曹志勇，丁 妹，凌卓敏，李 燕，朱向陽，黃懷宇

尤瑞克林治療超出溶栓時間窗急性腦梗死的臨床療效觀察

曹志勇，丁 妹，凌卓敏，李 燕，朱向陽，黃懷宇

目的 觀察應(yīng)用開放側(cè)支循環(huán)藥物尤瑞克林治療超出溶栓時間窗(發(fā)病時間大于6 h)急性腦梗死的臨床療效。方法 選擇2013年6月—2015年6月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死病人158例，均經(jīng)頭顱CT或MRI證實，分為應(yīng)用尤瑞克林治療組(58例)及應(yīng)用常規(guī)治療對照組(100例)，按照英國牛津郡社區(qū)腦卒中項目(OCSP)分型，將病人分為完全性前循環(huán)梗死(TACI)、部分前循環(huán)梗死(PACI)、腔隙性梗死(LACI)、后循環(huán)梗死(POCI)，治療前及治療14 d均應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)，日常生活能力量表(ADL)評估病人神經(jīng)功能缺損狀況及Barthel指數(shù)。應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)評估兩組治療14 d后腦側(cè)支循環(huán)情況，觀察藥物副作用及不良反應(yīng)。結(jié)果 尤瑞克林組在改善神經(jīng)功能缺損及日常生活能力方面效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。不同分型急性腦梗死病人，尤瑞克林組PACI、POCI、LACI組在改善神經(jīng)功能缺損狀況及Barthel指數(shù)優(yōu)于對照組(P<0.05)；TCD評估治療后尤瑞克林組腦側(cè)支循環(huán)開放優(yōu)于對照組(P<0.0.5)；尤瑞克林組治療組未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論 超出溶栓時間窗的急性腦梗死病人應(yīng)用開放側(cè)支循環(huán)藥物尤瑞克林能改善病人神經(jīng)功能缺損癥狀和日常生活能力。

腦梗死；尤瑞克林；側(cè)支循環(huán)；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；日常生活能力量表；神經(jīng)功能缺損狀況；Barthel指數(shù)

目前，腦血管病已成為我國居民致死率第一位疾病，同時也是致殘率居首位的疾病，其中缺血性腦卒中在腦血管病所占比例達70%。國內(nèi)外關(guān)于缺血性腦卒中的治療指南，均指明在發(fā)病3 h或3 h～4.5 h內(nèi)推薦盡快給予靜脈rt-PA溶栓治療。而超出溶栓時間窗或無條件靜脈溶栓治療病人，可考慮予以抗血小板聚集、降纖、擴容、改善腦循環(huán)、抗凝等治療方案[1]。

尤瑞克林主要成分為人尿激肽原酶，是從新鮮人尿中提取精制的一種由238個氨基酸組成的糖蛋白[2]。臨床研究顯示，尤瑞克林可擴張缺血區(qū)域小血管，有利于幫助開放側(cè)支循環(huán)，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[3]。由于病人對缺血性腦卒中認識不足，就診時較多病人已超出溶栓時間窗。本研究觀察尤瑞克林對不同分型缺血性腦卒中病人的有效性和安全性，進一步評價尤瑞克林治療超出溶栓時間窗急性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月—2015年6月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死病人158例，年齡50歲～79歲，男88例，女70例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年第四屆全國腦血管病會議對急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病6 h～72 h內(nèi)入院，超出溶栓時間窗；經(jīng)頭顱CT或MRI證實；首次發(fā)病腦梗死，無嚴重意識障礙；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并由病人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴重腎、肝疾病；嚴重呼吸、循環(huán)衰竭；惡性腫瘤疾病；凝血功能異常，存在出血風(fēng)險；認知功能障礙、癡呆、精神異常；各種原因?qū)е虏荒芘浜贤瓿杀狙芯俊?/p>

1.2 研究方法 入選病人分為應(yīng)用尤瑞克林組及采用常規(guī)治療對照組，按照英國牛津郡社區(qū)腦卒中項目(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)分型，將病人分為完全性前循環(huán)梗死(TACI)、部分前循環(huán)梗死(PACI)、腔隙性梗死(LACI)、后循環(huán)梗死(POCI)。所有入選病人均予以抗血小板聚集、他汀、依達拉奉等藥物，尤瑞克林組予以0.15PNA加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次，1 h內(nèi)輸注完畢，治療周期14 d。

1.3 評估方法 病人在入院前及治療后14 d均行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)，日常生活能力量表(ADL)及Barther指數(shù)。治療后14 d，應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)評估側(cè)支循環(huán)情況，觀察藥物治療期間相關(guān)副作用及不良反應(yīng)。

1.4 側(cè)支循環(huán)評估方法及標(biāo)準(zhǔn) 采用德國DWL公司的Embo-dop型經(jīng)顱多普勒超聲(2 MHz探頭)及頸總動脈壓迫法評估尤瑞克林組前交通側(cè)支循環(huán)(ACoA)、后交通側(cè)支循環(huán)(PCoA)、眼動脈側(cè)支循環(huán)、軟腦膜側(cè)支循環(huán)開放情況。參照相關(guān)研究[4-6]，ACoA開放標(biāo)準(zhǔn)：同側(cè)大腦前動脈平均血流速度大于對側(cè)大腦中動脈平均血流速度，同側(cè)大腦前動脈血流反向，壓迫同側(cè)頸總動脈，同側(cè)大腦前動脈反向血流減慢；PCoA開放標(biāo)準(zhǔn)：同側(cè)大腦后動脈的平均血流速度大于對側(cè)大腦中動脈平均血流速度，壓迫同側(cè)頸總動脈，同側(cè)大腦后動脈平均血流速度大于20%；眼動脈側(cè)支循環(huán)開放：病變側(cè)眼動脈、滑車上動脈血流反向，血流阻力減低，壓迫同側(cè)頸總動脈，滑車上動脈血流下降；軟腦膜側(cè)支循環(huán)開放：同側(cè)大腦前動脈交通前段或大腦后動脈血流速度代償性增快(高于對側(cè)>35%)，血流方向無改變。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組病人在性別、年齡、OCSP分型、NIHSS評分、BI指數(shù)等方面無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組各型腦梗死NIHSS、ADL比較 尤瑞克林治療組TACI、PACI、LACI、POCI在治療后14 d的NIHSS評分和BI評分方面均優(yōu)于治療前(P<0.05)。尤瑞克林組和對照組比較，治療前兩組TACI、PACI、LACI、POCI在NIHSS評分和BI評分方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d兩組PACI、LACI、POCI在NIHSS評分和BI評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而治療后14 d兩組TACI在NIHSS評分和BI評分方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組各型腦梗死NIHSS、ADL比較(±s) 分

2.3 兩組側(cè)支循環(huán)形成情況比較 治療后14 d應(yīng)用TCD進行評估，與對照組比較，尤瑞克林治療組側(cè)支循環(huán)開通情況明顯占優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組側(cè)支循環(huán)形成情況比較 例(%)

2.4 不良反應(yīng) 尤瑞克林治療前后比較病人血常規(guī)、肝腎功能、凝血分析等，未發(fā)現(xiàn)明顯異常；治療前后通過頭顱影像學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血事件；尤瑞克林與血管緊張素受體抑制劑合用會出現(xiàn)協(xié)同降壓作用，故排除治療前24 h內(nèi)服用血管緊張素受體抑制劑的病人。

3 討 論

急性腦梗死是由于各種原因腦局部血液中斷所致局部腦組織缺血、缺氧發(fā)生壞死，出現(xiàn)一系列與之相關(guān)的神經(jīng)功能缺損。急性腦梗死治療指南中，目前明確的是溶栓時間窗內(nèi)的溶栓治療。然而，受限于病人及家屬對疾病認識程度及不同地區(qū)醫(yī)療水平差異，較多病人到達醫(yī)院時間已超出溶栓時間窗(發(fā)病時間大于6 h)，因此如何有效治療，成為減少病人死亡率、致殘率的關(guān)鍵。急性期腦梗死治療主要包括挽救局部腦缺血中心、壞死區(qū)周圍的缺血半暗帶和針對缺血腦組織的一系列腦保護措施，其中挽救缺血半暗帶是治療的主要目的[7]。由于缺血半暗帶證實存在側(cè)支循環(huán)，因此理論上應(yīng)用開通側(cè)支循環(huán)藥物，恢復(fù)缺血腦組織的血液供應(yīng)，可減少腦組織損傷。腦部側(cè)支循環(huán)是指大腦供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流通過其他血管(側(cè)支或新形成的血管吻合)到達缺血區(qū)，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償[8-11]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，良好的側(cè)支循環(huán)可減少梗死灶面積，改善預(yù)后，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，側(cè)支循環(huán)情況與缺血性腦血管病預(yù)后密切相關(guān)，是判斷卒中預(yù)后的獨立預(yù)測因素之一。目前認為側(cè)支循環(huán)分為3級，1級側(cè)支循環(huán)主要為前交通側(cè)支循環(huán)和后交通側(cè)支循環(huán)；2級側(cè)支循環(huán)主要為眼動脈和軟腦膜側(cè)支循環(huán)；3級側(cè)支循環(huán)主要指新生血管[12-14]。側(cè)支循環(huán)的建立取決于血管閉塞速度及血管自身管徑的大小，急性大血管閉塞時，側(cè)支循環(huán)無法及時建立，故梗死區(qū)域較大，壞死嚴重。隨著影像學(xué)及其他評估手段進步，對側(cè)支循環(huán)認識逐步加深，但開通側(cè)支循環(huán)方面處于研究探索階段，主要有直接干預(yù)開通法，如顱外-顱內(nèi)動脈旁路移植術(shù)；而間接開通干預(yù)方法包括體外反搏術(shù)、提高系統(tǒng)血壓、藥物治療等。

尤瑞克林具有擴張缺血區(qū)域小血管作用，研究證實其有利于開放側(cè)支循環(huán)。目前尤瑞克林研究多針對前循環(huán)及不同病因所致腦梗死。本研究采用OCSP分型，將入組病人分為完全前循環(huán)梗死、部分前循環(huán)梗死、腔隙性梗死、后循環(huán)梗死等4個類型，觀察尤瑞克林對不同受累血管所致梗死的具體療效。通過分析治療前及治療后14 d病人的神經(jīng)功能缺損狀況及日常生活能力等，結(jié)果顯示尤瑞克林治療組中的PACI、LACI、POCI在NIHSS評分及BI指數(shù)等方面均高于對照組；而尤瑞克林TACI組與對照組治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

側(cè)支循環(huán)開通情況評估方法有DSA檢查、CTA檢查、MRA檢查及經(jīng)顱多普勒超聲檢查(TCD)等，有研究顯示，TCD評價前循環(huán)敏感性為95%，特異性為100%；評價后循環(huán)敏感性為87%，特異性為95%[15]。本研究應(yīng)用TCD評估兩組病人治療后14 d側(cè)支循環(huán)開通情況，與對照組比較，尤瑞克林組側(cè)支循環(huán)開通優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

通過觀察藥物安全性，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。因此，認為尤瑞克林治療輕中度急性腦梗死方面療效顯著，且安全可靠，其作用機制可能為開通腦缺血區(qū)域的側(cè)支循環(huán)，擴張血管，以達到增加腦缺血部位腦血流量目的，從而改善腦梗死病人預(yù)后，減少病人致殘、致死率。由于本研究樣本較少，且受限于觀察時間，對病人的長期預(yù)后也缺乏觀察，將擴大樣本量，結(jié)合腦梗死不同病因，進一步評價側(cè)支循環(huán)等方面進行研究。

綜上所述，尤瑞克林具有促進側(cè)支循環(huán)建立、恢復(fù)缺血區(qū)灌流，從而達到減少神經(jīng)細胞損傷，改善病人預(yù)后的作用，且安全有效。

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(本文編輯薛妮)

南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(江蘇南通 226000)，E-mail：caoyong2011@sina.cn

引用信息：曹志勇，丁妹，凌卓敏，等.尤瑞克林治療超出溶栓時間窗急性腦梗死的臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(2)：239-241.

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.038

1672-1349(2017)02-0239-03

2016-04-25)