蘇歡，陳明

(東南大學附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210009)

·綜述·

炎癥反應與腫瘤微環(huán)境對前列腺癌作用機制的研究進展

蘇歡，陳明

(東南大學附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210009)

自20世紀90年代以來，大量的流行病學、臨床、實驗證據顯示，炎癥細胞在腫瘤細胞中的浸潤，對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。浸潤于腫瘤中的巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞、T細胞、B細胞及其相關亞群，其釋放的如腫瘤壞死因子(TNF)、表皮細胞生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子2(FGF2)等細胞因子一方面通過重構細胞外基質(ECM)、介導上皮間質轉分化(EMT)促進了腫瘤的發(fā)生、生長及轉移，另一方面募集了骨髓源干細胞。后者和腫瘤干細胞可分化為上皮細胞、間質肌成纖維細胞等細胞亞群，促進腫瘤生長和血管形成，同時，骨髓源干細胞對于細胞毒性T淋巴細胞(CTL)、自然殺傷(NK)細胞的抑制作用可使腫瘤細胞在免疫機制中存活。在前列腺癌中，炎癥反應與前列腺增殖性炎性萎縮(PIA)密切相關。大量的前列腺穿刺病理標本發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織及癌旁組織往往伴有前列腺炎癥和炎癥細胞的浸潤。本文作者就腫瘤微環(huán)境中免疫細胞組分、炎癥反應與前列腺癌發(fā)生發(fā)展的關系最新研究進展作一綜述。

前列腺癌； 炎癥反應； 腫瘤微環(huán)境； 綜述

前列腺癌是北美男性發(fā)病率最高的非上皮惡性腫瘤，也是造成美國男性腫瘤相關死亡的第二大原因[1]。在中國，根據2015年國家癌癥登記中心的數據顯示：前列腺癌發(fā)病率在男性占第七位。城鎮(zhèn)地區(qū)前列腺癌的發(fā)病率約為10.06/105，農村地區(qū)約為4.79/105，總體死亡率達到了2.98/105[2]。前列腺癌的早期診斷和積極復查，對于疾病進程的控制及預后有極大幫助。如果已經出現(xiàn)癌癥的遠處轉移，雄激素阻斷治療(ADT)可能是少數有效的治療手段。已有學者提出晚期的前列腺癌行減瘤手術可能有助于預后，但尚需進一步的流行病學證據。大部分進行ADT的患者在兩年內會出現(xiàn)去勢抵抗(mCRPC)[3]。對此已研發(fā)出多西他賽、阿比特龍等藥物，可一定程度延長預期壽命。但面對mCRPC的低生存率，有必要進行進一步的藥物研發(fā)。

目前認為，前列腺癌的發(fā)病主要與持續(xù)的遺傳和表觀遺傳變異導致的抑癌基因的失活、致癌基因表達相關。同時，病原體感染、物理化學因素、飲食等許多暴露因素也與前列腺癌發(fā)病密切相關[4- 5]。我們注意到，這些也是前列腺炎癥的相關發(fā)病因素。依據美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的分類，前列腺炎可分為急性細菌性前列腺炎、慢性細菌性前列腺炎、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征及無癥狀性前列腺炎癥[6]。已有相關證據證明前三者與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。隨著前列腺穿刺普及率逐漸提高，有癥狀的前列腺炎患者被檢出前列腺癌的幾率也隨之上升。但對于多數無癥狀性前列腺炎患者，由于其癥狀和體征的特殊性，發(fā)病率難以統(tǒng)計。部分患者直到病理診斷出前列腺癌后才同時發(fā)現(xiàn)患有該疾病[7- 8]。有些前列腺癌患者可能是由于腫瘤的緩慢發(fā)展和無明顯前列腺炎相關癥狀導致前列腺癌未能被及時發(fā)現(xiàn)。不妨推測，炎癥反應，作為一個獨立于病原體、物理化學因素的致癌因素，可以引起和促進前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

存在于炎癥反應中的炎癥細胞可以促進血管生成，造成DNA損傷，重構細胞外基質(ECM)、介導上皮間質轉分化(EMT)，促進了腫瘤的發(fā)生、生長及轉移。其釋放的細胞因子同樣具有促進腫瘤生長的作用[9]。Yamanishi等[10]發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中存在抑癌基因p53的突變，這可能與前列腺慢性炎癥過程中產生的氧化自由基和氮代謝物導致DNA損傷相關。因此，進一步研究炎癥反應、腫瘤微環(huán)境與前列腺癌的相關性，對于前列腺癌的進一步治療，具有顯而易見的重要意義?，F(xiàn)就前列腺癌與炎癥反應的相關最新進展作一總結。

1 免疫細胞與前列腺癌

既往已知炎癥反應的主要作用是促進傷口的愈合、組織修復以及對抗各類感染。然而在21世紀伊始，有學者發(fā)現(xiàn)，炎癥反應尤其是慢性炎癥反應，其中的免疫細胞浸潤于腫瘤中并且促進腫瘤生長,例如肝癌、胃癌、食管癌、結腸癌和膀胱癌等。其主要機制為促進血管生成、造成DNA損傷、改變微環(huán)境以促進腫瘤生長和逃避免疫應答[10- 11]。在前列腺癌中，同樣有大量臨床對照試驗、Meta分析證實，炎癥反應可以促進前列腺癌的生長[12- 13]。 通過檢索既往文獻[14- 17]，我們總結出以下幾種參與其中的免疫細胞，并對其在前列腺癌進展中的作用做一總結和回顧。

1.1 腫瘤相關的巨噬細胞(TAM)

TAM是多種炎癥細胞因子的來源。目前將其分為兩類：抑瘤性的M1和致瘤性的M2[18]。目前的研究主要集中在其亞型M2，它有助于組織修復和血管再生。Lanciotti等[18- 19]發(fā)現(xiàn)在接受ADT治療的前列腺癌患者病理切片中，TAMs計數較低組(<22)預后明顯優(yōu)于計數較高組(>22)(P< 0.001)。由此可見TAM可能是一個良好的前列腺癌預測標志物。另外，如果阻斷對前列腺中的巨噬細胞的補充，則可以一定程度上降低前列腺癌的發(fā)病率，延緩mCRPC的發(fā)生，即使用非甾體類抗炎藥可以降低腫瘤的危險性[20]。但是目前還不能明確除M2型外，其他巨噬細胞的各個亞型分別的作用，這還需要進一步的研究。

1.2 中性粒細胞和肥大細胞

有很多學者關注于中性粒細胞和肥大細胞，但研究結果并不完全一致。既往觀點認為，存在于腫瘤周圍的肥大細胞可以促進癌癥的發(fā)展和進程。抑制其生成和募集，或許可以成為前列腺癌早期治療的手段之一[21]。然而，Pittoni等[22]通過實驗發(fā)現(xiàn)，在TRAMP前列腺癌小鼠模型中，當肥大細胞被抑制后，已經高度分化的癌細胞生長被抑制，但同時刺激了更具侵略性的神經內分泌性癌細胞生長。也就是說，前列腺癌的侵犯性明顯提高。這提醒我們，在針對免疫細胞時進行治療時，需謹慎衡量其副作用。

1.3 B細胞

B細胞是上述細胞中研究較為透徹的一類。它釋放的細胞因子激活IκB kinase α (IKKα)加速了去勢抵抗。另外，成纖維細胞在化學去勢、化療后會生成CXC趨化因子13(CXCL13)，與前列腺癌惡性程度、腫瘤轉移密切相關。低氧環(huán)境下，它可以募集B細胞參與雄激素的抵抗過程。有學者發(fā)現(xiàn)IKKα使轉錄因子E2F1磷酸化，促進了上皮細胞祖細胞和前列腺癌細胞核轉位，通過與共活化劑CBP的協(xié)同作用，補充到基因靶點Bmi1，從而實現(xiàn)了雄激素依賴的前列腺癌干細胞的更新[23- 24]。

1.4 T細胞

目前關于T細胞的研究主要集中于CD3+，CD4+和CD8+T細胞，這些細胞與前列腺癌進展密切相關，可作為預后判斷的標志物之一。Flammiger等[25]對3 261 例前列腺癌根治性切除的患者組織樣本進行T細胞和B細胞計數，樣本中CD3+計數很高或很低組相較于T細胞計數位于中等水平的組，無復發(fā)生存率明顯降低，未測出CD3+細胞組的無復發(fā)生存率最低。遺憾的是該橫斷面研究僅針對CD3+T細胞，沒有對T細胞其他亞型進行進一步分析。另外一項研究針對CD4+和CD8+T細胞，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中浸潤的CD4+細胞越多，患者的腫瘤預后越差。對于局部或局部進展的前列腺癌，CD4+細胞可能是唯一起到預后預測作用的細胞[26]。 易于理解的是，低計數組的患者可能是由于未能有效地形成抗腫瘤免疫應答而無法清除腫瘤，而高計數組為何不能起到清除腫瘤的作用？我們進行合理推測：可能是由于瘤內的高計數的T細胞為不活躍的，又或是因為高密度的T細胞具有致瘤性。已有文獻報道，腫瘤中的Treg細胞會抑制免疫應答。另外，既往已證實ERG基因參與了炎癥通路對前列腺癌的促進作用。Flammiger等[25]還發(fā)現(xiàn)，高表達ERG蛋白的前列腺腫瘤中往往有更多的CD3+細胞，這可能與T細胞在腫瘤微環(huán)境的遷移有關。

2 腫瘤微環(huán)境與前列腺癌

腫瘤主要因其遠處轉移的特點而表現(xiàn)為高危險性。腫瘤作為第一死亡原因的患者，大部分都是因腫瘤的轉移所致。骨、淋巴結、腹膜后是前列腺癌遠處轉移的主要靶點[2]。在轉移過程中，細胞外基質的改變起到了重要作用。細胞外基質是一個復雜的組成結構，它包括了各種層粘連蛋白、膠原蛋白、纖維連接蛋白和蛋白多糖，為周圍的細胞提供基礎結構支撐，并參與細胞信號傳導、繁殖和凋亡。本文從細胞凋亡、腫瘤血管生成及干細胞與前列腺癌細胞的關系進行闡釋。

2.1 細胞凋亡

細胞凋亡主要由外源性即線粒體依賴性凋亡和內源性即死亡受體依賴性兩種途徑組成。前者主要因缺氧、感染、紫外線損傷等引起，后者主要由腫瘤壞死因子(TNF)等調控[27]。由此有學者發(fā)現(xiàn)了炎癥反應引起的腫瘤微環(huán)境改變與腫瘤細胞間的關系：免疫細胞分泌炎癥因子TNF、IL- 6、IL- 7、IL- 8、RANTES和巨噬細胞炎癥蛋白- 1b等。同樣的，炎癥反應還會激活生長因子例如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、轉化生長因子(TGF- β)[28]。這些細胞因子活化了周圍的基質細胞，進而重塑細胞外基質。隨著上述過程的發(fā)生，細胞外基質被破壞。正常組織中，破壞細胞外基質后，細胞缺少與周圍細胞、基質的聯(lián)系，無法獨立生存和繁殖，就會出現(xiàn)以半胱天冬酶依賴的細胞凋亡，目前稱之為失巢凋亡[27]。然而抵抗失巢凋亡是腫瘤細胞的標志性特征之一，它脫離細胞外基質后仍可存活，表現(xiàn)為侵襲性，宏觀上即體現(xiàn)為腫瘤的侵襲和轉移[29]，腫瘤細胞實現(xiàn)局部和遠處轉移。

2.2 血管生成

無論正常組織還是腫瘤組織，都需要血管供應養(yǎng)分、運送代謝產物，但是除胚胎發(fā)育之外，血管的形成往往是暫時的。然而不同的是，在許多炎癥相關的疾病和腫瘤中，血管形成表現(xiàn)為持續(xù)性。細胞因子如IL- 1、IL- 6、IL- 8、TNF、G- CSF、M- CSF等促進血管生成[30]，腫瘤細胞可以釋放血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、IL- 8，兩者相互作用下，浸潤于腫瘤中的炎癥反應即加速了血管生成[31]。

2.3 干細胞

20世紀90年代Bonnet等[32]學者初次在急性髓性白血病中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細胞，隨后有大量研究證實腫瘤干細胞也存在于其他類型的腫瘤中，如前列腺癌[33- 34]。腫瘤干細胞是指在腫瘤中具有自我更新能力并能繼續(xù)增殖為不同亞型的細胞，這些細胞構成了腫瘤的主體。腫瘤干細胞與正常干細胞的不同之處在于，后者往往僅以少量細胞存在于組織中，受到嚴格的監(jiān)控，避免其增殖過度；而前者大量存在于腫瘤組織，并不斷進行增殖和分化。

有研究顯示，腫瘤微環(huán)境內的各種信號對于腫瘤干細胞的生存、自我更新、侵襲和轉移起到了重要的作用[35- 37]。腫瘤干細胞可以與周圍其他細胞互動合作，利用正常細胞的功能。例如，在SPARC蛋白的調控下，非腫瘤干細胞亞群可以富集到腫瘤干細胞的侵襲過程當中，使其侵襲效率提高，并且獲得更多的有致瘤傾向的干細胞[38]。另外，腫瘤的缺氧、能量供給不足，可以誘導腫瘤細胞的重組，從中檢測到干細胞標志物CD44、Oct- 3/4、Nanog明顯增多，同樣增多的還有抗藥物分子和抗凋亡蛋白[39- 41]。

許多接受根治性前列腺癌手術患者的隨訪情況良好，但在數年之后卻發(fā)現(xiàn)了骨轉移，這個現(xiàn)象與播散性腫瘤細胞(disseminated tumor cells，DTCs)相關[42]。存在于循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細胞，可以在早期就種植于骨髓等離原發(fā)灶較遠處，與骨髓造血干細胞共存或取代其在微環(huán)境中的位置，并且一直處于休眠或抑制狀態(tài)，直到出現(xiàn)臨床上的轉移。

骨髓起源的間充質干細胞(BM- MSCs)同樣有促進腫瘤生長的作用。Luo等[43]發(fā)現(xiàn)BM- MSCs可以被募集到前列腺癌細胞中，從而擴大了腫瘤干細胞的數量，增強其侵襲性。它分泌的CCL5通過乏氧誘導因子2α(hypoxia inducible factor 2α，HIF2α)抑制雄激素受體信號通路。當前列腺癌細胞與BM- MSCs共同培養(yǎng)時，生長為具有干細胞特性的懸浮球形結構。另外，這些前列腺癌細胞中也能夠檢測到CD133、CCT4、Sox2等干細胞標志物。另有報道顯示，BM- MSCs可以釋放TGF- β，它誘導細胞因子如MMP- 2/9的釋放，從而加速前列腺癌的侵襲[44]?？傊珺M- MSCs對于腫瘤的促進作用主要表現(xiàn)為促進腫瘤血管形成、介導免疫抑制[45]、構造腫瘤干細胞微環(huán)境等。因此，不妨研究針對BM- MSCs的治療方式，相信會有較為廣闊的前景。

3 小 結

在各種類型的腫瘤中，炎癥反應與腫瘤的形成、發(fā)展、轉移、預后都具有一定的相關性。炎癥細胞促進腫瘤細胞增殖和血管形成，構造適宜腫瘤生長的微環(huán)境，并誘導一系列基因突變。其主要途徑為重構細胞外基質、介導上皮間質轉分化、募集骨髓源干細胞、介導和抑制免疫應答，使腫瘤細胞在免疫機制中存活。同時要注意到的是，炎癥反應與腫瘤微環(huán)境之間密不可分，它們共同促進了腫瘤的形成和發(fā)展。目前，炎癥和腫瘤轉移間的相互作用機制不斷被發(fā)掘，相信會產生新的治療思路并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。

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2016- 11- 22

2017- 06- 24

國家自然科學基金資助項目(6590000147)

蘇歡(1992-)，男，甘肅天水人，醫(yī)學碩士。 E- mail:Suhuan2014@163.com

陳明 E- mail:mingchenseu@gmail.com

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R737.25;R364.5

A

1671- 6264(2017)05- 0847- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.033

(本文編輯：何彥梅)