陳永春，王天軼

·綜 述·

特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制及治療研究現(xiàn)狀

陳永春，王天軼

特發(fā)性肺纖維化；發(fā)病機制；治療；文獻(xiàn)綜述

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis， IPF)是一種原因不明,以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂為特征，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的疾病。IPF影像學(xué)表現(xiàn)和(或)組織病理學(xué)類型與普通間質(zhì)性肺炎相一致；按病程分為急性、亞急性和慢性，病變部位以肺間質(zhì)為主，但也可涉及肺血管和肺泡上皮細(xì)胞；主要臨床表現(xiàn)為干咳和呼吸困難；疾病的結(jié)局為患者因呼吸衰竭而死亡[1]。流行病學(xué)研究表明，IPF發(fā)病率呈逐年增長趨勢，目前發(fā)病率約為16.3/100 000，有20.7%的患者3年內(nèi)病情可能發(fā)生急性惡化[2-3]。近年，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，有關(guān)IPF發(fā)病機制及治療的研究取得一定突破與進(jìn)展。本文就近年有關(guān)IPF發(fā)病機制及治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為IPF診療提供參考。

1 病因

IPF病因復(fù)雜，比較明確的病因有遺傳因素和環(huán)境因素兩大類。有研究表明，遺傳是導(dǎo)致IPF的關(guān)鍵因素[4]。該病家族性患者占總患者人數(shù)的0.5%～2.2%[5]。IPF環(huán)境因素涵蓋吸煙、病毒感染、細(xì)菌感染及粉塵、藥物等。meta分析表明，吸煙患者IPF發(fā)病風(fēng)險和發(fā)病率明顯提高，而IPF患者長期接觸鋁、鋅、鎘、汞等金屬粉塵，則可能促進(jìn)病情發(fā)展[6]。上述遺傳和環(huán)境因素在IPF形成中發(fā)揮重要作用，而遺傳和環(huán)境因素的交互作用在IPF形成中則起著至關(guān)重要的作用。

2 發(fā)病機制

IPF的發(fā)病機制目前尚未完全闡述明確，但相關(guān)研究表明IPF大部分是因肺組織受損后修復(fù)調(diào)節(jié)機制失控，進(jìn)而導(dǎo)致肺組織修復(fù)以及周圍血管新生重構(gòu)異常引起相關(guān)病變[7]，其中氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及一系列細(xì)胞因子及其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等均參與了此病變過程，最終引起IPF。

2.1 細(xì)胞因子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 細(xì)胞因子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在IPF的發(fā)展、形成過程中擔(dān)任重要的調(diào)控角色。眾多的細(xì)胞因子及其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在IPF形成過程中相互影響、相互作用、相互協(xié)調(diào)，彼此交叉，進(jìn)而形成復(fù)雜多變而協(xié)調(diào)有序的網(wǎng)絡(luò)。

2.1.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：TGF-β是體內(nèi)具有多種生物學(xué)功能的一種細(xì)胞因子，是由中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞和肌纖維細(xì)胞等合成和分泌的，參與機體調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，是參與機體組織增殖、生長、修復(fù)的重要細(xì)胞因子，也是公認(rèn)的肺纖維化發(fā)病過程中最直接和最關(guān)鍵的細(xì)胞因子。肺纖維化過程中TGF-β的參與機制可以分為以下幾類：①TGF-β對炎癥發(fā)展有促進(jìn)作用。在肺損傷以及炎癥早期，肺組織內(nèi)伴隨著中性粒細(xì)胞等粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等的浸潤，進(jìn)而合成和分泌細(xì)胞因子TGF-β，反過來TGF-β激活和趨化巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎性細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。白細(xì)胞介素(IL)-17A為一種參與機體內(nèi)各種免疫反應(yīng)的促炎細(xì)胞因子，Mi等[8]發(fā)現(xiàn)其可通過TGF-β機制參與肺纖維化的病變發(fā)展過程。②TGF-β可促進(jìn)成纖維細(xì)胞(FB)向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的過程。肺纖維化中的纖維細(xì)胞主要來自于肌成纖維細(xì)胞、EMT纖維細(xì)胞等。肌成纖維細(xì)胞是纖維化過程中的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，TGF-β可促進(jìn)FB的增殖和分裂，同時又可促進(jìn)FB向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程。與此同時，TGF-β還通過其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括Smads蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、絲裂原活化蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和PI3K/Akt通路等[9-10]促使上皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)變化，最終導(dǎo)致EMT的發(fā)生。③TGF-β可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成與沉積。過度的ECM生成和沉積是誘導(dǎo)肺纖維化發(fā)生的重要原因，在肺纖維化進(jìn)程中，TGF-β一方面可以直接刺激肌成纖維細(xì)胞表達(dá)ECM的基因，從而促進(jìn)EMT發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)分泌ECM；另一方面，TGF-β抑制基質(zhì)金屬蛋白的生成，從而促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的分泌，ECM的降解被抑制。以上兩個方面則打破ECM的生成和降解過程，進(jìn)而導(dǎo)致ECM的沉積[11]。相關(guān)研究表明，TGF-β/Smad轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在促進(jìn)肺纖維化過程中ECM的生成和沉積中發(fā)揮重要的作用[12]。④TGF-β還可與其他致纖維化因子相互影響。TGF-β作為直接關(guān)鍵的刺激肺纖維化的介質(zhì)與血小板源生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等其他細(xì)胞因子相互影響、相互作用，致肺纖維化。Borthwick等[13]研究表明TGF-β、PDGF和VEGF等相互作用，在肌成纖維細(xì)胞的生成、ECM的形成和沉積中相互影響。可見，TGF-β以及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肺纖維化病程中起重要作用。

2.1.2 結(jié)締組織生長因子(conneetive tissue growth factor， CTGF)及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：CTGF是近年發(fā)現(xiàn)的肺纖維化形成過程中的重要生長因子，具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、增殖和趨化，促進(jìn)FB的增殖和ECM的合成和沉積作用。文獻(xiàn)報道在肺纖維化患者體內(nèi)CTGF含量有增高趨勢，且在CTGF過量表達(dá)的小鼠中有發(fā)生肺纖維化的跡象[14]。Wu等[15]發(fā)現(xiàn)小鼠過表達(dá)CTGF會導(dǎo)致肺泡壁增厚且其毛細(xì)血管形成受阻，同時ECM積聚，誘發(fā)肺纖維化。周語平和郭宏亮[16]通過觀察中藥理肺化纖方劑對肺纖維化大鼠CTGF轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠肺纖維化模型組CTGF表達(dá)升高。

2.1.3 PDGF及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：PDGF是PDGF家族成員之一，是強效的絲裂原和趨化因子，在組織細(xì)胞發(fā)育、結(jié)締組織重塑和創(chuàng)傷愈合中有重要作用，同時在肺纖維化的早期和中期PDGF及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮著重要的作用[17]。一方面，PDGF可以促進(jìn)FB的增殖；另一方面，ECM的合成和降解也受PDGF控制，導(dǎo)致ECM的過度沉積，促進(jìn)肺纖維化的形成[18]。有研究發(fā)現(xiàn)PDGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化而加速ECM的過程，從而促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展[19]。

2.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機體對內(nèi)外環(huán)境中各種氧化作用所產(chǎn)生刺激應(yīng)答的總和。氧化應(yīng)激在肺纖維化進(jìn)程中起作用最早是由Cantin等發(fā)現(xiàn)并報道，其研究結(jié)果證明在肺纖維化患者體內(nèi)肺泡的炎癥細(xì)胞釋放過氧化氫(H2O2)的能力增強，且肺泡灌洗液中的髓過氧化物酶水平升高，當(dāng)體內(nèi)氧化與抗氧化失衡時，造成肺組織中氧化損傷，從而促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化患者與對照組比較，肺中脂質(zhì)過氧化物和肺上皮細(xì)胞凋亡率明顯增高，機體的氧化應(yīng)激水平與纖維化程度呈正相關(guān)[8]。在體內(nèi)氧化與抗氧化失衡所致肺纖維化的過程可能通過以下幾種途徑實現(xiàn)：①導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞壞死；②誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡；③調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)；④改變肺組織中蛋白酶與抗蛋白酶平衡；⑤自由基及超氧化物等反應(yīng)性氧類物質(zhì)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[14]。

2.3 炎癥反應(yīng) 雖然炎癥反應(yīng)在肺纖維化機制中的作用學(xué)術(shù)界頗受爭議，但研究發(fā)現(xiàn)無論是在患者體內(nèi)還是動物模型中，肺纖維化的發(fā)生均與炎癥反應(yīng)有密切的關(guān)系[10]。在肺損傷的早期有中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤，前述TGF-β亦可由這些炎性細(xì)胞分泌，進(jìn)而通過其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生一系列的變化。在炎癥反應(yīng)中，存在很多的促炎因子，比如IL-1β 和 IL-18，均可在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性炎癥和肺纖維化的組織中存在大量的IL-1β，而抑制其的產(chǎn)生一方面可阻斷炎癥反應(yīng)，另一方面可阻斷肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程[20]。IL-18可誘導(dǎo)自然殺傷(NK)細(xì)胞的肺內(nèi)浸潤，上調(diào)TGF-β的表達(dá)，導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[21]。

3 治療

IPF作為一種慢性難治性疾病，嚴(yán)重影響患者的健康，目前臨床治療不盡如人意，缺乏行之有效的治療方法。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等)作為傳統(tǒng)治療肺纖維化的方法，雖可減輕炎癥，但對阻止肺纖維化發(fā)展和改善其預(yù)后效果不理想[22]。近些年對于肺纖維化的治療臨床試驗研究略有進(jìn)展，中藥治療、細(xì)胞因子治療、抗纖維化治療、抗氧化治療以及基因治療等治療策略成為最有前景的治療肺纖維化的手段。

3.1 中藥治療 肺纖維化在中醫(yī)中無對應(yīng)的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)多將其歸為“肺痿”“肺痹”等范疇。眾多醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗，將其歸納出不同的病因及發(fā)病機制，并針對此采用不同的中藥單體、提取物和中藥復(fù)方制劑用于治療。

3.1.1 單味中藥：單味中藥雖是一種藥物，但由于其成分復(fù)雜，具有多環(huán)節(jié)、多物質(zhì)、多靶點的作用，故在肺纖維化防治中占有重要地位。許惠娟等[23]應(yīng)用冬蟲夏草作用于肺纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)對肺纖維化的不同階段均有抗纖維化的作用，在肺纖維化早期主要是通過減少脂質(zhì)過氧化延緩肺纖維化的發(fā)展。易高眾等[24]應(yīng)用黃芪聯(lián)合西藥的方法治療肺纖維化，在改善患者肺功能、血氣、生存質(zhì)量方面有明顯優(yōu)勢。

3.1.2 中藥提取物：通過對中藥的有效成分進(jìn)行提取，可以有針對性的治療肺纖維化。Smith 等[25]通過體外實驗和動物實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過影響TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和ECM沉積來延緩肺纖維化的發(fā)展，從而提高大鼠的生存率。另有研究報道蓮子心的提取物甲基蓮心堿可以調(diào)節(jié)反應(yīng)性氧類物質(zhì)、髓過氧化物酶活性，降低內(nèi)皮素等前炎性細(xì)胞因子水平，阻滯TGF-β的表達(dá)進(jìn)而延緩纖維化的進(jìn)程[26]。

3.1.3 中藥復(fù)方制劑：任延毅等[27]和呂曉東等[28]認(rèn)為肺纖維化的發(fā)病機制為“肺虛絡(luò)瘀”，故在臨床上從絡(luò)論治療肺纖維化，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用補虛通絡(luò)之法對肺纖維化患者的預(yù)后有良好作用，并發(fā)現(xiàn)組方參龍煎劑對肺纖維化大鼠肺組織中腫瘤壞死因子α和mRNA有調(diào)控作用，可延緩肺纖維化進(jìn)程。李穎等[29]通過應(yīng)用肺痿沖劑治療肺纖維化，對減輕患者癥狀、改善患者生活質(zhì)量及肺功能等有良好效果。

3.2 細(xì)胞因子治療 隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床逐漸探明了細(xì)胞因子在肺纖維化發(fā)病機制中的作用，故對各種細(xì)胞因子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行有針對性干預(yù)，阻斷其進(jìn)程成為治療肺纖維化的新方法。

3.2.1 TGF-β：TGF-β是公認(rèn)的肺纖維化發(fā)病過程中最直接和最關(guān)鍵的細(xì)胞因子，所以減少其生成和分泌，阻斷TGF-β所介導(dǎo)的通路成為臨床研究重點。新藥吡非尼酮通過控制TGF-β基因的表達(dá)減少其生成，進(jìn)而阻滯其通路中對肺纖維化的作用[30]。與此同時，其又可調(diào)控CTGF、PDGF、腫瘤壞死因子，抑制ECM的表達(dá)，從而抑制肺纖維化發(fā)展。

3.2.2 CTGF：CTGF可以促進(jìn)FB的增殖和ECM的合成和沉積，故可在肺纖維化的進(jìn)程中拮抗CTGF的功能，從而起到抗纖維化作用。 Borchardt等[31]應(yīng)用CTGF-β抗體進(jìn)行抗肺纖維化臨床試驗，重點觀察其臨床療效，結(jié)果有效。劉朝朝等[32]應(yīng)用CTGF的單鏈抗體作用于博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠，發(fā)現(xiàn)治療組小鼠肺組織纖維化程度明顯減輕,且羥脯氨酸含量顯著降低，故其成為治療肺纖維化的一種新藥物且有很高的研究價值。

3.2.3 PDGF：PDGF在肺纖維化的早期和中期發(fā)揮著重要的作用，通過拮抗PDGF受體進(jìn)而拮抗PDGF功能，阻斷肺纖維化信號，從而減少FB的活化。2015 ATS/ERS/JRS/ALAT官方的臨床實踐指南強烈推薦反對使用PDGF受體拮抗劑伊馬替尼，并反對使用N-Z酞半胱氨酸單藥治療IPF，目前沒有證據(jù)證明該藥能阻止IPF患者的疾病進(jìn)展或死亡，推薦使用尼達(dá)尼布這種弱選擇性的酪氨酸抑制劑治療IPF[33]。尼達(dá)尼布為酪氨酸激酶抑制劑類藥物，可針對參與肺纖維化病理機制的生長因子受體發(fā)揮靶向作用，其與最重要的生長因子受體包括血小板源性生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)以及血管內(nèi)皮生長因子受體 (VEGFR)等靶向受體結(jié)合，阻斷其相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制肺纖維化進(jìn)程，減緩肺纖維化[30]。

3.3 抗纖維化藥物 文獻(xiàn)記載秋水仙堿、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、干擾素-γ等曾應(yīng)用在肺纖維化的治療中，可以抑制肺纖維化進(jìn)程中的ECM聚集，起到抗纖維化的作用。臨床上對使用糖皮質(zhì)激素有禁忌，且病情呈現(xiàn)進(jìn)行性加重的IPF患者可試用秋水仙堿，體外和體內(nèi)研究顯示其可強有力減少膠原的合成。張蕾[34]應(yīng)用干擾素-γ-1b治療肺纖維化患者，治療前后用力肺活量和一氧化碳彌散量等方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示其是治療肺纖維化的有效藥物，且其對晚期肺纖維化患者治療效果更佳。新藥吡非尼酮也是一種抗肺纖維化的制劑，歐洲和北美的臨床試驗表明在第1秒用力呼氣容積/用力肺活量及用力肺活量的變化上，吡非尼酮組較安慰劑組效果顯著，其安全和耐受劑量以每日2403 mg為佳，目前在我國、日本、歐洲和印度等國家和地區(qū)已作為臨床常用藥[35]。

3.4 抗氧化治療 氧自由基是肺纖維化進(jìn)程中的重要因子，予抗氧化治療可有效阻滯其病變進(jìn)程。一氧化氮通過抑制炎性細(xì)胞等產(chǎn)生的活性氧，發(fā)揮抗氧化和抗炎效用，進(jìn)而達(dá)到抑制肺纖維化的效果[36]。?；撬?、谷胱甘肽和煙酸等抗氧化劑均在抗肺纖維化的進(jìn)程中起作用。?；撬峥勺饔糜诙趸杷碌姆卫w維化大鼠，改善血清中丙二醛含量和超氧化物歧化酶活力[37]。

3.5 基因治療 基因治療是近年新興的IPF治療方法，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對肺纖維化發(fā)病機制研究的深入，從基因水平對肺纖維化的靶基因進(jìn)行調(diào)整，從而對肺纖維化過程中的細(xì)胞因子等進(jìn)行調(diào)節(jié)，可達(dá)到抗纖維化的目的。管淑紅[38]通過將Napsin A基因轉(zhuǎn)染至A549細(xì)胞(Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞系的一種)構(gòu)建體外肺纖維化模型,發(fā)現(xiàn)Napsin A基因可抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞的EMT，從而干預(yù)肺纖維化發(fā)生、發(fā)展。

總之，隨著工業(yè)化進(jìn)展，IPF的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。近年隨著對其發(fā)病機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等一系列的復(fù)雜過程均在IPF的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。針對IPF不同的發(fā)病機制探討諸如細(xì)胞因子治療、抗纖維化治療、抗氧化治療、基因治療等，與傳統(tǒng)的治療方法比較具有靶向治療作用，對于緩解病情、延長患者生命有良好的作用。但由于IPF發(fā)病機制復(fù)雜，涉及因素眾多，明確發(fā)病機制尚未完全闡明，藥物治療效果不盡如人意，尚需要多中心、大樣本研究進(jìn)行探討，期待更多更好的治療藥物問世，以造?；颊?。

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河北省科技計劃項目課題(12277722)

050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫(yī)院健康管理中心(陳永春)，呼吸內(nèi)科(王天軼)

R563

A

1002-3429(2017)08-0105-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.031

2017-04-15 修回時間：2017-05-12)