趙蔚 孫芳

(河北北方學(xué)院，張家口 075000)

惡性血液病患者因免疫功能缺陷，且伴隨化療，造血干細(xì)胞移植，免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及廣譜抗菌藥物的應(yīng)用，導(dǎo)致免疫力持續(xù)低下，極易誘發(fā)侵襲性真菌病 (Invasive fungal disease,IFD)。該病無特殊臨床表現(xiàn)，早期診斷較困難，真菌培養(yǎng)陽性率低，病情進(jìn)展快，最終造成死亡等嚴(yán)重的并發(fā)癥，且發(fā)病率逐年增高，已成為惡性血液病患者死亡的主要原因之一[1]。國內(nèi)外關(guān)于惡性血液病合并侵襲性真菌病感染發(fā)生率的危險(xiǎn)因素報(bào)道較多，而關(guān)于療效影響因素的分析報(bào)道較為少見。為掌握惡性血液病合并侵襲性真菌病的臨床特點(diǎn)，了解影響療效的相關(guān)因素及對(duì)抗真菌藥物進(jìn)行用藥合理性評(píng)價(jià)，從而降低患者死亡率，合理應(yīng)用醫(yī)藥資源，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，本研究回顧性分析了2014年1月～2015年12月某三甲醫(yī)院收治的327例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床資料。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

醫(yī)院于2014年1月～2015年12月收治327例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的惡性血液病合并侵襲性真菌病患者，男性203例，女性124例，年齡5～89歲，平均年齡 (49.6±20.6)歲。原發(fā)血液病包括急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)、急性髓系白血病 (AML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL)、慢性粒-單核細(xì)胞白血病 (CMML)、慢性粒細(xì)胞白血病 (CML)、多發(fā)性骨髓瘤 (MM)、骨髓增生異常綜合征 (MDS)、霍奇金淋巴瘤 (HL)、非霍奇金淋巴瘤 (NHL)、淋巴瘤細(xì)胞白血病 (LCL)、急性雜合細(xì)胞白血病 (HAL)、T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病 (T-LBL/ALL)。327例患者中接受造血干細(xì)胞移植 (HSCT)71例,其中異基因造血干細(xì)胞移植 (allo-HSCT)56例；移植后發(fā)生移植物抗宿主病 (GVHD)31例，詳見表1。

1.2 侵襲性真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2013年版《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 (第四次修訂版)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行分層診斷。①確診IFD：針吸或活檢取得組織檢獲真菌；血液真菌培養(yǎng)陽性，且臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌感染。②臨床診斷IFD：具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。③擬診IFD：具有1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。④未確定IFD。本研究排除符合未確定IFD標(biāo)準(zhǔn)的病例，得到確診7例，臨床診斷230例，擬診90例，把符合確診IFD、臨床診斷IFD及擬診IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者診斷為IFD。

表1 惡性血液病患者診斷結(jié)果

1.3 調(diào)查方法

選取患者性別、年齡、惡性血液病類型、基礎(chǔ)疾病、是否使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、廣譜抗菌藥物、臨床特征、血象、影像學(xué)檢查、微生物學(xué)檢查、血清學(xué)檢查 (僅做G試驗(yàn))及組織病理學(xué)檢查等相關(guān)信息，對(duì)327例患者的感染部位、病原菌、療效相關(guān)的危險(xiǎn)因素等進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.4 抗侵襲性真菌病治療藥物

根據(jù)患者病情及組織病理學(xué)或微生物培養(yǎng)藥敏結(jié)果確定抗真菌藥物，治療過程中使用的抗真菌藥物有：兩性霉素B及其脂質(zhì)體，氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈，米卡芬凈。

1.5 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 (第四次修訂版)》[2]中關(guān)于目標(biāo)治療及診斷驅(qū)動(dòng)治療的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：①診斷驅(qū)動(dòng)治療的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：開始抗真菌治療至停藥7 d后無新發(fā)真菌感染或患者存活；治療期間未因副作用或缺乏療效停藥；開始治療后患者在中性粒細(xì)胞缺乏期間退熱。②目標(biāo)治療評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：有效，分為完全緩解 (患者在觀察期內(nèi)存活，IFD相關(guān)癥狀和體征、影像學(xué)異常全部消失，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除)與部分緩解 (患者在觀察期內(nèi)存活，IFD相關(guān)癥狀和體征、影像學(xué)異常有所改善，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除)；無效，分為穩(wěn)定 (患者在觀察期內(nèi)存活，IFD相關(guān)癥狀和體征無改善，且臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)綜合評(píng)估未提示疾病進(jìn)展)、疾病進(jìn)展 (臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)綜合評(píng)估提示疾病進(jìn)展，包括臨床癥狀和體征加重或惡化，影像學(xué)出現(xiàn)新發(fā)病灶或原病灶加重或擴(kuò)大，可持續(xù)分離出真菌)及死亡 (與IFD直接相關(guān)的各種原因?qū)е碌乃劳?。

1.6 合理性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 (第四次修訂版)》[2]以及抗真菌藥物說明書，對(duì)327例患者進(jìn)行抗真菌藥物用藥合理性評(píng)價(jià)，包括用藥方法、劑量、療程和藥物相互作用等方面。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分析危險(xiǎn)因素與療效的相關(guān)性時(shí)，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。為排除混雜因素的影響，將單因素分析中P<0.05的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 病原學(xué)及標(biāo)本來源分布

通過收集患者痰液、肺泡灌洗液、血液、糞便、咽拭子等分泌物培養(yǎng)真菌，327例患者中有237例患者標(biāo)本檢出真菌，感染率為72.5%。共獲得菌株410株，其合格標(biāo)本來源以痰液最多，占82.20%，因同時(shí)伴有感染癥狀，非真菌定植，其中念珠菌屬331株 (80.73%)，曲霉菌屬40株 (9.76%)，此外還獲得頭地霉、膠紅酵母、鐮刀菌等罕見真菌，詳見表2～3。

2.2 真菌感染部位分布

327例患者的真菌感染部位分布在肺部、腸道、血液、口咽部等，共計(jì)271處，其中同時(shí)感染2個(gè)部位的患者21例，感染3個(gè)部位的患者4例。肺部感染219例，占80.81%，其次為腸道感染35例，占12.91%，詳見表4。

表2 病原學(xué)分布

表3 標(biāo)本來源分布

表4 感染部位分布

2.3 抗真菌治療及療效

327例患者均接受抗真菌藥物治療，其中單藥治療704例次，聯(lián)合治療221例次，多為三唑類、棘白菌素類與多烯類之間的聯(lián)合使用。治療有效患者共202例，總有效率為61.77%。確診和臨床診斷患者共237例，采用目標(biāo)治療，其中完全緩解29例，部分緩解85例，其余治療有效患者均為88例采取診斷驅(qū)動(dòng)治療的擬診患者。在治療無效的125例患者中，穩(wěn)定25例，疾病進(jìn)展58例，死亡42例，故死亡率為12.84%。

2.4 影響療效危險(xiǎn)因素的單因素分析

分析危險(xiǎn)因素與療效的相關(guān)性時(shí)，設(shè)置的因素包括性別、年齡、是否有糖尿病、是否化療、是否接受allo-HSCT等與治療療效相關(guān)的危險(xiǎn)因素。通過χ2檢驗(yàn)對(duì)這些因素的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬，結(jié)果顯示性別、中性粒細(xì)胞缺乏10 d以上、化療、中心靜脈置管以及移植后出現(xiàn)GVHD對(duì)療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、糖尿病、胰腺炎、中性粒細(xì)胞缺乏、累計(jì)使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素與療效具有相關(guān)性。因素的描述與統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果具體見表5。

2.5 多因素Logistic回歸分析

為排除混雜因素干擾，進(jìn)一步分析影響療效的危險(xiǎn)因素，將單因素分析中篩選出來與療效相關(guān)的因素作為自變量，療效作為因變量進(jìn)行二分類非條件Logistic回歸。結(jié)果表明治療效果與年齡負(fù)相關(guān)，與累計(jì)使用3種以上抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素呈正相關(guān)，因素的具體影響作用見表6。

表5 單因素分析結(jié)果

2.6 用藥合理性分析

不合理用藥共計(jì)159例次，其中兩性霉素B及其脂質(zhì)體用藥不合理現(xiàn)象進(jìn)行合計(jì)，在表格中標(biāo)注為兩性霉素B。具體不合理應(yīng)用表現(xiàn)形式見表7。

3 討 論

惡性血液病患者因原發(fā)血液病的固有免疫缺陷，并且頻繁化療造成粘膜損傷，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，同時(shí)大量使用糖皮質(zhì)激素、廣譜抗菌藥物，或在造血干細(xì)胞移植后使用免疫抑制劑，引發(fā)免疫力持續(xù)低下，使得感染幾率增加。侵襲性真菌病是惡性血液病患者在骨髓抑制期最主要的并發(fā)癥之一，具有很高的死亡率[3]。該病無特殊臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，微生物檢查培養(yǎng)耗時(shí)長，陽性率較低。病原菌培養(yǎng)陽性或病理組織學(xué)找到真菌是確診IFD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但大多數(shù)惡性血液病患者往往難以承受有創(chuàng)性操作，這都為IFD的診斷帶來較大困難，延誤治療。目前國內(nèi)外均推薦分層診斷，在沒有獲得準(zhǔn)確的組織病理學(xué)和病原學(xué)證據(jù)前，也可進(jìn)行診斷，使疾病得到及時(shí)治療。與以往報(bào)道不同，本研究中臨床診斷IFD例數(shù)較多，與醫(yī)院地處發(fā)達(dá)城市，醫(yī)療設(shè)備齊全，能夠提供IFD分層診斷中所需影像學(xué)與微生物學(xué)的各項(xiàng)檢查條件，使疾病能夠得到及時(shí)診療。

表6 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

表7 抗真菌藥物不合理應(yīng)用表現(xiàn)形式 (例次)

與以往研究相符[4]，本研究中病原學(xué)檢查結(jié)果念珠菌屬為主，其中白念珠菌最多，占80.73%。近幾年白念珠菌在IFD中所占的比例不斷下降，非白念珠菌、曲霉菌和其他罕見真菌的比例不斷上升，本研究中熱帶念珠菌占21.46%，曲霉菌屬占9.76%。此外還發(fā)現(xiàn)多例罕見真菌感染，其中頭地霉致菌血癥1例,膠紅酵母導(dǎo)致肺部感染1例，在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見類似報(bào)道。另有鐮刀菌、棒狀桿菌、鏈格孢菌等，均導(dǎo)致呼吸道及肺部感染。發(fā)現(xiàn)大量罕見真菌感染，這與醫(yī)院所處地區(qū)、醫(yī)院內(nèi)部環(huán)境、IFD感染史及惡性血液病患者免疫力低下有一定聯(lián)系。

本研究中治療IFD的藥物包括多烯類、三唑類、棘白菌素類。采取單藥治療的病例數(shù)較少，多為聯(lián)合治療。兩性霉素B是治療IFD的首選藥，被譽(yù)為“黃金標(biāo)準(zhǔn)”[5]，但是不良反應(yīng)多發(fā)，患者多難以耐受。兩性霉素B脂質(zhì)體腎毒性有所減輕，但價(jià)格昂貴，臨床使用受到限制。氟康唑是治療全身性真菌感染的首選藥物，不良反應(yīng)小，但在臨床上大量使用，耐藥菌株不斷增加[6],且對(duì)光滑念珠菌和克柔念珠菌無效，本次研究中臨床使用明顯減少。伊曲康唑口服生物利用度較差，多使用靜脈注射液。伏立康唑因具有更廣泛的抗菌譜，療效確切，已成為治療侵襲性曲霉病的標(biāo)準(zhǔn)[7]，在使用中應(yīng)重視血藥濃度監(jiān)測(cè) (TDM)。在惡性血液病合并侵襲性真菌病患者中，卡泊芬凈與米卡芬凈使用有效率相當(dāng)[8]，但是價(jià)格較高，在臨床上仍不能完全普及。

本研究中患者治療有效率為61.77%，分析了年齡、是否患有糖尿病、是否中性粒細(xì)胞缺乏等與療效相關(guān)的危險(xiǎn)因素，經(jīng)過單因素分析與多因素Logistic回歸分析得出年齡、累計(jì)使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素是影響療效的宿主危險(xiǎn)因素，也有文獻(xiàn)報(bào)道[9]惡性血液病是否完全緩解、是否接受HSCT等是影響療效的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)多名患者出現(xiàn)了多部位真菌感染，這也與抗菌藥物的大量使用有關(guān)，所以要嚴(yán)格控制抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素的使用，杜絕濫用。老年患者免疫力低下，屬于感染的高危人群，基礎(chǔ)疾病多發(fā)，治療困難，應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防老年患者。

本研究中，治療時(shí)未給與負(fù)荷劑量，給藥劑量不合理，抗真菌藥物與其他藥物存在相互作用的現(xiàn)象較為普遍。其中卡泊芬凈應(yīng)于第1日給予負(fù)荷劑量70 mg，但部分患者第1天僅給予50 mg，治療用藥應(yīng)盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，未給予負(fù)荷劑量往往會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)。用藥劑量不合理現(xiàn)象主要體現(xiàn)在伊曲康唑的使用上，靜脈滴注常規(guī)給藥200 mg，本研究中伊曲康唑給藥劑量全部為250 mg，單次劑量過大。伊曲康唑劑量過大會(huì)產(chǎn)生一定的肝毒性或嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外在惡性血液病合并侵襲性真菌病患者用藥中，藥物相互作用主要體現(xiàn)在伏立康唑常與環(huán)孢素或他克莫司合用，會(huì)抑制CYP 3A4介導(dǎo)的環(huán)孢素或他克莫司的代謝，也可能導(dǎo)致腎毒性，應(yīng)盡量避免同時(shí)使用。

綜上所述，了解惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床特點(diǎn)，不斷改進(jìn)診斷方法，及時(shí)進(jìn)行微生物學(xué)培養(yǎng)，并且結(jié)合影響療效的危險(xiǎn)因素制定合理的抗菌治療方案，重點(diǎn)防治老年患者，同時(shí)嚴(yán)格監(jiān)管抗真菌藥物合理利用，有助于提高患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后，以便合理利用醫(yī)藥資源，降低住院費(fèi)用，減輕患者家庭的各項(xiàng)負(fù)擔(dān)。

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