黃 俠，陳安平，向詩非，夏 燕，龔書識，黃 瓊，蘇林沖，*，向 陽

1.湖北民族學(xué)院(湖北 恩施 445000)2.風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點實驗室(湖北 恩施 445000)3.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院(湖北 恩施 445000)

·綜述·

Th17及IL-17在干燥綜合征發(fā)病機制中的作用研究進展

黃 俠1，2，陳安平2，向詩非3，夏 燕2，龔書識3，黃 瓊3，蘇林沖2，3*，向 陽

1.湖北民族學(xué)院(湖北 恩施 445000)2.風(fēng)濕性疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點實驗室(湖北 恩施 445000)3.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院(湖北 恩施 445000)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，伴淋巴細胞浸潤和多種特異性自身抗體為特征的彌漫性結(jié)締組織病。SS發(fā)病機制尚不清楚，大量研究證實，T細胞亞群失衡、B細胞功能異常在SS發(fā)病過程中起到了重要的作用。輔助性T淋巴細胞17(Th17)及其分泌的主要炎癥細胞因子白介素-17(IL-17)在SS發(fā)病中起到了重要作用，是近年來國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。多數(shù)研究認(rèn)為，Th17和IL-17具有促進自身免疫反應(yīng)及加重組織損傷的作用。本文就Th17及IL-17在SS發(fā)病機制中的作用及以IL-17為生物靶點在自身免疫性疾病中的應(yīng)用進行綜述。

Th17；IL-17；干燥綜合征；生物制劑

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種以口干、眼干為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，還可有腺體外受累的表現(xiàn)，包括關(guān)節(jié)炎、皮疹、間質(zhì)性肺炎、周圍神經(jīng)病變等。研究表明SS的發(fā)病與B淋巴細胞活性增強及T淋巴細胞缺陷有關(guān)，SS患者頜下腺中浸潤的主要是CD4+T淋巴細胞[1]。CD4+T細胞中T淋巴細胞亞群Th17細胞在SS發(fā)病中起著重要的作用，其中Th17細胞分泌的細胞因子IL-17最為關(guān)鍵。IL-17A(通常稱為IL-17)在IL-17家族中研究得最為清楚。生物制劑在自身免疫性疾病中的應(yīng)用越來越普遍，以IL-17為靶點的IL-17拮抗劑已用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)和強直性脊柱炎(AS)，但能否運用于SS的治療，目前仍在研究中，尚未見相關(guān)報道[2]。本文就Th17及IL-17在SS發(fā)病機制中的作用及以IL-17為生物靶點在自身免疫性疾病中的應(yīng)用綜述如下。

1 Th17分化及IL-17的作用及調(diào)節(jié)機制

20世紀(jì)末期，有研究者開始進行輔助性T細胞的分類，1989年Tabarkiewicz等描述了輔助性T淋巴細胞1(Th1)和輔助性T淋巴細胞2(Th2)間的相互作用以及各自產(chǎn)生的細胞因子間的關(guān)系[3]。19世紀(jì)末期IL-17被研究者發(fā)現(xiàn)，隨后生成IL-17的Th17細胞被發(fā)現(xiàn)。IL-17有6種亞型存在，包括IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F(IL-25)，Th17僅能生成IL-17A和IL-17F。近年來國內(nèi)外學(xué)者對Th17的功能、分化進行了深入的研究，TGF-β與IL-6/IL-21是共同誘導(dǎo)T na?ve向Th17分化的關(guān)鍵因素，IL-23在促進IL-17分泌，增強Th17細胞的功能方面有重要的作用，Th17細胞正是通過分泌IL-17、IL-17F、IL-22、IL-6、TNF-α等細胞因子發(fā)揮在自身免疫性疾病中的作用[4]。Th17細胞的分化也受轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，具有特征性的轉(zhuǎn)錄因子有RORγt和RORα，IRF4、BATF、Runx1、Fosl2、IRF8、STAT3、STAT5、Aiolos、Eomes、PPARγ、Ε2Α、NR2F6、Gfi-1、AHR、IKKα、IκBζ、IKKα和NFAT4等轉(zhuǎn)錄因子也參與Th17細胞的分化[5]。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Th17細胞的分化可以通過微小RNA-155(miR-155)抑制其靶基因Ets-1的表達來促進，miR-155參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展也可能是通過調(diào)控Th17分化起作用的[6]。此外，Th17細胞在宿主防御及連接固有免疫和適應(yīng)性免疫方面也有非常重要的作用，主要是通過Th17細胞生成的炎癥介質(zhì)在自身免疫及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用[7]。

IL-17是Th17的主要效應(yīng)分子，IL-17在宿主防御細菌、真菌入侵方面有重要作用，同時在變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病、肥胖、腫瘤的發(fā)病機制中也起關(guān)鍵作用，在自身免疫疾病中的炎性組織中IL-17表達增高，IL-17不僅能刺激產(chǎn)生IL-6、IL-8，還能刺激其它炎癥細胞因子的生成，如TNF-α和IL-1β，和這些炎癥細胞因子一起誘導(dǎo)生成更多的炎性因子，從而引起一系列的病理生理改變[8]。

2 Th17及IL-17在干燥綜合征中的作用機制

Th17細胞及IL-17在自身免疫性疾病的發(fā)病機制方面有著非常重要的作用，系統(tǒng)性自身免疫性疾病主要以B細胞缺乏、自身抗體的生成及免疫復(fù)合物的形成為特點，導(dǎo)致多組織器官損傷。有證據(jù)表明SS患者頜下腺及外周血中的Th17細胞及IL-17的蛋白及mRNA水平都升高，Th17細胞活動度的增高與調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的減少和IL-21、IL-22、 IL-23的升高有關(guān)[3]。最近研究發(fā)現(xiàn)IL-17基因敲除鼠未能被誘導(dǎo)產(chǎn)生SS疾病模型，IL-17基因敲除鼠注射頜下腺蛋白后則出現(xiàn)唾液分泌減少、自身抗體升高、炎癥及組織損傷，從而證實了Th17細胞及IL-17在SS發(fā)病機制中有重要的作用，為以IL-17為靶點治療SS提供了理論依據(jù)[9]。Zhang等[10]通過NOD小鼠SS模型發(fā)現(xiàn)模型小鼠唾液流率明顯下降，頜下腺中大量淋巴細胞浸潤及IL-17陽性細胞，而腮腺中未發(fā)現(xiàn)這一變化。同時發(fā)現(xiàn)NOD小鼠頜下腺的上皮屏障被破壞，主要特征為細胞旁路間隙增大及腺泡緊密連接(Tight junction，TJ)擴大，證明了浸潤淋巴細胞中的IL-17通過NF-κB信號通路破壞TJ，導(dǎo)致SS的唾液腺功能損害。Seung-KiKwok等發(fā)現(xiàn)pSS的頜下腺中Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)2, TLR4, TLR6,IL-17及Th17細胞相關(guān)細胞因子的表達量明顯升高，證明了在SS中TLR2通過IL-6，STAT3，NF-kB信號通路產(chǎn)生IL-17/IL-23，以TLR/ IL-17通路為靶點的治療策略也許會成為治療SS的方法之一[11]。Wu等[12]在SS的Aec1/Aec2模型小鼠中通過腺病毒介導(dǎo)的IL-17封閉基因治療，結(jié)果顯示SS自身抗體Klk1b22顯著降低，結(jié)果提示該基因療法對SS有顯著的效果，更進一步證實了IL-17在SS中的重要作用。Fei等[13]發(fā)現(xiàn)SS患者外周血中IL-17的mRNA免疫抑制治療前的水平明顯高于免疫抑制治療后，IL-17也許在淋巴細胞浸潤到唇腺的發(fā)病機制方面有重要的作用，免疫抑制治療也許會影響Th17細胞[13]。Alunno等[14]發(fā)現(xiàn)pSS淋巴管周圍浸潤有IL-17炎癥細胞，證實了IL-17能促進淋巴管炎，也從另一方面探究了IL-17在pSS中可能的作用機制。

3 以IL-17為靶點的生物制劑的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

SS的治療尚無根治方案，主要是針對口干、眼干、關(guān)節(jié)痛給予對癥治療，系統(tǒng)的治療也是借鑒其它自身免疫性疾病的治療方案，目前國內(nèi)外尚無用于治療SS的生物制劑，近年大多數(shù)研究主要集中在B細胞清除治療方面[15]。近年來的研究顯示，以IL-17為靶點的生物制劑的臨床應(yīng)用主要集中在銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)、強直性脊柱炎(AS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)。已有的基礎(chǔ)研究中，IL-17在SS發(fā)病機制中的重要作用為以IL-17為靶點的生物制劑治療SS提供了重要的理論依據(jù)。蘇金單抗(Secukinumab，抗IL-17單克隆抗體)是一種選擇性結(jié)合IL-17的全人源化單克隆抗體，通過阻止IL-17與其配體結(jié)合抑制自身免疫反應(yīng)，已用于治療RA、PsA和AS[2]。Baeten等發(fā)現(xiàn)蘇金單抗治療AS有顯著的療效，且每天皮下注射75mg與150mg的效果相當(dāng)，兩種劑量對AS癥狀和體征的改變無顯著性差異[16]。Y-320是新型苯基吡唑苯胺類免疫調(diào)節(jié)劑， Ushio等[17]研究發(fā)現(xiàn)Y-320抑制IL-15刺激的CD4+T細胞產(chǎn)生IL-17，在II型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)小鼠中，口服Y-320 (0.3-3 mg/kg)能降低IL-17 mRNA的表達，并顯著抑制關(guān)節(jié)損傷和關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。Y-320與抗鼠腫瘤壞死因子α(TNF-α)單克隆抗體聯(lián)合給藥具有協(xié)同效應(yīng)。在獼猴中，Y-320 (0.3-1 mg/kg)亦能夠減輕CIA。這些結(jié)果表明作為IL-17抑制劑的Y-320可以作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)治療的有效候選藥。Hammitzsch等人研究發(fā)現(xiàn)CBP30(一種選擇性CBP/p300抑制劑)主要抑制人類Th17細胞反應(yīng)，能減少IL-17及其它促炎因子的生成，已經(jīng)證實AS和PA中的IL-17水平下降，從而抑制免疫反應(yīng)，改善臨床癥狀[18]。這些生物制劑在自身免疫性疾病中的應(yīng)用為治療SS提供了重要的前景。

綜上所述，近年來，學(xué)者們試圖通過與Th17細胞相關(guān)的分子通路找到更多自身免疫性疾病的治療措施，與IL-17細胞相關(guān)的抑制劑會越來越多。已有研究表明，Th17細胞及IL-17在SS的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵的作用，在生物制劑治療時代，以IL-17為靶點的生物制劑治療SS患者還需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究來證實。此外，生物制劑研制、療效及安全性方面也需要進一步研究?？傊?，以IL-17為靶點的生物制劑在治療SS方面有廣闊的應(yīng)用前景，有必要積極開展臨床前的進一步研究。

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湖北省衛(wèi)計委項目(WJ2015MB199);湖北省科技廳項目(2014CFC1123)。

黃俠，男，在讀碩士研究生，住院醫(yī)師，主要研究方向：風(fēng)濕免疫性疾病。*

蘇林沖，男，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：風(fēng)濕免疫性疾病。

R593.2

A

1008-8164(2017)04-0062-03

2017-08-16

責(zé)任編輯：牟冬生