余昌洪

摘 要 目的：探討克齡蒙反加療法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清性激素及GnRHa所致不良反應(yīng)的影響。方法：選取行腹腔鏡手術(shù)治療后的子宮內(nèi)膜異位癥患者100例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和反加組各50例，對(duì)照組患者于月經(jīng)來(lái)潮3 d后給予3.75 mg曲普瑞林皮下注射治療，反加組患者在此基礎(chǔ)上給予口服克齡蒙治療，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清雌二醇（E2）、黃體期的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平，采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估疼痛程度，隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)分析所有患者妊娠、復(fù)發(fā)和治療前后血清FSH、E2、LH水平、治療前、治療后2、4、6個(gè)月的疼痛程度及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對(duì)照組和反加組患者妊娠率和復(fù)發(fā)率基本相同（P>0.05）；反加組患者治療后E2、LH水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；反加組患者FSH水平、治療后2、4、6個(gè)月的VAS得分及不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：克齡蒙反加療法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥無(wú)不良影響，可有效改善患者血清性激素水平和疼痛癥狀，減少治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 克齡蒙反加療法 子宮內(nèi)膜異位癥 血清性激素 不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R711.71； R977.12 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2017）01-0031-03

Effect of add-back therapy with climen on the serum levels of sex hormone and the adverse reactions caused by GnRHa in patients with endometriosis*

YU Changhong**

（Department of Obstetrics and Gynecology， the Peoples Hospital of Shangrao County， Shangrao 334100， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the effect of add-back therapy with climen on the serum levels of sex hormone and the adverse reactions caused by gonadotrophin releasing hormone agonist （GnRHa） in patients with endometriosis. Methods： One hundred patients with endometriosis， who underwent laparoscopic surgery， were selected and divided into a control group and an add-back therapy group according to the random number table with 50 cases each. The control group was treated by subcutaneous injection of 3.75 mg triptorelin three days after menstrual cramps while the add-back therapy group by oral climen besides triptorelin. The levels of serum estradiol （E2）， luteal phase follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH） were determined by enzyme-linked immunosorbent （ELISA）， and pain intensity was assessed by visual analogue scale （VAS）. All the patients were followed up for 6 months， and the indexes mentioned above at different time points and the adverse reactions occurred during the treatment were statistically analyzed. Results： The rates of pregnancy and recurrence were basically same in all the patients （P>0.05）. The E2 and LH levels were significantly higher in the add-back therapy group than in the control group （P<0.05） while the FSH levels， VAS scores at 2， 4， 6 months after treatment and the incidence of adverse reactions were significantly lower in the add-back therapy group than in the control group （P<0.05）. Conclusion： The add-back therapy with climen shows no adverse effect in the treatment of endometriosis， can effectively improve the serum levels of sex hormone and pain symptoms of the patients and reduce the occurrence of adverse reactions during the treatment.

KEY WORDS add-back therapy with climen； endometriosis； serum sex hormone； adverse reactions

子宮內(nèi)膜異位癥是一種女性常見(jiàn)的婦科疾病，由活性內(nèi)膜細(xì)胞種植在子宮內(nèi)膜以外的位置所致，可導(dǎo)致痛經(jīng)、不孕、性交痛等情況，嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]。目前，子宮內(nèi)膜異位癥常采用手術(shù)方式進(jìn)行治療，術(shù)后通過(guò)藥物治療消除殘余微小病灶，其中曲普瑞林是較為常用的治療藥物之一，可有效緩解患者的臨床癥狀，但易出現(xiàn)潮熱出汗、失眠、性生活障礙等不良反應(yīng)，影響療效，故如何在確保療效下降低藥物不良反應(yīng)成為了婦產(chǎn)科醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題[2-3]。對(duì)此，本研究通過(guò)給予患者克齡蒙反加療法，探討其對(duì)患者療效、血清性激素及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1 . 1 一般資料

1.1.1 臨床資料

選取2012年9月—2015年12月期間我院行腹腔鏡手術(shù)治療后的子宮內(nèi)膜異位癥患者100例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為對(duì)照組和反加組各50例。對(duì)照組：月經(jīng)周期26～32 d，年齡23～43歲，月經(jīng)期4～7 d；反加組：月經(jīng)周期26～32 d，年齡23～42歲，月經(jīng)期4～7 d。本次研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批且通過(guò)，兩組患者在年齡、月經(jīng)期、月經(jīng)周期等資料上比較無(wú)顯著差異（P>0.05），一般資料具有可比性。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床癥狀、病史、血尿常規(guī)、CT或超聲檢查及術(shù)后病理檢查等證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥[4]；患者或其家屬簽署知情同意書(shū)；無(wú)本次治療藥物過(guò)敏史；均有妊娠需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、肺、胃等重要器官嚴(yán)重性疾??；治療前3個(gè)月內(nèi)有激素類、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜類等藥物治療史；有精神病病史或腦部嚴(yán)重性疾病；拒絕或中途退出本次研究者。

1 . 2 方法

1.2.1 治療方法

所有患者入院后均給予常規(guī)檢查、資料收集、腹腔鏡手術(shù)治療等，對(duì)照組患者于月經(jīng)來(lái)潮3 d后給予3.75 mg曲普瑞林（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044922，1 ml：0.1 mg）皮下注射治療，每28 d給藥1次，共持續(xù)6次，反加組患者在此基礎(chǔ)上給予克齡蒙反加法治療，即在曲普瑞林治療后（方法同對(duì)照組）給予口服克齡蒙（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130006，每片含2 mg戊酸雌二醇+1 mg雌二醇環(huán)丙孕酮）治療，1次/d，持續(xù)服用21 d 為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔7 d，共持續(xù)6個(gè)療程。

1.2.2 指標(biāo)觀察和標(biāo)準(zhǔn)[5-6]

所有患者均采用ELISA法檢測(cè)血清FSH、E2、LH水平，采用VAS法評(píng)估疼痛程度，即患者于治療前1 d、最后1次復(fù)診時(shí)抽取左上臂空腹靜脈血6 ml置于無(wú)菌抗凝試管中，通過(guò)全自動(dòng)離心機(jī)進(jìn)行血清分離，3 000 r/min，持續(xù)10 min，取上清液采用ELISA法進(jìn)行因子檢測(cè)，同時(shí)通過(guò)電話或復(fù)診等方式進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，統(tǒng)計(jì)分析所有患者6個(gè)月的妊娠、復(fù)發(fā)和治療前后血清FSH、E2、LH水平，治療前、治療后2、4、6個(gè)月的疼痛程度及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中VAS總分為10分，0分為無(wú)痛，<3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，不良反應(yīng)主要包括潮熱出汗、失眠、性生活障礙、陰道干澀等。

1 . 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)、計(jì)量資料比較分別采用χ2、t檢驗(yàn)， P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2 . 1 兩組患者妊娠和復(fù)發(fā)情況比較

兩組患者妊娠率和復(fù)發(fā)率基本相同，無(wú)顯著性差異（P>0.05，表1）。

2 . 2 兩組患者治療前后血清FSH、E2、LH水平比較

治療前，對(duì)照組和反加組患者血清FSH、E2、LH水平基本相同，無(wú)顯著性差異（P>0.05），反加組患者治療后E2、LH水平明顯高于對(duì)照組， FSH水平明顯低于對(duì)照組，有顯著性差異（P<0.05，表2）。

2 . 3 兩組患者治療前后各時(shí)段VAS得分比較

治療前，對(duì)照組和反加組患者VAS得分基本相同，無(wú)顯著性差異（P>0.05），反加組患者治療后2、4、6個(gè)月的VAS得分明顯低于對(duì)照組，有顯著性差異（P<0.05，見(jiàn)表3）。

2 . 4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

反加組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，有顯著性差異（P<0.05，表4）。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床上常見(jiàn)的一種婦科激素依賴性疾病，多發(fā)生于生育年齡的女性，主要與子宮內(nèi)膜種植、內(nèi)分泌功能失調(diào)等因素有關(guān)，其臨床常用治療方法為手術(shù)結(jié)合藥物治療[7]。其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）是其最常用的治療藥物，可有效凋亡殘余微小病灶，但易因藥物抑制激素而出現(xiàn)低激素癥候群，導(dǎo)致潮熱出汗、失眠、性生活障礙等不良反應(yīng)，因此，如何降低治療過(guò)程中的不良反應(yīng)具有重要的臨床價(jià)值[8-10]。

有研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔助藥物（如曲普瑞林）可有效抑制異位的內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)，其作用機(jī)制為曲普瑞林是一種強(qiáng)效的GnRHa，可通過(guò)與GnRH受體結(jié)合來(lái)降低垂體GnRH 受體敏感性，進(jìn)而通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，抑制機(jī)體合成和分泌FSH、E2、LH等激素，使子宮環(huán)境處于低性激素水平狀態(tài)而抑制子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，從而達(dá)凋亡殘余微小病灶及降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用[11-14]。研究表明[15-18]，子宮內(nèi)膜異位癥在輔助藥物治療過(guò)程中，可能由于患者長(zhǎng)期處于性激素受抑制的狀態(tài)，使其造成低雌激素血癥引起一系列的圍絕經(jīng)癥狀證候群，易出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，但通過(guò)機(jī)體雌激素補(bǔ)充治療可有效減輕患者不良反應(yīng)，從而使治療更順利地進(jìn)行。

本研究通過(guò)給予患者克齡蒙反加療法，發(fā)現(xiàn)反加組患者治療后E2、LH水平明顯高于對(duì)照組， FSH水平、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療后2、4、6個(gè)月的VAS得分明顯低于對(duì)照組，表明該療法可有效改善患者血清性激素水平和疼痛癥狀，減少治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究結(jié)果提示，術(shù)后輔助曲普瑞林可有效治療子宮內(nèi)膜異位癥，但易使機(jī)體處于低雌激素狀態(tài)而引起多種不良反應(yīng)，而克齡蒙的主要成分為戊酸雌二醇和雌二醇環(huán)丙孕酮，二者均為人工合成的雌激素，可有效補(bǔ)充機(jī)體缺乏的雌激素，故我們認(rèn)為，通過(guò)克齡蒙反加療法可有效地補(bǔ)充機(jī)體雌激素，使機(jī)體性激素水平有所上升而擺脫低雌激素狀態(tài)，進(jìn)而減輕應(yīng)用 GnRH類似物所致圍絕經(jīng)期癥狀，減少潮熱出汗、失眠、性生活障礙、陰道干澀等不良反應(yīng)的發(fā)生，有效緩解了患者的疼痛癥狀，且本次治療中兩組患者妊娠率和復(fù)發(fā)率基本相同，表明該療法在遵從藥物用法用量條件下，對(duì)患者的療效無(wú)不良影響，提示該療法可確?；颊咧委煹挠行?。

綜上所述，克齡蒙反加療法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的療效無(wú)不良影響，可有效改善患者血清性激素水平和疼痛癥狀，減少治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1] Nilufer R， Stuart M， Alexander WD， et al. Genome-wide enrichment analysis between endometriosis and obesityrelated traits reveals novel susceptibility loci [J]. Hum Mol Genet， 2015， 24（4）： 1185-1199.

[2] 龐嵐， 李沛霖. 1.875 mg GnRH-a不同治療周期在子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者中應(yīng)用效果對(duì)比研究[J]. 中國(guó)醫(yī)師雜志， 2014， 16（7）： 966-967.

[3] Allison FV， Katy V， Nilufer R， et al. World Endometriosis Research Foundation endometriosis phenome and biobanking harmonization project： II. Clinical and covariate phenotype data collection in endometriosis research [J]. Fertil Steril， 2014， 102（5）： 1223-1232.

[4] 劉士萍. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑延長(zhǎng)用藥間隔治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南， 2015， 13（15）： 144-145.

[5] 王景， 蔣欣峰， 李小梅， 等. 不同時(shí)機(jī)啟動(dòng)反向添加療法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后促性腺激素釋放激素類似物治療的影響[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2015， 30（5）： 783-786.

[6] 宋飛鑾， 蔡安利， 黃丁， 等. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇治療重度子宮內(nèi)膜異位癥的療效觀察[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2014， 17（27）： 3245-3248.

[7] 王巧紅.曲普瑞林延長(zhǎng)用藥間隔治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的療效觀察[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究， 2015， 24（3）： 89-90.

[8] 鄒璐， 龍禮華， 唐麗霞， 等. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合反向添加治療保守性手術(shù)后中、重度子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 14（10）： 842- 844.

[9] 曾薇薇， 姚吉龍， 何可人. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑與反向添加療法術(shù)后聯(lián)合治療120例子宮內(nèi)膜異位癥的療效分析[J]. 吉林醫(yī)學(xué)， 2015， 36（7）： 1329-1330.

[10] Joe AA， Lee JH， Dakshnapriya B， et al. Molecular and preclinical basis to inhibit PGE2 receptors EP2 and EP4 as a novel nonsteroidal therapy for endometriosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2015， 112（31）： 9716-9721.

[11] 陳婕， 談?dòng)? 中藥育陰潛陽(yáng)方干預(yù)子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合促性腺激素釋放激動(dòng)劑治療的臨床研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2016， 31（4）： 1516-1519.

[12] 劉長(zhǎng)青， 秦愛(ài)新， 姜芳芳， 等. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合坤泰膠囊治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2014， 34（11）： 1288-1291.

[13] 江美瓊， 余淑琴， 徐曉琳. 醋酸曲普瑞林與桂枝茯苓膠囊聯(lián)用對(duì)腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床療效評(píng)價(jià)[J]. 抗感染藥學(xué)， 2015， 12（6）： 1013-1015.

[14] 忽平. 腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合醋酸曲普瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕癥的臨床療效觀察[J]. 中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2015， 7（26）： 155-156.

[15] 官林， 郭清萍. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合克齡蒙在子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)治療后的應(yīng)用 [J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志 ，2013， 17（23）： 45-48.

[16] 張春燕， 耿愛(ài)芝. 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合克齡蒙在子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后的應(yīng)用[J]. 廣東醫(yī)學(xué)， 2013， 34（3）： 454-457.

[17] 李博， 楊靜， 胡賽男， 等. 兩種反向添加方案對(duì)GnRH抑制劑治療盆腔子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者性激素水平和骨質(zhì)疏松的影響[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究， 2016， 33（3）： 427-429.

[18] 張小莎， 黃作香， 李萍. GnRHa聯(lián)合反向添加戊酸雌二醇對(duì)重度子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后患者的疼痛感及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率影響[J]. 中國(guó)生化藥物雜志， 2016， 36（1）： 134-136.