郭楓林 綜述 許川雅 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

·文獻(xiàn)綜述·

外科膿毒癥手術(shù)患者液體復(fù)蘇的研究進(jìn)展

郭楓林 綜述 許川雅*審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100083)

膿毒癥是手術(shù)的嚴(yán)重合并癥，延長住院時間，并伴隨高病死率。在英國，每年有120 000例罹患膿毒癥，其中超過37 000例死亡，膿毒癥目前是僅次于心血管疾病的死亡原因[1]。美國一項研究顯示，在25 500例手術(shù)患者中，膿毒癥的發(fā)生率為3.5%[2]，外科膿毒癥手術(shù)患者的病死率高達(dá)20.2%[3]。在嚴(yán)重膿毒癥和(或)膿毒性休克患者中，22%患者來源于腹腔[4]，這些患者往往需要手術(shù)治療。

對于外科膿毒癥手術(shù)患者，液體復(fù)蘇可以糾正循環(huán)容量的不足，增加有效循環(huán)血量，保證有效的心輸出量和器官灌注，改善組織缺氧，是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵治療之一[5]。Rivers等[6]研究證實早期目標(biāo)導(dǎo)向液體治療能降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的病死率和縮短住院時間。2016年拯救膿毒癥運(yùn)動指南中[7]，推薦對膿毒癥患者進(jìn)行液體沖擊實驗，并維持液體輸注以改善血流動力學(xué)。本文對外科膿毒癥手術(shù)患者液體復(fù)蘇種類的選擇、微創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測的發(fā)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 膿毒癥概念的發(fā)展

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克[8]。1991年提出膿毒癥1.0定義[9]后，在2001年進(jìn)行了修訂，膿毒癥定義中又包括了20余條由臨床癥狀、體征和評估指標(biāo)構(gòu)成的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即膿毒癥2.0[10]。隨著臨床和實驗研究的發(fā)展，2016年膿毒癥最新定義為由于機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，即膿毒癥3.0[11]，其中膿毒性休克是指膿毒癥合并出現(xiàn)嚴(yán)重循環(huán)障礙和細(xì)胞代謝紊亂，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性低血壓，在充分的液體復(fù)蘇后仍需血管活性藥維持平均動脈壓≥65 mm Hg，血清乳酸濃度>2 mmol/L。

2 膿毒癥手術(shù)患者液體復(fù)蘇種類的選擇

2.1 晶體液

晶體液分布容積大，分布快、代謝快，能夠快速補(bǔ)充循環(huán)容量，組成成分與血漿相近，有利于維持水電解質(zhì)酸堿平衡，是膿毒癥治療中首選的復(fù)蘇液體[12]。晶體液可分為非平衡溶液和平衡溶液。非平衡溶液，如生理鹽水(normal saline，NS)，雖然是等滲溶液但不含等效的電解質(zhì)。平衡溶液，如乳酸林格氏液(Ringer’s lactate，RL)、醋酸林格氏液等，擁有與血漿相似的離子組成。

2.1.1 NS NS是膿毒癥患者常用的復(fù)蘇液體。一項歐洲多國家醫(yī)生的問卷調(diào)查顯示，超過70%的急診科醫(yī)生將NS作為膿毒癥復(fù)蘇的首選液體[12]。但NS中氯離子濃度高于血漿濃度，大量輸注可能引起高氯性酸中毒和組織水腫。Zhou等[13]研究顯示，與醋酸林格氏液相比，NS顯著影響腎臟功能，高氯性酸中毒可能是導(dǎo)致急性腎損傷的原因。但基于人體的相關(guān)研究卻并未發(fā)現(xiàn)NS對ICU患者急性腎損傷發(fā)生率有影響[14]。一項不同種類液體應(yīng)用于膿毒癥患者復(fù)蘇的meta分析中，對14項隨機(jī)對照試驗共189 216例進(jìn)行分析，相對于平衡晶體液，使用NS僅輕微增加患者死亡率[15]，但該項研究患者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)并不嚴(yán)格。目前，國際指南[5，7]在膿毒癥患者的液體復(fù)蘇中推薦使用NS。但Shaw等[16]報道血清氯離子水平增加與膿毒癥患者死亡率相關(guān)(R2=0.91，P<0.001)?？紤]到高氯血癥會引起腎血管收縮，腎動脈血流量、腎皮質(zhì)灌注減少，腎小球濾過率降低，從而導(dǎo)致水鈉潴留，因此，應(yīng)根據(jù)患者病情適當(dāng)限制NS的輸注[17]。

2.1.2 RL RL是一種含有乳酸鹽的等滲電解質(zhì)溶液，電解質(zhì)濃度、pH值、滲透壓等與細(xì)胞外液非常接近，氯離子濃度與血漿相近，大量輸注不會引起高氯性酸中毒，可用于腎損傷的患者和兒童[18，19]。使用RL對膿毒癥患者能減輕機(jī)體系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[20]。現(xiàn)在越來越多的醫(yī)生將其作為替代NS用于膿毒癥復(fù)蘇的液體。但RL中含有的乳酸濃度為29 mmol/L，快速大量輸注時會增加血乳酸水平[21]，血乳酸水平是膿毒性休克判斷組織缺氧情況的一個重要指標(biāo)，膿毒性休克患者因肝臟乳酸清除率下降常合并乳酸酸中毒，此種情況下，醋酸林格氏液可能是一個替代選擇。

2.1.3 醋酸林格氏液 醋酸林格氏液是以醋酸鹽代替乳酸鹽的林格氏液，醋酸鹽濃度為27 mmol/L。Shaw等[22]對開腹手術(shù)患者使用NS和醋酸林格氏液的研究表明，使用醋酸林格氏液的患者顯著降低術(shù)后感染發(fā)生率(OR=0.681，95%CI：0.505～0.981)、減少腎功能衰竭需要透析(1.0% vs. 8.3%,P<0.001)、輸血(1.8% vs. 13.3%，P<0.001)，以及電解質(zhì)紊亂(OR=0.755，95%CI：0.595～0.958) 的發(fā)生率。Young等[23]對46例創(chuàng)傷患者的隨機(jī)對照研究顯示，與NS相比，醋酸林格氏液更迅速也更持久地維持血漿電解質(zhì)酸堿平衡，且有利于終末器官的灌注并減少腎損傷。使用醋酸林格氏液對嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行液體復(fù)蘇，90天死亡率(RR=1.17，95%CI：1.01～1.36，P=0.03)、需要腎臟替代治療(RR=1.35，95%CI：1.01～1.80，P=0.04)的比例均較使用羥乙基淀粉(hydroxyethyl starch，HES)者降低[24]。但醋酸林格氏液價格較昂貴，目前，臨床研究多基于和NS之間的比較，與RL相比，對患者預(yù)后有無改善尚缺乏大樣本的研究。

2.2 膠體液

晶體液的擴(kuò)容能力差，持續(xù)時間短，用量過大會引起組織水腫、稀釋性凝血病和稀釋性低蛋白血癥。膠體液不易透過細(xì)胞膜，因此，更多滯留于血管內(nèi)，理論上能減少晶體液過多輸注所引起的副作用。

2.2.1 人工膠體HES HES是最常用的人工膠體。一項關(guān)于HES和NS作為嚴(yán)重膿毒癥患者液體替代治療的血流動力學(xué)療效和安全性的評估——CRYSTMAS研究的結(jié)果顯示，達(dá)到血流動力學(xué)穩(wěn)定時，HES比NS減少20%～30%的液體量[25]。另一項有關(guān)晶體液和HES的試驗——CHEST研究(Crystalloid vs. Hydroxy-Ethyl Starch Trials)[26]結(jié)果顯示,HES或NS治療膿毒癥，患者平均動脈壓(P=0.64)和心率水平(P=0.41)無顯著差異，中心靜脈壓差異顯著[(11.3±4.8) mm Hg vs. (10.4±4.4) mm Hg，P<0.001]，90 d死亡率無顯著差異(18% vs. 17%，P=0.33)。這似乎表明HES是一種更有前景的液體治療的選擇。但HES的安全性近年來愈加受到關(guān)注，多項研究表明HES增加腎功能損傷的風(fēng)險及腎臟替代治療的需求，并增加出血和死亡風(fēng)險[17，24]。CHEST研究[26]也指出HES組比NS組使用腎臟替代治療的患者更多(7.0% vs. 5.8%，P=0.04)。由于HES更好的擴(kuò)容效果，在治療早期有利于增加尿量和短期血流動力學(xué)的改善，但最終效果是腎小球濾過率下降、肌酐升高，從而導(dǎo)致更多的腎臟替代治療的發(fā)生[27]。另一種人工膠體——琥珀酰明膠，相較于HES，大量輸注不會引起凝血功能異常，但琥珀酰明膠同樣會增加急性腎損傷的風(fēng)險[15]，因此，仍需要更多試驗以評估其在液體復(fù)蘇中的應(yīng)用價值。由于膿毒癥患者使用人工膠體不能改善近期和遠(yuǎn)期生存率，且有增加腎損傷的風(fēng)險，因此，目前國內(nèi)外指南[5，7，8]均不建議將人工膠體作為膿毒癥的復(fù)蘇液體。

2.2.2 白蛋白 關(guān)于NS和白蛋白液體復(fù)蘇評價的SAFE研究(Saline Versus Albumin Fluid Evaluation Study)結(jié)果顯示，4%白蛋白在擴(kuò)容效果與安全性方面與NS相當(dāng)，建議只有當(dāng)大量晶體液輸注后血流動力學(xué)狀態(tài)仍不滿意或難以維持時才考慮合并使用白蛋白[28]。進(jìn)一步對SAFE研究數(shù)據(jù)進(jìn)行校正后，將299例基線資料不全的病例剔除，剩余919例多因素logistic回歸分析顯示，白蛋白應(yīng)用于嚴(yán)重膿毒癥液體復(fù)蘇能夠顯著降低病死率(OR=0.71，CI：0.52～0.97，P=0.03)[29]。另一項meta分析結(jié)果也表示，應(yīng)用白蛋白進(jìn)行液體復(fù)蘇能顯著降低膿毒癥患者的死亡率[30]。拯救膿毒癥運(yùn)動2016年指南將白蛋白增列為膿毒性休克初始容量復(fù)蘇的選擇之一。不同濃度的白蛋白對膿毒癥液體復(fù)蘇效果的影響不同，Delaney等[30]報道增加白蛋白濃度能改善臨床預(yù)后，這可能與白蛋白多種生物作用有關(guān)，如轉(zhuǎn)運(yùn)生物活性物質(zhì)、維持膠體滲透壓、維持毛細(xì)血管膜通透性、抗氧化清除自由基等。英國國家健康保健機(jī)構(gòu)(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)2016年膿毒癥治療指南建議：在膿毒性休克的患者中，可以考慮使用4%～5%白蛋白作為復(fù)蘇液體[5]。然而，白蛋白有干擾凝血功能、腎損害、引起過敏反應(yīng)等缺點，且價格昂貴，并存在潛在感染的風(fēng)險，故在使用時應(yīng)綜合考慮患者病情、經(jīng)濟(jì)情況、供需情況等多種因素，僅建議應(yīng)用于重癥膿毒性休克手術(shù)患者。

2.3 血液制品

對膿毒癥手術(shù)患者血液制品的輸注缺乏隨機(jī)對照研究支持。輸注紅細(xì)胞能改善機(jī)體氧供，而不增加氧耗。雖然目前缺乏對膿毒癥患者最佳血紅蛋白的研究，中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)[8]建議對無組織灌注不足，且無心肌缺血、重度低氧血癥或急性出血的患者，在血紅蛋白<70 g/L時輸注紅細(xì)胞，維持血紅蛋白水平在70～90 g/L。當(dāng)有凝血因子缺乏、活動性出血或有創(chuàng)操作前，可使用新鮮冰凍血漿[8]。

2.4 聯(lián)合使用

Raghunathan等[31]回顧性分析60 734例嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，評估使用NS、NS和平衡晶體液、NS和膠體液以及3種液體同時使用的效果。NS聯(lián)合平衡晶體液患者病死率為17.69%，明顯低于單獨使用NS(20.19%)或NS聯(lián)合膠體液(24.16%)，三者聯(lián)合使用的病死率(19.23%)與NS聯(lián)合平衡晶體液(17.69%)相當(dāng)。另外，與單獨使用NS相比，NS聯(lián)合平衡晶體液并不顯著增加住院總花費(fèi)和住院時間。

3 微創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測在外科膿毒癥手術(shù)患者中應(yīng)用的進(jìn)展

血流動力學(xué)監(jiān)測評估容量及容量反應(yīng)性對膿毒癥手術(shù)患者指導(dǎo)液體治療起關(guān)鍵作用。容量不足導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，組織器官灌注不足，進(jìn)一步加重休克[32]；過多的液體則可引起組織水腫、增加心肺負(fù)擔(dān)，引起肺水腫、急性心功能不全、呼吸衰竭等[33]。在最初的6 h，應(yīng)用先進(jìn)的血流動力學(xué)監(jiān)測指導(dǎo)液體復(fù)蘇，可顯著降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的死亡率[34]。

肺動脈導(dǎo)管(pulmonary artery catheter，PAC)可以評估心臟前后負(fù)荷狀態(tài)和心肌收縮力，曾作為血流動力學(xué)監(jiān)測的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但目前研究顯示PAC未降低膿毒癥患者和高風(fēng)險手術(shù)患者的死亡率[35，36]，且PAC價格昂貴，正確應(yīng)用依賴于醫(yī)務(wù)人員對PAC操作的熟悉程度和對數(shù)據(jù)的解讀能力，而操作不當(dāng)可能造成感染、肺動脈破裂，甚至死亡等一系列并發(fā)癥。隨著血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)的更新與發(fā)展，一些對患者創(chuàng)傷小，能較準(zhǔn)確評估外科膿毒癥手術(shù)患者的容量及容量反應(yīng)性的微創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測方法，在臨床中得到越來越廣泛的應(yīng)用。

3.1 FloTrac/Vigileo系統(tǒng)

FloTrac/Vigileo系統(tǒng)又稱為動脈波形分析心排量(arterial pressure-based cardiac output， APCO)，是通過分析外周動脈波形信息計算心輸出量(cardiac output，CO)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、每搏輸出量(stroke volume，SV)和每搏輸出量變異度(stroke volume variation，SVV)等血流動力學(xué)指標(biāo)。應(yīng)用時只需進(jìn)行動脈穿刺，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少；操作簡便，因操作者不同造成的差異小；能在短時間內(nèi)獲得數(shù)據(jù)，便于指導(dǎo)醫(yī)師對手術(shù)患者進(jìn)行液體管理[37]。SVV是由于機(jī)械通氣致使胸腔內(nèi)壓力發(fā)生變化導(dǎo)致SV出現(xiàn)波動，可較好地反映容量狀態(tài)，指導(dǎo)液體復(fù)蘇管理。膿毒癥手術(shù)患者一般采用全身麻醉，術(shù)中采用容量控制機(jī)械通氣，適合使用FloTrac/Vigileo系統(tǒng)監(jiān)測血流動力學(xué)。應(yīng)注意只有在潮氣量>8 ml/kg時SVV才能準(zhǔn)確的預(yù)測膿毒癥患者的液體反應(yīng)[38]。若患者存在心率失常、腹腔高壓和血管活性藥物的使用，同樣會影響對SVV的解讀。

3.2 超聲心動圖

床旁超聲心動圖能實時監(jiān)測患者心臟及外周血管血流動力學(xué)變化的情況，是一種無創(chuàng)或微創(chuàng)的監(jiān)測CO和循環(huán)容量的方法。超聲心動圖測量左室內(nèi)徑和面積有助于診斷低血容量，經(jīng)胸超聲心動圖可通過上腔靜脈塌陷指數(shù)評估容量反應(yīng)，敏感性和特異性均達(dá)到90%[39]，相對于自主呼吸患者，機(jī)械通氣患者上腔靜脈塌陷指數(shù)能更好地評估液體反應(yīng)性。床旁超聲實時監(jiān)測主動脈及外周動脈血流速速的峰值變化同樣能夠判斷膿毒癥休克患者的液體反應(yīng)性[40]，主動脈峰值流速呼吸變異率對于預(yù)測容量反應(yīng)性的敏感度和特異度分別為84%和72.7%，肱動脈最大流速變異率的敏感度和特異度分別為92%和72.7%。床旁超聲測量的血流動力學(xué)參數(shù)用于預(yù)測容量反應(yīng)性均有較高的敏感性和特異性，可用于指導(dǎo)機(jī)械通氣患者術(shù)中液體管理。3.3 胸電生物阻抗法(thoracic electrical bioimpedance，TEB)血流動力學(xué)監(jiān)測

TEB利用心動周期中胸部電生物阻抗的變化測定并計算出SV和CO。TEB是一種無創(chuàng)監(jiān)測方法，避免有創(chuàng)操作可能造成的一系列的并發(fā)癥，且操作簡單、費(fèi)用較低，并能夠持續(xù)檢測血流動力學(xué)變化。與單純監(jiān)測CVP相比，使用TEB指導(dǎo)膿毒癥早期液體復(fù)蘇，乳酸清除率明顯降低，復(fù)蘇后的CO和外周血管阻力也明顯改善(P<0.0001)[41]。TEB與漂浮導(dǎo)管測量的CO相關(guān)系數(shù)為0.85，且動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)的變化趨勢可彌補(bǔ)兩者差異[42]。但TEB也存在一些缺點，不能直接提供前負(fù)荷和胸腔內(nèi)血容量的情況，臨床上影響生物阻抗法測定的因素較多，如過度肥胖、心律失常的患者因電阻抗信號弱、干擾生物電高而無法準(zhǔn)確測量。雖然目前對于TEB用于外科膿毒癥手術(shù)患者的研究較少，但因其無創(chuàng)、簡便的優(yōu)勢在臨床上有更廣泛的應(yīng)用前景。

4 總結(jié)和展望

液體復(fù)蘇對膿毒癥手術(shù)患者的治療至關(guān)重要，但選擇何種液體進(jìn)行復(fù)蘇一直是一個存在爭議的話題。聯(lián)合應(yīng)用和個體化應(yīng)用不同種類液體能發(fā)揮各種液體的優(yōu)勢，減少大量使用同一種液體的不良反應(yīng)，將是優(yōu)化外科膿毒癥手術(shù)患者液體復(fù)蘇的發(fā)展方向。合適的液體復(fù)蘇容量同樣是影響患者預(yù)后的重要影響因素，術(shù)中使用一種或多種微創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測方法有助于評估患者液體反應(yīng)性，指導(dǎo)液體復(fù)蘇治療，減少并發(fā)癥發(fā)生。

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(修回日期：2017-06-07)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

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1009-6604(2017)08-0736-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.08.018

2017-04-04)

*通訊作者，E-mail:chuanya_xu@163.com