張立一+丁國(guó)鋒

[摘要]目的 觀察恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊治療代償期乙肝肝硬化的臨床效果。方法 選擇2011年6月～2012年5月在青島市膠州中心醫(yī)院消化內(nèi)科診療的代償期乙肝肝硬化患者82例，隨機(jī)分為治療組41例和對(duì)照組41例，對(duì)照組給予恩替卡韋分散片0.5 mg，口服，1次/d；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊，5粒，口服，3次/d，連續(xù)服用和絡(luò)舒肝膠囊每2個(gè)月后停用1個(gè)月，然后繼續(xù)依此規(guī)律服用，總療程均為48個(gè)月。比較兩組的治療效果。結(jié)果 兩組患者的血清白蛋白（Alb）水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.351，P=0.017），治療組優(yōu)于對(duì)照組；治療組患者的肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)[透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]水平下降明顯，均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）；治療組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率為41.4%，顯著高于對(duì)照組（14.6%） （P<0.01）。兩組患者治療后的門靜脈內(nèi)徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊治療代償期乙肝肝硬化可改善肝功能，持續(xù)抑制病毒復(fù)制，可延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]恩替卡韋；和絡(luò)舒肝膠囊；代償期；乙肝肝硬化

[中圖分類號(hào)] R575.2+9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）01（c）-0024-04

[Abstract]Objective To observe the clinical effect of Entecavir combined with Heluoshugan Capsules treating hepatitis B cirrhosis of compensated stage.Methods 82 patients with hepatitis B cirrhosis of compensated stage diagnosed and treated by department of gastroenterology in Central Hospital of Jiaozhou of Qingdao City from June 2011 to May 2012 were selected and they were randomly divided into treatment group of 41 cases and control group of 41 cases.Control group was treated with oral Entecavir Disket 0.5 mg，once a day，while the treatment group was treated with oral Heluoshugan Capsules for 5 capsules，three times a day，and taking Heluoshugan Capsules for 2 months and stopping 1 month and then continued to take according to the law，and both groups received 48 months treatment.Treatment effect between two groups was compared.Results Albumin （Alb） level in two groups were significantly different （t=6.351，P=0.017），the treatment group was better than the control group；the level of serum hyaluronie acid （HA），Laminin （LN），procollagen type Ⅲ （PC-Ⅲ） and collagen type Ⅳ-C （Ⅳ-C） were decreased significantly in treatment group than in control group，and the above-mentioned indexes were better than those in control group （P<0.01）.The negative conversion rate of treatment group （41.4%） was significantly higher than that of control group （14.6%） （P<0.01）.There was a statistical difference of the portal vein diameter between two groups （P<0.01），but there was no significant difference in negative conversion rate of HBV-DNA （P>0.05）.Conclusion Entecavir combined with Heluoshugan Capsules treating hepatitis B cirrhosis of compensated stage can improve liver function，suppress viral replication persistently，and can delay or even reverse the progression of liver fibrosis，and it has clinical application value.

[Key words]Entecavir；Heluoshugan Capsules；Compensated stage；Hepatitis B cirrhosis

我國(guó)乙肝病毒慢性感染者可達(dá)9000萬(wàn)人，肝硬化病因中乙型肝炎病毒感染占90%以上，乙肝肝硬化患者5年生存率為55%～84%[1]。慢性乙肝患者起病隱匿，早期無(wú)明顯不適癥狀，得不到及時(shí)有效治療，大部分患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。肝硬化進(jìn)展與患者乙肝病毒復(fù)制密切相關(guān)，因而抗乙肝病毒治療對(duì)于乙肝肝硬化的預(yù)后有極其重要的意義[2-3]，不過單純西藥抗病毒治療療效較為局限，而許多中藥有抗肝纖維化的作用。我院消化內(nèi)科對(duì)乙肝肝硬化代償期患者采用恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊治療，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年6月～2012年5月在青島市膠州中心醫(yī)院消化內(nèi)科診療的代償期乙肝肝硬化患者82例， 其中男58例，女24例，年齡24～55歲，平均（41.9±8.4）歲。代償期乙肝肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]。入選條件：①確診為乙肝肝硬化（代償期）；②血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝e抗原（HBeAg）陽(yáng)性；③乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）>104拷貝/ml；④血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）在正常值上限1～5倍達(dá)3個(gè)月以上；⑤肝纖維化指標(biāo)至少2項(xiàng)異常；⑥排除其他急性及慢性肝臟疾病病史；⑦排除心腦血管疾病、代謝性疾病、腎臟疾病等疾病病史；⑧未應(yīng)用干擾素和（或）核苷（酸）類似物抗病毒治療；⑨患者治療依從性佳；⑩所有患者均簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組41例。兩組患者在性別、年齡、民族、病程、肝功能、HBV-DNA定量等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對(duì)照組給予口服恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019）0.5 mg 口服，1次/d；治療組除給予恩替卡韋抗病毒治療外，同時(shí)給予和絡(luò)舒肝膠囊（威海東寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10983014）5粒，口服，3次/d，連續(xù)服用和絡(luò)舒肝膠囊每2個(gè)月后停用1個(gè)月，然后繼續(xù)依此規(guī)律服用?？偗煶叹鶠?8個(gè)月。兩組患者均不同時(shí)應(yīng)用其他抗病毒及保肝治療措施。

1.3觀察指標(biāo)

觀察、記錄兩組患者治療前后的臨床癥狀、體征；肝功能指標(biāo)[血清白蛋白（Alb）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、ALT、總膽紅素（TBil）]采用Roche cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)；使用天津生物科技有限公司peteck96-1化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及原廠試劑采用同位素放射免疫法檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]；HBV-DNA使用DA7600型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀及實(shí)時(shí)/逆轉(zhuǎn)錄熒光核酸定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)；HBsAg、HBeAg應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)；門靜脈內(nèi)徑變化應(yīng)用美中互利公司的Sequoia 512型彩超儀器觀察；在治療過程中同時(shí)嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較

兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），治療后，兩組患者的Alb水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.351，P<0.05），AST、ALT、TBil比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較

療程結(jié)束后，治療組的肝纖維化指標(biāo)較治療前均有顯著改善（P<0.05），且治療組的肝纖維化指標(biāo)與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后門靜脈內(nèi)徑及血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組患者治療后的門靜脈內(nèi)徑和HbeAg陰轉(zhuǎn)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.130，P>0.05）（表3）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療組患者于療程初期有3例出現(xiàn)腹脹，2例稍感頭暈不適；對(duì)照組患者于療程初期有2例出現(xiàn)腹脹，1例稍感頭暈不適，1例有輕度腹瀉癥狀，未行特殊處理，均于數(shù)天后自行緩解。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.2%、9.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.513，P>0.05）。

3討論

乙肝病毒的持續(xù)復(fù)制是導(dǎo)致肝硬化發(fā)展的最重要性原因[5-6]，如果乙肝病毒復(fù)制得不到有效控制，肝硬化代償期就可能會(huì)逐漸進(jìn)展到失代償期甚至于肝癌，所以避免乙肝肝硬化進(jìn)一步發(fā)展的強(qiáng)有力的手段之一是抗病毒并持續(xù)抑制病毒治療。指南要求，對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性的乙肝肝硬化患者必須盡早給予抗病毒治療[7]。我國(guó)頒發(fā)的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]也明確指出抗病毒治療是代償期乙肝肝硬化患者的首選治療方法，恩替卡韋被推薦為一線抗病毒藥物。代償期乙肝肝硬化患者經(jīng)過長(zhǎng)期抗病毒治療后臨床指標(biāo)和肝臟組織學(xué)均能得到改善[8]。

單純西藥抗病毒治療手段單一，難以完全逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展，而多途徑、多靶點(diǎn)藥物或藥物聯(lián)合治療，可能會(huì)比單一藥物更加有效[9]。近年來(lái)，西藥抗病毒聯(lián)合中醫(yī)中藥治療乙肝肝硬化成為中西醫(yī)結(jié)合研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為肝硬化歸屬于癥瘕、積聚范疇，多表現(xiàn)為濕熱疫毒羈留、脈絡(luò)瘀阻等證候，其臨床表現(xiàn)以及發(fā)病特點(diǎn)與中醫(yī)中的“脅痛”“黃疸”或“積聚”類似[10]。常見分型有肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血阻絡(luò)、氣滯血瘀、肝腎陰虛等[11]。肝纖維化的基本病機(jī)是“正虛血瘀”，其基本治法為病證結(jié)合治療[12]。隨著病情的發(fā)展，肝纖維化程度由肝郁脾虛逐漸向瘀血阻絡(luò)、氣滯血瘀轉(zhuǎn)化，治療原則為“疏肝解郁，養(yǎng)血柔肝”[13-14]。和絡(luò)舒肝膠囊的配方以逍遙散為基礎(chǔ)，加用生地、熟地滋養(yǎng)肝腎，以當(dāng)歸、三棱、莪術(shù)養(yǎng)血柔肝、活血化瘀為君，鱉甲、海藻軟堅(jiān)散結(jié)為臣，佐以柴胡、白芍、郁金疏肝理氣，再加以大黃、半邊蓮、虎杖等清熱解毒、清熱化濕中藥，具有疏肝健脾、清化濕熱、養(yǎng)血柔肝的作用，故而對(duì)血清纖維化指標(biāo)具有改善作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者療程結(jié)束后Alb明顯升高，對(duì)照組患者Alb有不同程度的下降，且治療組肝纖維化指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，提示和絡(luò)舒肝膠囊能有效恢復(fù)肝功能，可以在一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展；治療組門靜脈內(nèi)徑減小顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥后肝組織的慢性纖維化程度得到改善，門脈壓力下降；治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，表明和絡(luò)舒肝膠囊具有提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能的作用。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合和絡(luò)舒肝膠囊能發(fā)揮極大的協(xié)同效果，對(duì)乙肝病毒復(fù)制有持續(xù)抑制作用，能延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，可有效阻斷向肝硬化失代償期發(fā)展，有臨床應(yīng)用價(jià)值，但還需要大樣本和長(zhǎng)療程觀察。

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（收稿日期：2016-11-21 本文編輯：許俊琴）