韓青兵 田攀文

·綜述·

計(jì)算機(jī)斷層掃描篩查肺結(jié)節(jié)和肺癌：新技術(shù)及研究進(jìn)展

韓青兵 田攀文

肺結(jié)節(jié)； 支氣管肺癌； 計(jì)算機(jī)斷層掃描

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，早診早治是提高肺癌患者生存率的關(guān)鍵。早期肺癌常表現(xiàn)為肺部孤立小結(jié)節(jié)，X線胸片往往難以發(fā)現(xiàn)，CT則具有獨(dú)特的診斷優(yōu)勢(shì)。2011年美國(guó)國(guó)家肺癌篩查研究(National Lung Screening Trial, NLST)發(fā)現(xiàn)，35%的肺癌為直徑10 mm或更小的病灶，運(yùn)用CT篩查肺癌高危人群可使肺癌病死率降低約20%[1]。張勇等[2]對(duì)2 251名體檢人群進(jìn)行胸部低劑量CT檢查，結(jié)果顯示222名(9.9%)肺部至少有1個(gè)≥4 mm的非鈣化結(jié)節(jié)?；谂R床研究結(jié)果和指南推薦，2015年美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心同意資助55歲以上的煙齡超過(guò)30年的高危人群進(jìn)行CT篩查肺癌[3-5]。但是，CT篩查早期肺癌同樣具有挑戰(zhàn)。通常情況下，影像診斷醫(yī)師需要在2～5 min內(nèi)判別肺部所有直徑4～10 mm的肺結(jié)節(jié)，每個(gè)肺結(jié)節(jié)包含77～1 200個(gè)像素，僅占肺體積的0.00085%～0.013%[6]。如何不遺漏其中隱匿的肺癌，對(duì)影像診斷醫(yī)師來(lái)說(shuō)并非易事?，F(xiàn)對(duì)CT篩查肺結(jié)節(jié)和肺癌的技術(shù)研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床實(shí)踐提供借鑒和參考。

一、肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)度

肺結(jié)節(jié)是指肺部直徑小于3 cm的圓形或類圓形的局灶性陰影。肺結(jié)節(jié)可出現(xiàn)在肺內(nèi)任何區(qū)域，但是在形態(tài)、大小、密度和邊緣上會(huì)有一定的差異。胸部CT掃描幾乎可以識(shí)別所有的微小肺結(jié)節(jié)，但是研究發(fā)現(xiàn)肺部微小結(jié)節(jié)多數(shù)是良性病變[7]。因此需要定義一個(gè)直徑界限，當(dāng)結(jié)節(jié)直徑小于這個(gè)界限時(shí)，其臨床意義較小基本可以忽略。Fleischner學(xué)會(huì)基于循證醫(yī)學(xué)制定的實(shí)性肺結(jié)節(jié)、磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)的處理指南獲得了廣泛的認(rèn)同[8-9]。其指南建議將直徑≤4 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)歸為低危患者，但是對(duì)于高?；颊叩姆谓Y(jié)節(jié)，不論大小都要進(jìn)行定期隨訪。美國(guó)放射協(xié)會(huì)最新的指南建議，即使惡性腫瘤的可能性很小，也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)新發(fā)直徑>4 mm的肺結(jié)節(jié)的隨訪[10]?；贜ELSON和 NLST試驗(yàn)數(shù)據(jù)，<6 mm的肺結(jié)節(jié)基本可以忽略[11-12]。英國(guó)胸科學(xué)會(huì)最新發(fā)布的肺結(jié)節(jié)指南也認(rèn)為對(duì)于<5 mm的肺結(jié)節(jié)可以忽略[13]。但是，美國(guó)放射協(xié)會(huì)認(rèn)為>4 mm實(shí)性結(jié)節(jié)和>20 mm磨玻璃結(jié)節(jié)都應(yīng)該引起重視，尤其是針對(duì)隨訪篩查中新發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)更應(yīng)加以重視[10]。

白春學(xué)等[14]領(lǐng)銜起草的亞洲肺結(jié)節(jié)處理共識(shí)，也提出了更細(xì)致的建議，共識(shí)認(rèn)為即使是直徑≤4 mm肺結(jié)節(jié)，也應(yīng)該具體分析，并與患者討論，必要時(shí)每年進(jìn)行1次CT復(fù)查；對(duì)于直徑>4 mm但≤6 mm的低危肺結(jié)節(jié)，即使穩(wěn)定也要每年進(jìn)行低劑量CT復(fù)查一次；對(duì)于直徑>6 mm但≤8 mm的低危肺結(jié)節(jié)，需要6～12個(gè)月，18～24個(gè)月復(fù)查，確認(rèn)穩(wěn)定后每年復(fù)查1次；對(duì)于≤8 mm的肺結(jié)節(jié)，如果評(píng)估其具有中高度的肺癌風(fēng)險(xiǎn)，還要增加隨訪頻次。對(duì)于直徑>8 mm的實(shí)性肺結(jié)節(jié)，應(yīng)引起相當(dāng)重視進(jìn)一步確定其性質(zhì)。但是，運(yùn)用CT篩查肺結(jié)節(jié)也不應(yīng)忽視患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和假陽(yáng)性結(jié)果帶來(lái)的心理負(fù)擔(dān)[15]。

肺結(jié)節(jié)的最小閾值固然可以確定，但是肺結(jié)節(jié)的診斷意見(jiàn)終歸取決于閱片者，閱片者的診斷結(jié)論在臨床工作和相關(guān)的科學(xué)研究中都意義重大[16]。即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的影像診斷醫(yī)師，面對(duì)同一個(gè)肺結(jié)節(jié)，也可能得出不同的診斷意見(jiàn)，因?yàn)殚喥叩闹饔^因素和不可靠性始終難以避免。有研究發(fā)現(xiàn)，影像診斷醫(yī)師診斷肺結(jié)節(jié)的敏感性為51.0%～83.2%，假陽(yáng)性率為每例0.33～1.39[17]。為消除閱片者的主觀性，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)使用計(jì)算機(jī)算法來(lái)分割肺結(jié)節(jié)邊界，以此測(cè)量每個(gè)結(jié)節(jié)的直徑，其結(jié)果可能更具有一致性。通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)再處理，獲取肺結(jié)節(jié)的特征，利用多種特征進(jìn)行合成肺結(jié)節(jié)模型，再將合成的肺結(jié)節(jié)模型逼真的嵌入到肺部CT影像中。但這種方法真正應(yīng)用到臨床工作尚有待時(shí)日。

二、眼球追蹤技術(shù)

盡管醫(yī)學(xué)影像學(xué)和CT技術(shù)已有重大進(jìn)步，但運(yùn)用其診斷和管理疾病在很大程度上仍依賴于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)是不爭(zhēng)的事實(shí)。接受多年教育與訓(xùn)練的放射學(xué)專家雖然在影像學(xué)研究方面對(duì)病變及正常組織有深入的理解，但對(duì)如何解讀影像學(xué)結(jié)果仍有可能只是略窺門(mén)徑。通過(guò)CT篩查肺結(jié)節(jié)并不輕松，它需要分析近300個(gè)橫斷面，每個(gè)橫斷面包括的像素超過(guò)260 000個(gè)，而所要識(shí)別的5 mm大小的病變僅占5/10 000的成像區(qū)域。

Kundel等[18]使用眼球追蹤技術(shù)對(duì)放射學(xué)專家識(shí)別肺部病變的視覺(jué)路徑進(jìn)行研究?；谘矍蜃粉櫦夹g(shù)，對(duì)眼球的運(yùn)動(dòng)路徑、固定及停留時(shí)間進(jìn)行分析，研究者將影像學(xué)結(jié)果判讀的過(guò)程分為四步：定位、搜索、識(shí)別和決定。Kundel等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)閱片者距離膠片70 cm時(shí)，面對(duì)隨機(jī)出現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，每3.5～5°的視角相當(dāng)于4.3～6.1 cm的環(huán)狀視覺(jué)區(qū)域。Rubin 等[6]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了深入的探索，在1.25 mm的薄層CT掃描中載入電腦合成的5 mm大小的結(jié)節(jié)，進(jìn)行圖像翻頁(yè)，記錄視線的中心及所對(duì)應(yīng)圖像上的位置，在整個(gè)肺容積中精確定位四維(x,y,z,t)視線移動(dòng)路徑。分析13名閱片者審閱520份CT時(shí)的視線路徑發(fā)現(xiàn)，平均僅有27%的肺容積在距離最近凝視點(diǎn)50個(gè)像素的范圍內(nèi)，而不在此區(qū)域的73%的肺容積內(nèi)的肺結(jié)節(jié)被識(shí)別的不足0.2%。總之，9%～45%(平均25%)的結(jié)節(jié)由于在視野之外而被忽略了。在視野之內(nèi)的結(jié)節(jié)被正確識(shí)別的敏感性為47%～84%(平均65%)[6]。

眼球追蹤技術(shù)顯示出影像診斷醫(yī)師審閱肺部CT的不同方式[19-21]。Drew等[21]將閱片方式分為“鉆探式”和“掃描式”，前者視線傾向在x和y軸平面停留，并向z軸卷動(dòng)，后者完全看完一個(gè)橫斷面之后再移入下一區(qū)域。兩者的敏感性不同，前者為60%，后者為48%，說(shuō)明前者的策略更優(yōu)。這些方法為研究放射學(xué)家在審閱肺部CT時(shí)的行為方式提供了幫助，理解這些行為方式有助于對(duì)影像診斷醫(yī)師制定培訓(xùn)計(jì)劃和反饋方法。

三、薄層最大密度投影技術(shù)

對(duì)影像診斷醫(yī)師而言，CT數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)方式對(duì)診斷結(jié)果有重要影響，特別是對(duì)肺部小結(jié)節(jié)的診斷。與閱讀膠片相比，通過(guò)影像工作站動(dòng)態(tài)翻閱圖像對(duì)小于5 mm的結(jié)節(jié)診斷率能提高31%[22]。新的影像工作站允許實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)呈現(xiàn)橫斷面及三維CT圖像，以便評(píng)估CT內(nèi)的大量數(shù)據(jù)信息，這可提高放射學(xué)專家的診斷效率和有效性[23-24]。

薄層最大密度投影技術(shù)(thin-slab maximum-intensity projection, TS-MIP)是將連續(xù)層面的CT掃描圖像上密度最大的像素點(diǎn)，通過(guò)透視法投影到與密度最大像素點(diǎn)的空間位置相同的對(duì)應(yīng)空間中，形成由密度最大的像素點(diǎn)形成的三維重建圖像。TS-MIP在保證軸位CT圖像固有分辨率基礎(chǔ)上保留了最大密度的結(jié)構(gòu)，而周圍血管結(jié)構(gòu)可以呈管狀、分枝狀，這樣使結(jié)節(jié)、肺血管以及其他正常的肺內(nèi)結(jié)構(gòu)的鑒別更加準(zhǔn)確。因此，TS-MIP使影像診斷醫(yī)師診斷肺結(jié)節(jié)的可靠性和準(zhǔn)確性提高，也使低年資醫(yī)生避免了由于經(jīng)驗(yàn)不足而導(dǎo)致錯(cuò)誤診斷[25]。詹浩輝等[26]研究發(fā)現(xiàn)，采用TS-MIP可以觀察到肺結(jié)節(jié)周圍細(xì)微的血管結(jié)構(gòu)，并且通過(guò)3D重建后可以進(jìn)行任何角度的旋轉(zhuǎn)，彌補(bǔ)了常規(guī)二維層面觀察的不足，對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別具有重要的價(jià)值。Valencia等[27]研究顯示，與傳統(tǒng)的5 mm或1 mm薄層重建相比，TS-MIP對(duì)肺部小于5 mm的小結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性更高。

既往研究認(rèn)為，TS-MIP對(duì)肺部小結(jié)節(jié)的診斷優(yōu)勢(shì)可能僅限于實(shí)性結(jié)節(jié)，對(duì)于肺部磨玻璃結(jié)節(jié)并沒(méi)有顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)[28]。李洋等[29]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺部孤立性磨玻璃結(jié)節(jié)，TS-MIP也能充分顯示惡性特征，包括分葉征、毛刺征、支氣管充氣征、氣泡征、胸膜凹陷征和血管糾集征等，從而有利于結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒別。

四、計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)

計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)(computer-aided detection, CAD)系統(tǒng)使用計(jì)算機(jī)算法，提煉和分析CT數(shù)據(jù)，對(duì)異常區(qū)域進(jìn)行分離和強(qiáng)化處理。對(duì)隱匿的肺小結(jié)節(jié)，CAD能將信號(hào)放大使其被影像診斷醫(yī)師識(shí)別，從而減少誤差。多數(shù)CAD更關(guān)注的是實(shí)性結(jié)節(jié)，其實(shí)CAD對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)的診斷也同樣有價(jià)值[30-32]。

CAD既能用來(lái)篩查肺結(jié)節(jié)，也能用于肺癌的診斷。研究顯示，對(duì)漏診的肺癌無(wú)需人工參與，僅通過(guò)計(jì)算機(jī)運(yùn)算， CAD系統(tǒng)診斷的敏感性為84%，假陽(yáng)性率為0.28[33]。蔡強(qiáng)等[34]將100例通過(guò)低劑量CT篩查的非鈣化結(jié)節(jié)信息輸入到處理站，通過(guò)CAD系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)節(jié)識(shí)別和標(biāo)記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CAD系統(tǒng)共漏檢了88個(gè)真結(jié)節(jié)，假陰性率為32.7%。低、中年資影像診斷醫(yī)師應(yīng)用CAD和薄層CT橫斷面圖像檢出肺結(jié)節(jié)的敏感度均顯著提高，表明CAD系統(tǒng)確實(shí)有助于提高肺結(jié)節(jié)檢出的敏感度。滕雅琴等[35]的研究也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用CAD系統(tǒng)診斷肺結(jié)節(jié)優(yōu)于傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性診斷。在NLST研究中，對(duì)134例患者進(jìn)行了CAD分析，閱片者之間的一致性從0.53提高到0.66。設(shè)計(jì)商業(yè)化CAD系統(tǒng)的關(guān)鍵是如何在診斷敏感性和假陽(yáng)性之間取得平衡，雖然影像診斷醫(yī)師識(shí)別假陽(yáng)性結(jié)節(jié)并不費(fèi)力，但是會(huì)耗費(fèi)時(shí)間。

對(duì)于CAD系統(tǒng)的運(yùn)用有兩種模式，一種為與影像診斷醫(yī)師同步應(yīng)用模式，另一種為序貫?zāi)Ｊ剑聪茸層跋裨\斷醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估，然后再運(yùn)用CAD系統(tǒng)檢查是否有小的肺結(jié)節(jié)被遺漏。研究顯示，相對(duì)于同步模式，序貫?zāi)Ｊ礁淤M(fèi)時(shí)(132 svs. 210 s)，但兩者對(duì)肺結(jié)節(jié)的診斷效果并無(wú)顯著差異[36]。有醫(yī)師提出另一種模式，先讓影像診斷醫(yī)師審閱5 mm的厚片，再用CAD系統(tǒng)來(lái)審閱1 mm的薄層掃描。這種模式對(duì)肺結(jié)節(jié)診斷的敏感性為80%，假陽(yáng)性為1.26。如果只用CAD審閱薄層，敏感性為65%，假陽(yáng)性為0.64。但是，如果先讓影像診斷醫(yī)師審閱薄層掃描，再用CAD進(jìn)行薄層審閱，則敏感性為85%，假陽(yáng)性為0.90[31]。盡管已有一些研究，但肺部CAD很少應(yīng)用于臨床工作。目前，如何改進(jìn)CAD工作流程，提高敏感性、降低假陽(yáng)性是其關(guān)鍵所在。

如何使用CT有效的篩查肺結(jié)節(jié)并診斷肺癌，對(duì)于影像診斷醫(yī)師而言，看似簡(jiǎn)單，卻充滿挑戰(zhàn)。肺結(jié)節(jié)最小閾值的設(shè)定國(guó)內(nèi)外指南仍然存在爭(zhēng)議。薄層最大密度投影技術(shù)能提高影像診斷醫(yī)師對(duì)肺結(jié)節(jié)的診斷能力。電腦輔助診斷系統(tǒng)能極大地減輕影像診斷醫(yī)師的工作強(qiáng)度，能提高診斷的準(zhǔn)確率及降低閱片者的差異。雖然普遍認(rèn)同運(yùn)用CT來(lái)篩查肺癌，但是這對(duì)全民健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的影響還有待將來(lái)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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(本文編輯：黃紅稷)

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610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科

田攀文， Email： mrascend@163.com

R743.2，R563

A

2016-03-28)