茅芯慧 張獻(xiàn)全

長(zhǎng)鏈非編碼RNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA在肺癌中的研究進(jìn)展

茅芯慧 張獻(xiàn)全

支氣管肺癌； 長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)； HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率位居多種腫瘤之首，每年全世界有180萬(wàn)新診斷患者，同時(shí)超過(guò)140萬(wàn)的患者被其奪取生命[1-3]。由于肺癌早期診斷困難以及治療方案有限，其5年生存率僅為15%左右，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康[4]。因此，尋找用于早期發(fā)現(xiàn)和判斷肺癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物十分必要。2001年人類(lèi)基因組計(jì)劃發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)基因組的30億個(gè)堿基對(duì)中，僅有不到2%的基因具有編碼蛋白質(zhì)的功能，絕大多數(shù)的基因序列雖不參與蛋白質(zhì)編碼，卻仍能被轉(zhuǎn)錄，生成非編碼RNA(noncoding RNA, ncRNA)[5]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-codingRNAs, lncRNAs)是一組長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸，缺少特異完整開(kāi)放閱讀框且不具備蛋白質(zhì)編碼功能的RNA。研究顯示，lncRNAs廣泛參與機(jī)體的生理和病理過(guò)程，以RNA形式在多種層面上調(diào)控基因的表達(dá)，其主要通路是控制蛋白質(zhì)編碼基因，從而調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[6]。因此，識(shí)別癌癥相關(guān)蛋白編碼基因與lncRNA之間的關(guān)系是至關(guān)重要的。其中，HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA (HOX transcript antisense RNA, HOTAIR)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有反式作用的lncRNA，研究顯示HOTAIR與肺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤、頭頸部鱗癌、急性髓細(xì)胞白血病等多種腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥密切相關(guān)[7-14]?，F(xiàn)結(jié)合lncRNA HOTAIR的功能及其在肺癌發(fā)生和發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

一、HOTAIR的發(fā)現(xiàn)

HOTAIR是第一個(gè)已知的通過(guò)反式作用調(diào)節(jié)基因表達(dá)的lncRNA， Rine等[7]于2007年對(duì) HOX基因簇轉(zhuǎn)錄過(guò)來(lái)的數(shù)百條非編碼RNA進(jìn)行分析，并于12號(hào)染色體的HOXC基因位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了HOTAIR。HOTAIR 定位于染色體12q13.13 的 HOXC 家族中 HOXC11與 HOXCl2 之間的位點(diǎn)上，全長(zhǎng)2 158 nt，共含有6個(gè)外顯子，包括5個(gè)短的外顯子和1個(gè)長(zhǎng)外顯子。結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)分析發(fā)現(xiàn)HOTAIR盡管序列保守性差,但其外顯子1的5’端和外顯子6的3’端基因序列和結(jié)構(gòu)相對(duì)保守,正是這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域可結(jié)合多梳蛋白，從而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能。研究顯示，細(xì)胞完全分化后，許多基因的沉默是由多梳蛋白和lncRNA介導(dǎo)的組蛋白甲基化所致[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，位于2號(hào)染色體的HOXD家族是染色質(zhì)修飾復(fù)合體(polycomb repressive complex 2, PRC2)結(jié)合的一個(gè)靶點(diǎn)，高表達(dá)的HOTAIR 5’端與PRC2結(jié)合后，以PRC2/HOTAIR形式發(fā)生基因組間靶點(diǎn)轉(zhuǎn)移，并與HOXD結(jié)合，使該位點(diǎn)上一段40kb的區(qū)域發(fā)生轉(zhuǎn)錄沉默[16]。已有的文獻(xiàn)表明PRC2是一個(gè)作用于組蛋白H3賴(lài)氨酸第27位點(diǎn)K27的高度保守的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，主要由甲基轉(zhuǎn)移酶zeste同源增強(qiáng)子2(enhancer of zeste homolog2, EZH2)、zeste抑制劑12(suppressor of zeste12, SUZ12)和胚胎外胚層發(fā)育因子embryonic ectoderm development (EED) 3個(gè)亞基組成，可介導(dǎo)H3K27的三甲基化進(jìn)而沉默特定基因的轉(zhuǎn)錄。其中EZH2是構(gòu)成PRC2蛋白復(fù)合體的一個(gè)重要催化亞基,其能增強(qiáng)原代細(xì)胞的生長(zhǎng)能力,與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[17]。Kaneko等[18]在EZH2和HOTAIR相互作用的結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)蘇氨酸殘基345(T345)能被周期蛋白激酶1(cyclin-dependent kinases1, CDKl)磷酸化，而EZH2-T345 磷酸化作用可增強(qiáng)EZH2與HOTAIR 結(jié)合的親和力，進(jìn)而在細(xì)胞周期G2/M 期發(fā)揮作用，與腫瘤細(xì)胞增值密切相關(guān)。另一方面，HOTAIR 3’端結(jié)合組蛋白去甲基化酶1復(fù)合體(1ysine specific demethylase1, LSD1/REl-silencing transcription factor, REST/Co-repressor of REST, CoREST)，HOTAIR通過(guò)介導(dǎo)這兩種復(fù)合體至富含GC的基因位點(diǎn)上，分別使染色體組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸三甲基化(histone H3 tri-methylated at lysine 27，H3K27me3)和組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸二甲基化(histone H3 dimethyl Lys4，H3K4me2)，繼而重新編程染色體狀態(tài)，去除染色質(zhì)活性標(biāo)志物，使該染色體區(qū)段處于封閉狀態(tài)，導(dǎo)致基因沉默[19]。由此得出，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中異常表達(dá)的HOTAIR 與PRC2和LSD1結(jié)合，介導(dǎo)復(fù)合物至特異性的基因組位點(diǎn)，在表觀遺傳學(xué)水平上引起與腫瘤細(xì)胞增殖凋亡或轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的組蛋白H3K27位點(diǎn)三甲基化或H3K4me2去甲基化，重新編程染色體狀態(tài)，從而使染色體處于封閉狀態(tài)，基因沉默，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥，影響腫瘤患者的病情進(jìn)展及后期藥物的治療效果等。

二、HOTAIR在肺癌中的表達(dá)

對(duì)于小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌的多項(xiàng)研究表明，肺癌組織中HOTAIR表達(dá)量相對(duì)于癌旁組織顯著上調(diào)[8-10,20-21]。在小細(xì)胞肺癌中，HOTAIR的高表達(dá)與淋巴結(jié)侵襲和腫瘤的復(fù)發(fā)密切相關(guān)[10]。在非小細(xì)胞肺癌中也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的現(xiàn)象，HOTAIR的過(guò)度表達(dá)與淋巴結(jié)、腦組織的轉(zhuǎn)移及肺腺癌和肺鱗癌患者的低生存率明顯相關(guān)[9,20-21]。

目前，HOTAIR在肺癌中高表達(dá)是否由基因的擴(kuò)增、缺失、點(diǎn)突變引起尚不清楚。一項(xiàng)最新的研究表明，HOTAIR在其轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)下游的+1 719 bp和+2 353 bp之間隱藏著一段類(lèi)似增強(qiáng)子的區(qū)域，該區(qū)域包含食管鱗狀細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因子rs920778 ，與等位基因rs920778C相比，rs920778T所含的增強(qiáng)子促進(jìn)報(bào)告基因顯示更高表達(dá)。更重要的是，等位基因rs920778T在食管組織中的高表達(dá)與食管癌的發(fā)生之間關(guān)系比等位基因rs920778C對(duì)其影響更密切[22]。類(lèi)似的現(xiàn)象是否在肺癌中存在需要我們進(jìn)一步探究。對(duì)HOTAIR在癌組織中表達(dá)上調(diào)的最新機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)原始致癌基因?qū)OTAIR轉(zhuǎn)錄的直接激活可導(dǎo)致HOTAIR高表達(dá)。例如，在膽囊癌細(xì)胞中，HOTAIR的激活是致癌因子Myc通過(guò)位于HOTAIR轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游1 053 bp的E-box發(fā)揮作用[23]。由于Myc也是肺癌的致癌基因，所以該機(jī)制有必要在肺癌中進(jìn)行再證實(shí)。另有研究表明，HOTAIR在癌組織中轉(zhuǎn)錄上調(diào)涉及到表觀遺傳機(jī)制。在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)位于HOXC12和HOTAIR間的CPG DNA甲基化的增加與HOTAIR在乳腺癌中的高表達(dá)密切相關(guān)，并且這種甲基化方式作為一種屏障阻止異染色質(zhì)由HOXC12基因擴(kuò)散到HOTAIR周?chē)鶾24]。除了DNA甲基化組蛋白修飾調(diào)節(jié)HOTAIR的表達(dá)，在乳腺癌細(xì)胞中，雌激素將組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶混合細(xì)胞系白血病蛋白聚集到HOTAIR啟動(dòng)子處，通過(guò)H3K4me3促進(jìn)HOTAIR啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄來(lái)激活HOTAIR的表達(dá)[25]。同時(shí)，Chiyomaru等[26-27]發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌及腎癌細(xì)胞中，HOTAIR的miR-34a、miR-141靶點(diǎn)調(diào)控HOTAIR表達(dá)。雖然這些研究都是針對(duì)其它類(lèi)型腫瘤，但是miR-34a、miR-141作為肺癌關(guān)鍵的腫瘤抑制基因，以及HOTAIR的表觀遺傳機(jī)制促使我們有必要進(jìn)一步確定其在肺癌中是否存在類(lèi)似作用。在乳腺癌及結(jié)直腸癌等其它腫瘤中還發(fā)現(xiàn)通過(guò)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)促進(jìn)HOTAIR表達(dá)的因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、1型膠原(type 1 collagen)等在肺癌中同樣是EMT的有效誘導(dǎo)物，并能上調(diào)如miR-21和miR-17～92基因群促癌miRNA的表達(dá)[28]。上述機(jī)制的發(fā)現(xiàn)有助于探索HOTAIR在肺癌中的作用機(jī)制。

三、HOTAIR在肺癌中的作用

HOTAIR在肺癌中的高表達(dá)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)。在肺癌細(xì)胞中，HOTAIR的調(diào)控基因和信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)于肺癌細(xì)胞的分化、增值、侵襲是至關(guān)重要的。其中，HOXA5在肺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用已得到證實(shí)[7]。HOXA5是一個(gè)對(duì)于胚胎時(shí)期呼吸道的形成和出生后肺的發(fā)育必不可少的調(diào)控基因。Liu等[29]發(fā)現(xiàn)HOTAIR和miR-196a共同抑制HOXA5，使HOXA5的表達(dá)下調(diào)，從而在肺癌發(fā)生發(fā)展中促進(jìn)肺上皮細(xì)胞去分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，另一個(gè)具有抑癌基因功能的p21WAF1/CIP1( p21) 基因是HOTAIR下游靶基因，能在DNA損傷應(yīng)答中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡[21]。因此，HOTAIR能促進(jìn)肺癌的分化和增殖。

HOTAIR除了調(diào)控肺癌細(xì)胞的增殖還與肺癌細(xì)胞的侵襲作用密切相關(guān)。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程。通過(guò)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化生物學(xué)過(guò)程，上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性及與細(xì)胞基底膜的連接特性，進(jìn)而獲得較高的遷移、侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力。HOTAIR通過(guò)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制小細(xì)胞肺癌特征性細(xì)胞黏附相關(guān)基因的表達(dá)[10]。例如，HOTAIR可通過(guò)對(duì)Wnt抑制因子1(Wnt inhibitory factor 1, WF-1)、磷酸酶-張力蛋白同源體 (phosphatase and tensin homolog, PTEN)等上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制劑的抑制作用來(lái)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化作用。除此之外，HOTAIR還可介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶等上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化效應(yīng)器的表達(dá)，分解細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲。綜上所述，EMT誘導(dǎo)HOTAIR的表達(dá)，其誘導(dǎo)產(chǎn)物反過(guò)來(lái)作用上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[11,20]。

眾所周知，HOTAIR與PRC2結(jié)合，重新編程染色體狀態(tài)，沉默相關(guān)基因，促使腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。PRC2組件在肺癌中高度表達(dá)，發(fā)揮著致癌作用。其中，EZH2在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，抑制細(xì)胞黏附相關(guān)基因，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。PRC2另一個(gè)組件SUZ12則通過(guò)抑制E2F1，ROCK1和ROBO1促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[30]。除了PRC2，HOTAIR還可以通過(guò)LSD1促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展。研究表明LSD1介導(dǎo)肺癌細(xì)胞的增殖和上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，其高表達(dá)與肺癌患者總生存期較短密切相關(guān)[19]。

另外，研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR可以通過(guò)E3泛素連接酶和其相應(yīng)底物結(jié)合誘導(dǎo)肺癌。例如，通過(guò)E3泛素連接酶作用，底物Ataxin-1, Snurportin-1和HuR共同競(jìng)爭(zhēng)HOTAIR的同一區(qū)域，導(dǎo)致HOTAIR與HuR裂解衰變。同時(shí)，HOTAIR與Dzip3、Mex3b之間相互作用阻止細(xì)胞早衰，進(jìn)而使Ataxin-1和Snurportin-1迅速水解。HOTAIR的衰變和蛋白的水解在細(xì)胞衰老中發(fā)揮著重要作用[31]。研究表明HOTAIR對(duì)衰老細(xì)胞的調(diào)節(jié)在肺癌發(fā)生發(fā)展中是關(guān)鍵的一步。此外，Lee等[32]發(fā)現(xiàn)Ataxin-1對(duì)于肺泡去分化是必不可少的。因此，HOTAIR可以通過(guò)HOXA5的轉(zhuǎn)錄抑制和泛素化介導(dǎo)Ataxin-1蛋白水解兩種不同的機(jī)制促進(jìn)肺上皮細(xì)胞去分化，從而在肺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

HOTAIR的表達(dá)一方面受miR-34a和miR-141等腫瘤抑制miRNA的調(diào)控，另一方面HOTAIR通過(guò)拮抗腫瘤抑制miRNA發(fā)揮致癌作用。在胃癌中，HOTAIR作為一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性的內(nèi)源性RNA通過(guò)抑制miR-331-3p增加致癌基因HER2的表達(dá)[33]。在膽囊癌中，HOTAIR的致癌作用需要通過(guò)抑制miR-130a完成[23]。盡管miR-331-3p、miR-130a的作用都是在其他腫瘤中被確定的，但研究表明這些基因也是肺癌細(xì)胞的抑癌基因，提示有必要在肺癌中進(jìn)一步探索其作用[34]。

四、HOTAIR在肺癌的診斷及治療中的潛在應(yīng)用

HOTAIR在肺癌細(xì)胞中的高表達(dá)與肺癌的轉(zhuǎn)移、耐藥、預(yù)后有關(guān)。例如，Liu等[8]發(fā)現(xiàn)在42例非小細(xì)胞肺癌患者中，21例HOTAIR高表達(dá)者術(shù)后5年生存率僅為20%，而低表達(dá)者為45%。在另一項(xiàng)對(duì)35例小細(xì)胞肺癌患者平均無(wú)病生存率的研究發(fā)現(xiàn)，其中12例HOTAIR高表達(dá)患者，其平均無(wú)病生存率為30.8個(gè)月，而23例HOTAIR低表達(dá)者平均無(wú)病生存率為46.3個(gè)月[10]。

HOTAIR作為腫瘤標(biāo)志物的可行性在于lncRNAs在人的體液中是穩(wěn)定的，并可通過(guò)非侵入方式測(cè)量。例如，在胃癌患者血漿中HOTAIR可被定量測(cè)量[35]。當(dāng)同時(shí)檢測(cè)與HOTAIR結(jié)合的其它相關(guān)基因時(shí)，HOTAIR作為生物標(biāo)志物的價(jià)值將進(jìn)一步被提升。例如，聯(lián)合定量檢測(cè)miR-21和 HOTAIR相比單獨(dú)檢測(cè)兩者在區(qū)別喉鱗狀細(xì)胞癌和良性息肉時(shí)有更高的敏感性和特異性[36]。值得注意的是，miR-21受Col-1調(diào)節(jié)同樣與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。因此，可以用同樣的方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，提高對(duì)肺癌患者的認(rèn)識(shí)[28]。HOTAIR是一個(gè)治療靶點(diǎn)，在肺癌臨床前模型中發(fā)現(xiàn)抑制HOTAIR有抗腫瘤效果。另外，在非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌臨床前模型中對(duì)PRC2的抑制也表現(xiàn)出非常好的效果[37]。因此，可以通過(guò)抑制這些靶點(diǎn)阻斷HOTAIR與PRC2的相互作用，從而可抑制其功能。另一方面，Liu等[21]發(fā)現(xiàn)HOTAIR在介導(dǎo)肺腺癌對(duì)順鉑等耐藥過(guò)程中起重要作用，這項(xiàng)研究提示我們可以聯(lián)合傳統(tǒng)化療與抑制HOTAIR治療方式克服肺癌耐藥并增加傳統(tǒng)化療的療效。

五、展望與小結(jié)

對(duì)HOTAIR在肺癌中的研究只是揭開(kāi)了神秘面紗的一小部分，更多的生物學(xué)功能和具體分子機(jī)制仍停留在未知階段。目前能肯定的是PRC2, LSD1和新發(fā)現(xiàn)的E3泛素化連接酶與HOTAIR共同作用促進(jìn)肺癌的增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥等，需在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步去探索HOTAIR與其它相關(guān)蛋白間的相互作用以明確更多機(jī)制。HOTAIR在肺癌中已經(jīng)成為新的調(diào)節(jié)因子，在肺癌早期診斷、預(yù)后、腫瘤分子靶向治療等方面有極大的潛能。但是，HOTAIR的研究尚處于起步階段，亟待更多研究者對(duì)HOTAIR與肺癌臨床個(gè)體化診斷及治療的關(guān)系進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：黃紅稷)

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重慶市科技攻關(guān)基金項(xiàng)目(CSTC2012gg-yyis10002)

400010 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科

張獻(xiàn)全， Email: xqzhng@126.com

R743.2

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2016-07-31)