(gè)肌肉標(biāo)記物表達(dá)陽(yáng)性[24]。

5. 肺母細(xì)胞瘤的臨床病理特征: 肺母細(xì)胞瘤是一種含有原始上皮成分和原始間葉成分的罕見(jiàn)惡習(xí)腫瘤，類似于分化好的胎兒性腺癌，偶見(jiàn)軟骨肉瘤、軟骨瘤或橫紋肌肉瘤的雙向性腫瘤。肺母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上顯示有惡性腺體的雙向分化形式。該惡性腺體類似胎兒支氣管，周圍由肉瘤性的胚胎樣間充質(zhì)環(huán)繞，間質(zhì)細(xì)胞通常表現(xiàn)為母細(xì)胞樣形態(tài)，密集圍繞在惡性腺體周圍，與腎母細(xì)胞瘤的表現(xiàn)相似。臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難和胸痛，也有40%的患者無(wú)明顯的臨床癥狀[25]。肺母細(xì)胞瘤好發(fā)人群為35～78歲，男性居多。好發(fā)于肺上葉，周邊型多見(jiàn)。腫瘤為單個(gè)結(jié)節(jié)或包塊，伴有灶性出血及壞死。肺母細(xì)胞癌上皮成分中可呈現(xiàn)EMA、CK、CEA、Clara細(xì)胞抗原、表面活性物質(zhì)載體蛋白、TTF-1、SLEX、NSE、chromogranin A、β-catenin和 6H7陽(yáng)性表達(dá)，少數(shù)腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)AFP、CgA陽(yáng)性。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞還可分泌降鈣素、胃泌素和生長(zhǎng)抑素等激素；間質(zhì)成分中，vimentin、desmin、actin、myoglobin和β-catenin可呈陽(yáng)性表達(dá)；另外，部分病例中可見(jiàn)TP53和MDM2陽(yáng)性表達(dá)[26-27]。目前研究發(fā)現(xiàn)P53和MDM2在成人型PB中的表達(dá)模式與支氣管肺癌的表達(dá)模式一致，推測(cè)兩者的發(fā)病機(jī)制可能相似，確切的定論還需進(jìn)一步的研究[28]。

二、PSCs分子特點(diǎn)研究進(jìn)展

目前認(rèn)為，腫瘤本質(zhì)上是一種多因素、多階段演進(jìn)的基因病，在機(jī)體發(fā)生腫瘤之前，體細(xì)胞內(nèi)部已開(kāi)始發(fā)生多種包括基因和蛋白層次等多種分子生物學(xué)的變化。近年來(lái)，隨著靶向治療的廣泛開(kāi)展，多種分子靶向藥物已經(jīng)應(yīng)用于多種癌癥的治療，并且已取得較理想的臨床效果。肺癌(尤其是腺癌)中目前研究已發(fā)現(xiàn)多個(gè)可進(jìn)行靶向治療的基因位點(diǎn)。然而，由于PSCs發(fā)病率低，臨床上罕見(jiàn)，多數(shù)關(guān)于該疾病的報(bào)道僅限于個(gè)案，對(duì)其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的分子生物學(xué)改變尚不明確，目前尚無(wú)針對(duì)該疾病的靶向治療藥物。隨著近年來(lái)對(duì)該疾病研究的深入，目前已發(fā)現(xiàn)在PSCs腫瘤組織中存在多個(gè)個(gè)基因和抑癌基因的異常，包括EGFR、TP53、KRAS、AKT1、JAK3、BRAF、NRAS、β-catenin、PIK3CA、ALK和MET等基因突變、缺失和重排，這些基因改變可以單獨(dú)存在也可同時(shí)發(fā)生[7，29-30]。

1. 多形性癌的分子特征: 目前研究發(fā)現(xiàn)多形性癌中不僅存在EGFR、KRAS、P53、c-kit基因突變，也存在c-Met、FGFR、P21、p27、FHIT基因拷貝數(shù)的增加[12, 31]。EGFR突變率為15.7%～23.8%，較常發(fā)生在19和21號(hào)外顯子，有時(shí)也可見(jiàn)19號(hào)外顯子缺失，女性多見(jiàn)。KRAS突變率為9%～22%，較常發(fā)生在12號(hào)外顯子，老年人群多見(jiàn)。P53、c-kit突變率分別約為25%和5%，突變率的高低與腫瘤成分、患者種族和吸煙史有一定的相關(guān)性，然而，突變跟預(yù)后無(wú)關(guān)[31-32]。此外，部分病例中也存在CYP1A12基因突變[33]。在多數(shù)病例的上皮成分和肉瘤成分中EGFR和KRAS突變同時(shí)存在，這一現(xiàn)象支持該類型腫瘤起源于同種細(xì)胞的觀點(diǎn)，同時(shí)也提示對(duì)該類腫瘤患者進(jìn)行基因檢測(cè)有助于其從靶向藥物中獲益。

2. 梭形細(xì)胞癌的分子特征: 由于該類疾病發(fā)病率低，病例難以收集，目前研究發(fā)現(xiàn)該類腫瘤中僅存在c-Met基因拷貝數(shù)的增加[34]。尚無(wú)EGFR、KRAS、P53、c-kit等基因突變的報(bào)道。因此，對(duì)于該類腫瘤分子特征的闡述尚需多中心較大樣本的進(jìn)一步研究。

3. 巨細(xì)胞癌的分子特征: 研究發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞癌患者存在KRAS基因突變，8號(hào)染色體中c-MET基因拷貝數(shù)增加，以及c-MET基因重排[34-35]。由于該類疾病發(fā)病率低，確切的分子特征尚需進(jìn)一步闡述。

4. 癌肉瘤的分子特征: Holst 等[36]報(bào)道癌肉瘤組織中可見(jiàn)P53突變，而未見(jiàn)KRAS突變。另外，目前僅有一篇個(gè)案報(bào)道中發(fā)現(xiàn)癌肉瘤組織中存在EGFR突變(表現(xiàn)為19號(hào)外顯子缺失)，且該分子突變?cè)诨颊呱掀こ煞趾腿饬龀煞种芯嬖?，進(jìn)一步支持該腫瘤的兩種成分起源于同一類細(xì)胞的觀點(diǎn)[36-37]。

5. 肺母細(xì)胞癌的分子特征: 目前研究發(fā)現(xiàn)，在肺母細(xì)胞癌中存在EGFR第19號(hào)外顯子、CTNNB1第3號(hào)外顯子、β-catenin第3號(hào)外顯子、P53第5-8號(hào)外顯子基因突變，且認(rèn)為CTNNB1基因突變后通過(guò)活化Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)β-catenin的核內(nèi)聚集[36，38-40]。因此，目前普遍認(rèn)為，β-catenin和CTNNB1突變可作為肺母細(xì)胞癌的特征之一。

此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，在PSC患者的腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在染色體異常，且在同一病例的上皮成分和肉瘤成分中存在相同部位的染色體異常，包括1q、3q、5p、8q和12p部位的染色體增加[40]，也支持PSCs中兩種成分來(lái)源于相同原始細(xì)胞的觀點(diǎn)。但目前對(duì)于PSC中兩種成分的起源尚無(wú)確切的定論，仍需進(jìn)一步的研究和更為完善的論證。該類疾病各亞型分子特征提示：一方面對(duì)PSCs患者進(jìn)行可靶向治療的基因位點(diǎn)檢測(cè)，有助于其后期合理選擇靶向治療方式以及提高患者預(yù)后；另一方面也可通過(guò)發(fā)現(xiàn)PSCs特有的突變靶點(diǎn)，針對(duì)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)靶向藥物來(lái)改善患者的預(yù)后生存期。但是，由于該類疾病較為罕見(jiàn)，臨床病例收集困難，因此，目前對(duì)其確切的分子特征認(rèn)識(shí)尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，鑒于PSCs患者較為罕見(jiàn)，預(yù)后較差，且術(shù)前診斷較為困難，因此組織學(xué)診斷顯得尤為重要。目前，PSCs各亞型的組織學(xué)類型、治療及預(yù)后整體認(rèn)識(shí)尚不太完善，需放射科、病理科和外科醫(yī)師之間進(jìn)一步加深學(xué)習(xí)和相互分享寶貴的病例資源。根據(jù)目前對(duì)該疾病的了解，為了進(jìn)一步改善PSC患者的預(yù)后，建議確診后，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的分子檢測(cè)來(lái)決定下一步應(yīng)采取的治療方案。

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(本文編輯：張大春)

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