王林海 盧健棋 黃舒培 龐 延 盧 潔 劉琛怡 李濟(jì)庭

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧530023）

2016年發(fā)表于《柳葉刀》的全球疾病負(fù)擔(dān)研究表明，我國(guó)人群在2015年的前3位疾病死因分別為腦血管疾病、缺血性心臟病及慢性阻塞性肺疾病。其中前兩位已占到總體死亡數(shù)的35.6%左右，心腦血管疾病正成為我國(guó)公共衛(wèi)生及醫(yī)療健康事業(yè)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。據(jù)資料表明，我國(guó)每5個(gè)成人中即有1人患有心腦血管疾?。?］，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。而腦卒中在我國(guó)的發(fā)病率則更高，約為心肌梗死的5倍［2］。高血壓作為我國(guó)人群心腦血管疾病的首要危險(xiǎn)因素，其獨(dú)立致病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他危險(xiǎn)因子。因此，對(duì)高血壓病的有效管理是降低我國(guó)心腦血管疾病發(fā)病的重要手段。清晨血壓反映清晨時(shí)段血壓水平，其不僅體現(xiàn)清晨時(shí)段血壓波動(dòng)特點(diǎn)，且在心腦血管事件預(yù)測(cè)方面價(jià)值優(yōu)于診室血壓，故清晨血壓可作為血壓管理的參考指標(biāo)［3］?，F(xiàn)本文對(duì)清晨高血壓靶器官損害及其對(duì)心腦血管事件的影響等方面進(jìn)行綜述。

1 清晨高血壓的定義

正常情況下，人體血壓呈現(xiàn)晝夜節(jié)律變化，即清晨覺(jué)醒后血壓持續(xù)上升，至 9∶00～11∶00 達(dá)到高峰，隨后血壓開(kāi)始下降，至 16：00～18：00 再次升高，之后血壓持續(xù)下降，至凌晨 2∶00～3∶00降至低谷，覺(jué)醒前血壓又緩慢上升，整個(gè)過(guò)程呈現(xiàn)“雙峰一谷”現(xiàn)象。一般24 h內(nèi)血壓波動(dòng)幅度最大在清晨，故清晨血壓峰值又被稱作“血壓晨峰”，這是一種正常的血壓波動(dòng)現(xiàn)象［4］。但如果血壓晨峰過(guò)高即是一種心血管危險(xiǎn)因素，這種異常的血壓波動(dòng)多見(jiàn)于高血壓患者。2014年《清晨血壓臨床管理中國(guó)專家指導(dǎo)建議》指出［5］，清晨血壓是清晨醒后1 h內(nèi)，服藥前或早餐前的家庭自測(cè)血壓，或24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)起床后2 h內(nèi)或清晨6∶00～10∶00間的血壓值。與血壓晨峰相比，清晨血壓定義更加明確，一般可通過(guò)家庭血壓測(cè)量、24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)或診室血壓測(cè)量獲得，簡(jiǎn)便易行，操作性強(qiáng)。清晨血壓在一定范圍內(nèi)的升高屬正常現(xiàn)象，但如果家庭血壓測(cè)量或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)清晨血壓≥135/85mmHg和（或）診室血壓≥140/90mmHg即為清晨高血壓。清晨高血壓與心腦血管疾病密切相關(guān)，早在20世紀(jì)80年代，國(guó)外學(xué)者即研究發(fā)現(xiàn)，清晨血壓過(guò)高是清晨時(shí)段心腦血管疾病發(fā)病的重要因素。目前認(rèn)為，清晨高血壓是一種多因素綜合參與而引發(fā)的以交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活及血管內(nèi)皮功能下降為特點(diǎn)的血壓變異現(xiàn)象［6］。研究表明，清晨高血壓可致動(dòng)脈血管僵硬度增加，引發(fā)血管炎癥及易損斑塊的形成，而這些因素的綜合作用有可能正是清晨高血壓促發(fā)心腦血管事件的重要機(jī)制［7］。

目前，清晨高血壓一般分狹義和廣義兩種。狹義的清晨高血壓指血壓僅在清晨時(shí)段升高，而在其他時(shí)段正常，為隱匿性高血壓中的一種。廣義清晨高血壓則是指清晨時(shí)段家庭血壓測(cè)量均值≥135/85 mmHg和（或）診室血壓均值≥140/90 mmHg，而對(duì)其他時(shí)段血壓是否正常則無(wú)要求，此類患者多見(jiàn)于新診斷或已接受降壓治療的高血壓患者。據(jù)國(guó)外研究報(bào)道，約60%的診室血壓控制達(dá)標(biāo)的高血壓患者其清晨血壓控制并未達(dá)標(biāo)。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者也作了此方面的類似研究，如北京大學(xué)第三人民醫(yī)院心內(nèi)科門診登記了2187例高血壓病患者清晨時(shí)段 7∶00～10∶00間的血壓值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清晨血壓未達(dá)標(biāo)者人數(shù)過(guò)半［8］。因此，清晨血壓不達(dá)標(biāo)已成為高血壓病患者重要的危險(xiǎn)因素。目前，專家建議推薦使用廣義的清晨高血壓定義，因其適用范圍更廣，目標(biāo)人群也更確切。

2 清晨高血壓的靶器官損害

研究表明，大部分原發(fā)性高血壓患者的清晨血壓上升幅度均明顯高于血壓正常者，即使其他時(shí)段血壓控制達(dá)標(biāo)，清晨時(shí)段血壓仍可能偏高，而國(guó)外的橫斷面研究也證實(shí)了其較高的比例。清晨血壓過(guò)高是導(dǎo)致高血壓患者靶器官損害的重要原因［9］。早在2003年日本學(xué)者Kario等［10］即研究發(fā)現(xiàn)，清晨血壓過(guò)高所致的靶器官損害更加明顯。此外，國(guó)外研究還發(fā)現(xiàn)［11-12］，24 h血壓節(jié)律異常及血壓晨峰均有可能增加高血壓患者的靶器官損害。目前，清晨血壓過(guò)高所致的靶器官損害主要涉及頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加、左心室肥厚及腎功能的改變等。

2.1 清晨高血壓對(duì)頸動(dòng)脈的影響 頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化最易累及的血管之一，同時(shí)也是全身中動(dòng)脈的窗口，其粥樣硬化程度可間接反映冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈及外周動(dòng)脈的硬化程度。據(jù)國(guó)外研究顯示，清晨高血壓與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)，同時(shí)與頸動(dòng)脈粥樣硬化相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)亦明顯相關(guān)［13-14］。國(guó)內(nèi)研究則顯示，清晨高血壓可使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度明顯增加，如胥勇斌等在對(duì)清晨高血壓（MBPS）所致的靶器官損害的研究中發(fā)現(xiàn)，MBPS組患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 （IMT）、baPWV等指標(biāo)均明顯高于非MBPS組，提示MBPS患者的頸動(dòng)脈血管存在不同程度的粥樣硬化形成及加重［15］。李青霞等在對(duì)240例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，MBPS組患者的清晨血壓、24 h平均血壓及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等均較Non-MBPS組患者明顯升高［16］。另外，在血壓晨峰與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究中，徐碧妹等研究發(fā)現(xiàn)，血壓晨峰組患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、斑塊檢出率及頸總動(dòng)脈厚度均較非血壓晨峰組患者明顯升高，提示原發(fā)性高血壓患者的血壓晨峰可促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成［17］。王吉等在對(duì)老年性原發(fā)性高血壓患者血壓晨峰與IMT增加的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，血壓晨峰可增加無(wú)癥狀靶器官損害，同時(shí)明顯增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［18］。綜上所述，國(guó)內(nèi)外研究一致表明，清晨高血壓可顯著增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

2.2 清晨高血壓對(duì)心臟的影響 原發(fā)性高血壓患者普遍存在清晨血壓升高現(xiàn)象，過(guò)高的清晨血壓長(zhǎng)期、持續(xù)作用于心臟，將導(dǎo)致心肌細(xì)胞的肥大、左心室肥厚及左室質(zhì)量的增加。Yano等進(jìn)行的研究表明，血壓晨峰與左心室肥厚密切相關(guān)［19］。國(guó)外研究還發(fā)現(xiàn)，即使在接受降壓治療的老年高血壓患者中，仍可見(jiàn)清晨血壓過(guò)高所致的靶器官損害［20］。國(guó)內(nèi)研究則顯示，清晨高血壓患者普遍存在左心室肥厚及左室質(zhì)量指數(shù)增高風(fēng)險(xiǎn)。如李青霞等對(duì)240例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行的研究顯示，MBPS組患者左心室后壁厚度（LVPWT）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）及左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）等均較Non-MBPS組患者偏高，提示MBPS患者存在不同程度的左心室肥厚及左心室質(zhì)量指數(shù)的升高［16］。李學(xué)根等在對(duì)老年性高血壓患者血壓晨峰與左室重構(gòu)相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，血壓晨峰與左心室肥厚密切相關(guān)，且在一定程度上促進(jìn)左心室的重構(gòu)［21］。吳建華等進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，血壓晨峰組患者IVST、LVPWT、LVM等指標(biāo)均明顯高于非血壓晨峰組，結(jié)果提示，原發(fā)性高血壓患者的靶器官損害可能更重［22］。綜上可知，清晨高血壓促進(jìn)左心室肥厚及左室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)的增加。

2.3 清晨高血壓對(duì)腎臟的影響 研究表明，原發(fā)性高血壓患者早期即有不同程度的腎臟損害。高血壓病腎臟損害可能是其慢性腎功能不全的主因之一［23］。國(guó)外1項(xiàng)納入170例正在接受降壓治療的2型糖尿病患者的研究表明，伴清晨血壓升高的糖尿病患者，其糖尿病腎病發(fā)病率遠(yuǎn)高于非清晨血壓升高者。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病發(fā)病率與家庭血壓測(cè)量的清晨血壓相關(guān)，而與診室血壓則無(wú)必然聯(lián)系［24］。另一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)32個(gè)月的隊(duì)列研究也顯示，與診室血壓相比，家庭血壓測(cè)量的清晨血壓對(duì)腎功能惡化的預(yù)測(cè)價(jià)值更高大［25］。而降低高血壓患者的清晨血壓則比降低診室血壓更能預(yù)測(cè)尿微量白蛋白指標(biāo)的改善［26］。另外，血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）等被用作評(píng)價(jià)腎臟功能的指標(biāo)，因其受年齡、性別、人體肌肉代謝等諸多因素影響而難以準(zhǔn)確反映腎臟功能［27］，故目前國(guó)內(nèi)研究多以尿微量白蛋白等指標(biāo)來(lái)評(píng)估腎功能。研究證實(shí)，尿微量白蛋白既是腎小球電荷選擇性屏障功能受損的蛋白之一，同時(shí)也是識(shí)別早期腎損害的一項(xiàng)敏感而可靠指標(biāo)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)研究以血壓晨峰與腎功能受損的關(guān)系研究為多，如吳建華等對(duì)原發(fā)性高血壓患者血壓晨峰對(duì)心腎功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，伴MBPS的高血壓患者其BUN、SCr等指標(biāo)均明顯高于非MBPS組患者，提示MBPS可能促進(jìn)腎臟各動(dòng)脈血管的粥樣硬化，進(jìn)而影響腎臟功能及血流動(dòng)力學(xué)［22］。林濤等在對(duì)206例原發(fā)性高血壓患者血壓晨峰與腎臟功能損害的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，MBPS組患者24 h尿微量白蛋白指標(biāo)均明顯高于非MBPS組患者，且血壓晨峰與尿微量白蛋白指標(biāo)呈正相關(guān)［28］。而在觀察血壓晨峰對(duì)高血壓患者12 h尿微量白蛋白及尿β2微球蛋白等指標(biāo)影響的研究中，魏占云等發(fā)現(xiàn)血壓晨峰組患者各指標(biāo)均明顯高于非血壓晨峰組患者，結(jié)果提示血壓晨峰與腎功能改變有關(guān)［29］。研究還顯示，清晨血壓過(guò)高可能會(huì)嚴(yán)重?fù)p害腎功能，而合并清晨高血壓的CKD患者其腎功能可能更差［30］。

此外，張貞勝等在對(duì)129例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，血壓晨峰組患者尿微量白蛋白指標(biāo)均明顯高于非血壓晨峰組，提示血壓晨峰可能加重腎功能損害，原因可能與血壓晨峰所致的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腎小球電荷選擇性屏障功能減退等有關(guān)［31］。而在一項(xiàng)關(guān)于老年性原發(fā)性高血壓患者血壓晨峰與早期腎損害的關(guān)系研究中，周茂松等發(fā)現(xiàn)血壓晨峰可致MBPS變異幅度、同型半胱氨酸（HCY）、hs-CRP及UALB等指標(biāo)升高，提示MBPS患者更易出現(xiàn)腎功能早期損害，而HCY、hs-CRP等指標(biāo)對(duì)早期腎損害亦有一定預(yù)測(cè)價(jià)值［32］。姜貴賢等對(duì)138例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行的類似研究結(jié)論一致［33］。王希對(duì)180例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行的研究也證實(shí)了此結(jié)論［34］。另外，同類研究中，韋艷紅等研究發(fā)現(xiàn)血壓晨峰與MBPS、自體細(xì)胞再生（ACR）、Cys C等指標(biāo)相關(guān)，但其是否可作為高血壓患者早期腎損害的預(yù)測(cè)因子尚不明確［35］。研究表明，夜間血壓過(guò)高亦可能導(dǎo)致腎臟功能改變，可表現(xiàn)為夜間血壓不能下降，腎小球灌注增加、內(nèi)皮損傷，尿微量白蛋白漏出增加等［36］。綜上可知，清晨血壓過(guò)高可導(dǎo)致腎臟功能的改變，而對(duì)尿微量白蛋白等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)將有助于早期腎損害的檢出。

3 清晨高血壓對(duì)心腦血管事件的影響

3.1 對(duì)心血管事件的影響 心血管事件高發(fā)時(shí)段在清晨，且與清晨血壓過(guò)高密切相關(guān)［37］。而血壓晨峰是1 d內(nèi)血壓由較低水平迅速上升至最高水平的血壓波動(dòng)現(xiàn)象［38］。研究表明，血壓晨峰與心血管事件密切相關(guān)［39］。薈萃分析則顯示，影響高血壓患者血壓晨峰的危險(xiǎn)因素主要有血糖異常、早期腎損害、腦血管意外等［40］。1項(xiàng)納入507例原發(fā)性高血壓患者的調(diào)查研究顯示，清晨血壓過(guò)高可致收縮壓升高約14mmHg，心率增加約13次/min。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，清晨高血壓與左心室肥厚及心血管并發(fā)癥預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)等獨(dú)立相關(guān)［41］。另一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)11年，包括中國(guó)人群在內(nèi)的共納入5645名研究者的多種族人群研究顯示，當(dāng)血壓晨峰超過(guò)37.0mmHg時(shí)，其冠狀動(dòng)脈血管事件增加約45%，所有心血管事件增加約30%，全因死亡率則增加約32%［42］。既往研究還表明，室性心律失常高發(fā)時(shí)段多在清晨（6∶00～12∶00），如室速、室顫、心室電風(fēng)暴等，通常多發(fā)生在晨起2 h內(nèi)，患者如伴有清晨高血壓將顯著增加惡性心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)。另有研究指出，24 h血壓節(jié)律異常亦是獨(dú)立于血壓水平以外的導(dǎo)致靶器官損害和增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［43-44］，但目前尚無(wú)此方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。另外，早在20世紀(jì)90年代，國(guó)外學(xué)者Cohen等即通過(guò)對(duì)29項(xiàng)急性心梗節(jié)律相關(guān)性方面的研究作了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清晨時(shí)段急性心梗事件發(fā)生率比預(yù)期24 h內(nèi)隨機(jī)事件發(fā)生率增高約40%，這表明清晨高血壓與心源性猝死、急性心梗等惡性心血管事件的發(fā)生時(shí)間域相符。綜上所述，清晨高血壓與各種心血管事件密切相關(guān)，且明顯增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但其關(guān)聯(lián)性及其關(guān)聯(lián)程度仍有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究。

3.2 對(duì)腦血管事件的影響 清晨亦是腦血管事件腦卒中的高發(fā)時(shí)段。一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3.5年的隊(duì)列研究顯示，血壓晨峰收縮壓基線水平每升高10mmHg，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加約22%，血壓晨峰對(duì)腦血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值獨(dú)立于24 h平均收縮壓和其他指標(biāo)［45］。而在另一項(xiàng)共計(jì)納入519例的老年原發(fā)性高血壓患者的前瞻性研究中，平均隨訪41個(gè)月，共發(fā)生腦卒中事件44例，相比24 h平均血壓、診室血壓及夜間血壓，清晨血壓被認(rèn)為是預(yù)測(cè)腦卒中事件的最強(qiáng)獨(dú)立因子。此外，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，清晨血壓每升高10 mmHg，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加約44%［46］。另外一項(xiàng)在日本進(jìn)行的平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年的Ohashama研究也顯示，血壓晨峰升高與出血性腦卒中密切相關(guān)［47］。近年來(lái)一項(xiàng)關(guān)于糖尿病合并病的研究則發(fā)現(xiàn)，伴清晨高血壓的糖尿病患者其大血管事件風(fēng)險(xiǎn)比血壓正常者高出3.85倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)則增加約4.87倍［48］。所以，清晨高血壓與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且對(duì)腦血管事件的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但目前仍缺少大樣本隨機(jī)對(duì)照研究及系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

4 清晨高血壓的治療與管理

清晨血壓控制不佳，除清晨時(shí)段血壓過(guò)高的自身病理生理學(xué)原因外，更多在于血壓管理不善所致，如選用短效降壓藥物，或選用長(zhǎng)效降壓藥但實(shí)際療效卻不足以覆蓋24 h全程血壓。因此，科學(xué)合理規(guī)范使用覆蓋24 h的全程降壓藥物是實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)寶庫(kù)中，許多單味中藥及中藥復(fù)方亦具有良好的降壓作用，如陸峰等運(yùn)用補(bǔ)腎和脈方對(duì)老年單純性收縮期高血壓患者進(jìn)行的研究顯示，補(bǔ)腎和脈方不僅能顯著提高試驗(yàn)組患者血壓達(dá)標(biāo)率，且能明顯改善患者baPWV等指標(biāo)，具有良好的降壓和改善血管僵硬度等作用［49］。但目前中醫(yī)藥干預(yù)治療清晨高血壓的臨床研究較少，仍有待進(jìn)一步深入研究。

5 討論與展望

高血壓是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素。對(duì)我國(guó)人群而言，其更是腦卒中的直接誘因。清晨血壓過(guò)高或清晨高血壓可顯著增加腦卒中及其他心腦血管疾病事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)清晨高血壓的有效管理意義重大。國(guó)外研究顯示，平穩(wěn)控制清晨血壓即可顯著降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。日本著名的高血壓專家Kazuomi Kario也指出，有效控制清晨血壓（＜135/85 mmHg）即可有效控制24 h全程血壓。當(dāng)前，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已廣泛采用智能電子設(shè)備作為終端來(lái)管理患者血壓，我國(guó)的高血壓患者血壓管理也從單純的醫(yī)院治療開(kāi)始走向社區(qū)和家庭，但如何有效評(píng)估患者血壓，并積極采取措施干預(yù)患者的清晨血壓是提高血壓管理的一個(gè)切入點(diǎn)。通過(guò)實(shí)現(xiàn)24 h全程血壓控制達(dá)標(biāo)，特別是清晨血壓控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)是保護(hù)和改善我國(guó)高血壓病人群心血管健康的有效途徑。此外，應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)及對(duì)清晨高血壓患者進(jìn)行積極的健康宣教也是實(shí)現(xiàn)血壓管理的重要手段。期待中醫(yī)藥在血壓管理方面發(fā)揮更大作用，以便更好服務(wù)于患者。

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