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子癇前期與鐵代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

2017-03-24 19:33張丹丹于松
中國(guó)生育健康雜志 2017年1期
關(guān)鍵詞:鐵調(diào)素鐵蛋白證實(shí)

張丹丹 于松

一、血清鐵、鐵蛋白與鐵代謝

鐵是人體必需的微量元素,是制造血紅蛋白的必要原料,參與機(jī)體的多種生命代謝活動(dòng),如氧運(yùn)輸、電子傳遞、DNA和蛋白質(zhì)的合成等。人體內(nèi)鐵有兩種存在形式,一種為功能鐵,包括血紅蛋白鐵、肌紅蛋白鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵及乳鐵蛋白、酶和輔助因子結(jié)合的鐵;另一種為貯存鐵,包括鐵蛋白和含鐵血黃素。人體存在著嚴(yán)格的鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制,可以確保體內(nèi)鐵始終處于正常生理水平。健康成人每天生成2 000億紅細(xì)胞,每個(gè)紅細(xì)胞包含30億個(gè)血紅蛋白分子。每個(gè)血紅蛋白分子包含4個(gè)血紅素分子,每個(gè)血紅素內(nèi)包含一個(gè)鐵分子,為了滿(mǎn)足紅細(xì)胞生成,每天需要20 mg鐵分子。體內(nèi)的鐵主要有3種來(lái)源,飲食中攝入的鐵、體內(nèi)儲(chǔ)存的鐵及衰老紅細(xì)胞破壞循環(huán)利用的鐵。在健康成年人,衰老紅細(xì)胞破壞釋放的鐵基本可滿(mǎn)足紅細(xì)胞生成,每天需要吸收1~2 mg外源性鐵來(lái)維持體內(nèi)鐵代謝的平衡。鐵在體內(nèi)的運(yùn)輸主要依靠轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin),肝是儲(chǔ)存鐵的重要部位。鐵主要有三個(gè)去向,一是以鐵蛋白(ferritin)的形式儲(chǔ)存下來(lái),進(jìn)一步利用;二是隨衰老的小腸上皮細(xì)胞的脫落而丟失;三是通過(guò)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白輔助蛋白穿過(guò)細(xì)胞的基底膜進(jìn)入血漿,轉(zhuǎn)運(yùn)至其他利用部位。鐵穩(wěn)態(tài)的維持主要靠機(jī)體根據(jù)對(duì)鐵的需求量和體內(nèi)的儲(chǔ)存水平來(lái)調(diào)節(jié)小腸對(duì)鐵的吸收和鐵的循環(huán)再利用而實(shí)現(xiàn)。

血清鐵(serum iron)即與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵,是血液中鐵的主要轉(zhuǎn)運(yùn)形式,當(dāng)鐵攝入過(guò)多、利用障礙或釋放過(guò)多時(shí)其含量增高;當(dāng)體內(nèi)鐵缺乏、慢性失血或攝入不足時(shí)其含量減低。

鐵蛋白(serum ferritin,SF),是去鐵蛋白和鐵核心 Fe3+形成的復(fù)合物,當(dāng)體內(nèi)貯存鐵增加、鐵蛋白合成增加時(shí)其含量增高,當(dāng)發(fā)生缺鐵性貧血、大量失血、營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)其含量減低。鐵蛋白是主要的儲(chǔ)鐵蛋白,在鐵的代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其濃度能間接反映體內(nèi)鐵的儲(chǔ)備情況。

二、鐵調(diào)素(Hepcidin)

鐵調(diào)素是一種由肝合成的小分子多肽,在2000年和2001年分別從血漿和尿液中分離出來(lái)[1],可隨尿液排出體外。研究證實(shí),鐵調(diào)素有直接的殺菌抑菌功能,是一種具有廣譜殺菌抑菌作用的抗菌蛋白,具有抗細(xì)菌及真菌活性[2]。鐵調(diào)素的另一主要作用是參與維持鐵穩(wěn)態(tài),其在調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中起關(guān)鍵作用。它通過(guò)與靶細(xì)胞表面膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)其內(nèi)化和降解,從而抑制腸道鐵的吸收、巨噬細(xì)胞和衰老紅細(xì)胞鐵的釋放,降低機(jī)體鐵的水平。鐵調(diào)素還可抑制胎盤(pán)對(duì)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn),調(diào)節(jié)腦細(xì)胞、心肌細(xì)胞等組織細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)。

機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài),相反鐵穩(wěn)態(tài)的變化也會(huì)反過(guò)來(lái)調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)。Pigeon等[3]最先發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素與鐵代謝的聯(lián)系,他們發(fā)現(xiàn)飲食鐵含量過(guò)高或者肝鐵過(guò)載均可導(dǎo)致小鼠肝hepcidin mRNA的過(guò)度表達(dá),而缺鐵則使其表達(dá)減少。鐵調(diào)素的基因表達(dá)與血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度顯著相關(guān),與肝組織鐵含量負(fù)相關(guān)。當(dāng)體內(nèi)鐵缺乏時(shí),hepcidin表達(dá)降低,小腸鐵吸收增加,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵釋放增加,機(jī)體鐵水平上升;當(dāng)體內(nèi)鐵過(guò)量時(shí),hepcidin增多,小腸鐵吸收減少,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵釋放減少,機(jī)體鐵水平下降。鐵負(fù)荷超載可刺激鐵調(diào)素的表達(dá),缺鐵則可抑制其表達(dá),這是機(jī)體維持鐵穩(wěn)態(tài)重要的負(fù)反饋機(jī)制。

鐵調(diào)素作為一種調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的物質(zhì),對(duì)維持鐵穩(wěn)態(tài)具有重要意義。鐵代謝改變會(huì)引起鐵調(diào)素的表達(dá)異?;蜩F調(diào)素自身基因的突也影響鐵穩(wěn)態(tài),這些均與許多疾病的致病機(jī)理有關(guān)。近年來(lái),鐵調(diào)素作為一種診斷及判斷病情進(jìn)展的相關(guān)研究越來(lái)越多,但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素可以單獨(dú)作為評(píng)價(jià)或診斷某一疾病的唯一指標(biāo)的依據(jù),也有關(guān)于把鐵調(diào)素作為疾病治療方法依據(jù)的研究,但目前還不成熟[4]。

三、鐵與正常妊娠

鐵作為人體必需的微量元素,與健康妊娠密切相關(guān)。正常成年女性體內(nèi)鐵總量約為35 mg/kg,約27%以鐵蛋白和含鐵血黃素形式儲(chǔ)存在肝、脾、骨髓等單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi),血液中轉(zhuǎn)運(yùn)的鐵僅占總鐵量的0.08%。妊娠期儲(chǔ)存鐵需要量增加,正常情況下鐵的吸收率是10%,妊娠期可增加到20%,如果存在鐵缺乏,則鐵的吸收率可增加到40%,缺氧、貧血、儲(chǔ)存鐵不足和紅細(xì)胞生成素增加均可增加鐵的吸收。許多研究證實(shí),妊娠期若不給予補(bǔ)充鐵,易發(fā)生鐵缺乏或缺鐵性貧血,危及母兒健康。臨床上推薦從妊娠4~5個(gè)月開(kāi)始補(bǔ)充鐵劑,每日口服硫酸亞鐵0.3 g,直至妊娠足月。但是補(bǔ)充過(guò)多的鐵也會(huì)帶來(lái)不利影響,對(duì)于有子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦,盲目地進(jìn)行鐵補(bǔ)充可能促使子癇前期的發(fā)生。

母體鐵調(diào)素水平在一定程度上決定胎兒的鐵利用度。母親體內(nèi)鐵調(diào)素過(guò)低,將不能保證向胎兒輸送足量的可利用鐵[5]。但炎癥狀態(tài)下如子癇前期,體內(nèi)鐵調(diào)素水平升高,胎兒的鐵利用度被破壞[6]。這都表明鐵調(diào)素與健康妊娠有一定的關(guān)系。

四、鐵代謝與炎癥因子

許多研究證實(shí),炎癥能夠強(qiáng)烈的刺激鐵調(diào)素的表達(dá)。鐵幾乎參與了所有急性或慢性炎癥性臨床疾病。在擁有正常鐵水平的人類(lèi),炎癥疾病過(guò)程中可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)鐵利用降低的負(fù)調(diào)節(jié)反應(yīng)[6]。而鐵調(diào)素是聯(lián)系鐵代謝和炎癥的關(guān)鍵物質(zhì)。

近年來(lái),針對(duì)炎癥細(xì)胞因子和鐵調(diào)素的相關(guān)性研究越來(lái)越多。已經(jīng)證實(shí)有幾種炎癥因子可以增加鐵調(diào)素的表達(dá),其中對(duì)于IL6的研究最深入。許多研究表明,IL6增加鐵調(diào)素的表達(dá)。Yeh等[7]在大鼠體內(nèi)證明,IL6使腸上皮細(xì)胞鐵的吸收和巨噬細(xì)胞鐵的釋放減少,血清鐵降低。一些研究結(jié)果顯示,血清IL6水平與血清鐵調(diào)素水平呈正相關(guān)。有研究[8]結(jié)果顯示,正常人鐵調(diào)素水平也與CRP水平呈正相關(guān),這進(jìn)一步說(shuō)明了鐵調(diào)素與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。IL6可能直接作用于肝細(xì)胞,通過(guò)刺激蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子信號(hào)通路上調(diào)磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達(dá),磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3抑制抗菌肽的產(chǎn)生,從而使血清 Hepcidin的合成增加來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)血清Hepeidin表達(dá)的調(diào)控[9]。

鐵蛋白作為主要的儲(chǔ)鐵蛋白,同時(shí)也是急性期反應(yīng)物,在許多慢性炎癥疾病中其水平會(huì)升高,升高的鐵蛋白水平被認(rèn)為與妊娠婦女體內(nèi)低水平的炎癥狀態(tài)有關(guān)[10]。已證實(shí)炎癥因子如CRP可誘導(dǎo)鐵蛋白的合成。

五、子癇前期與鐵代謝

近年來(lái),多項(xiàng)研究顯示子癇前期孕婦孕晚期血清鐵水平高于健康妊娠婦女,且隨病情加重,血清鐵水平升高。既往研究顯示,子癇前期的發(fā)病與氧化應(yīng)激和胰島素抵抗有關(guān),孕婦血清鐵水平過(guò)高時(shí),過(guò)量的鐵通過(guò)參與細(xì)胞和組織中氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生毒性較強(qiáng)的氧化自由基,增加孕婦體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài),加重脂質(zhì)過(guò)氧化,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)皮損傷,從而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。另有研究指出,子癇前期的發(fā)病過(guò)程中,伴隨著溶血的現(xiàn)象,造成血紅蛋白中的鐵進(jìn)入體液,導(dǎo)致血清鐵水平升高[11]。也有研究表明,子癇前期患者凝血因子消耗、血小板減少而存在出血傾向,造成血液中鐵水平升高[12]。孕晚期血清鐵水平與子癇前期發(fā)病存在關(guān)聯(lián),但進(jìn)一步確認(rèn)二者關(guān)系還需要高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的研究進(jìn)行證實(shí)。另有研究顯示,妊娠期高血壓患者從疾病的診斷確立到終止妊娠都有較高的血清鐵水平,隨著產(chǎn)后臨床恢復(fù),血清鐵水平顯著下降[13]。還有研究結(jié)果提示,血清鐵水平的改變可能是妊娠期高血壓的特異性生物標(biāo)志物,妊娠婦女進(jìn)行常規(guī)的產(chǎn)前血清鐵狀態(tài)的檢查可能有助于子癇前期的早期診斷,從而有利于對(duì)疾病的控制[13]。

大量研究證實(shí),子癇前期患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng),CRP水平高于正常妊娠婦女,且病情越重,CRP水平越高。而許多研究發(fā)現(xiàn),子癇前期婦女的血清鐵蛋白水平高于正常妊娠婦女[14]。這進(jìn)一步證實(shí)了CRP誘導(dǎo)鐵蛋白的生成。此外,血清鐵蛋白水平還與營(yíng)養(yǎng)不良及腫瘤相關(guān)。

許多研究也證實(shí),子癇前期婦女體內(nèi)IL6水平明顯高于正常妊娠婦女,且與病情程度呈正相關(guān)。有研究顯示,IL6與子癇前期發(fā)病的免疫因素有關(guān)[15]。已證實(shí)IL6可增加鐵調(diào)素的表達(dá),由此推測(cè)子癇前期孕婦體內(nèi)鐵調(diào)素水平可能高于正常妊娠婦女,且隨病情加重,體內(nèi)鐵調(diào)素水平上升。

與子癇前期發(fā)病有關(guān)的另一炎癥細(xì)胞因子是TNFα,它是重要的炎癥介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)因子,可以導(dǎo)致白細(xì)胞在炎癥局部的積聚,激活炎性白細(xì)胞殺滅微生物,刺激單核巨噬細(xì)胞核其它類(lèi)型的細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,且可以刺激IL2和IL6的分泌,激活凝血系統(tǒng)[16]。尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TNFα與鐵調(diào)素的直接相關(guān)關(guān)系,但大量研究證實(shí)TNFα與子癇前期的發(fā)病、病情程度和不良妊娠結(jié)局都有密切關(guān)系,且TNFα與IL6在子癇前期的發(fā)病過(guò)程中存在相關(guān),能夠刺激子癇前期患者IL6的分泌,由此推測(cè)子癇前期婦女體內(nèi)TNFα可能通過(guò)升高IL6的水平而間接使體內(nèi)鐵調(diào)素水平升高??梢?jiàn),炎癥因子、鐵代謝、子癇前期三者之間相互關(guān)聯(lián),炎癥因子是聯(lián)系鐵代謝與子癇前期的重要物質(zhì)。

六、展望

子癇前期與鐵代謝的相關(guān)性主要是由炎癥因子聯(lián)系的,而炎癥反應(yīng)是子癇前期發(fā)病的重要因素,但關(guān)于鐵代謝與子癇前期發(fā)病二者之間的關(guān)系尚不明確,對(duì)于鐵代謝、鐵調(diào)素與子癇前期的具體聯(lián)系機(jī)制需要進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。希望在不久的將來(lái)能夠通過(guò)檢測(cè)鐵代謝指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)病,從而阻止臨床上子癇前期導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局。

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