孫靜

100020首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院

兒童亞急性硬化性全腦炎病例1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫靜

100020首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院

亞急性硬化性全腦炎(SSPE)是由麻疹病毒所致的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，早期臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，易造成誤診。文章報(bào)告1例兒童亞SSPE，指出依靠腦脊液和血清的麻疹病毒抗體IgG檢測(cè)和典型臨床表現(xiàn)可確診。

亞急性硬化性全腦炎；慢性神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染；周期性放電；麻疹病毒

亞急性硬化性全腦炎(SSPE)是由麻疹病毒所致的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，呈進(jìn)行性退行性改變，死亡率極高，預(yù)后差。隨著國(guó)內(nèi)外麻疹疫苗的普及，SSPE的發(fā)病率明顯下降[1，2]。因早期臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，易造成誤診。因此對(duì)兒童患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)SSPE的認(rèn)識(shí)。本文報(bào)告1例SSPE患兒的臨床診治資料。

臨床資料

患兒，男，3歲余，主因“走路不穩(wěn)26 d”于2015年8月入院。半月余前在外院住院治療。腦電圖提示異常兒童腦電圖，背景波枕區(qū)節(jié)律慢化，各期較多量高波幅慢波陣發(fā)，睡眠期雙側(cè)額、顳區(qū)少量棘波發(fā)放。頭部MRI提示雙側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)灶，考慮為白質(zhì)髓鞘形成遲緩或不良。外院住院期間給予抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、免疫球蛋白、大劑量激素沖擊治療。治療期間出現(xiàn)肢體抖動(dòng)，加用丙戊酸鈉口服抗癲癇治療，經(jīng)治療后癥狀較前無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，入院前2 d走路不穩(wěn)加重，不能獨(dú)坐。

入院查體：意識(shí)清楚，反應(yīng)弱，咽充血，心、肺、腹查體未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，反應(yīng)遲鈍，眼神欠靈活，持物不穩(wěn)，四肢肌張力稍增高，四肢肌力Ⅳ級(jí)，腱反射活躍，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。

既往史：患兒1歲曾患麻疹，在外院住院治療1周后好轉(zhuǎn)；入院前3個(gè)月患肺炎，入院前2個(gè)月患手足口病均治療后好轉(zhuǎn)；入院前1個(gè)月余有頭部外傷史。疫苗接種：麻疹疫苗在患麻疹后接種，其余疫苗均按規(guī)定已接種。出生史及家族史：否認(rèn)圍產(chǎn)期缺氧窒息病史，否認(rèn)家族特殊病史。生長(zhǎng)發(fā)育史：患兒1歲6個(gè)月會(huì)走，3歲會(huì)喊爸媽，智力發(fā)育稍落后于正常同齡兒。

入院后查血常規(guī)、血生化、血氨及乳酸均正常，血尿先天性代謝病篩查未見(jiàn)明顯異常。腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)大致正常，生化蛋白稍低，單純皰疹病毒、?？虏《?、柯薩奇病毒及肺炎支原體檢測(cè)均陰性。腦脊液麻疹病毒抗體IgG陽(yáng)性，滴度1:640；血清麻疹病毒抗體IgG陽(yáng)性，滴度1:640 00。腦電圖提示背景活動(dòng)慢，醒睡各期全導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)大量陣發(fā)性彌漫性高-極高波幅慢波、尖慢波，持續(xù)1～2 s，間隔7～8 s，呈周期性發(fā)放(如圖1)。故診斷為SSPE。入院后給予神經(jīng)節(jié)苷脂靜脈滴注營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、潑尼松口服免疫治療、丙戊酸鈉口服抗癲癇治療。經(jīng)治療后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，患兒家長(zhǎng)放棄治療，簽字出院。

討論

流行病學(xué)：兒童SSPE發(fā)病率為4～11/100萬(wàn)[2]，農(nóng)村患兒發(fā)病率高于城市患兒。SSPE多見(jiàn)于兒童及青少年，好發(fā)年齡為4～12歲，8～10歲為本病的高發(fā)年齡，男童發(fā)病率高于女童，約2～4:1。SSPE的臨床癥狀多于感染麻疹病毒6～15年后出現(xiàn)，呈亞急性隱匿起病。

發(fā)病機(jī)制：SSPE的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。麻疹病毒由急性感染轉(zhuǎn)變?yōu)槁猿掷m(xù)性感染是SSPE發(fā)病的關(guān)鍵。目前比較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)包括以下兩種。①麻疹病毒基因的變異，特別是麻疹病毒M蛋白的基因突變。麻疹病毒任何的基因突變，均會(huì)導(dǎo)致其抗原表達(dá)異常，從而導(dǎo)致麻疹病毒活性降低，形成缺陷型麻疹病毒，逃避機(jī)體的免疫識(shí)別和監(jiān)視作用，使新發(fā)感染變成慢性持續(xù)性病毒感染。②機(jī)體免疫功能的異常。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道2歲前曾發(fā)生麻疹病毒感染的患兒發(fā)生SSPE的概率更大[3]。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，2歲前嬰幼兒源自母體的抗體尚存在，但對(duì)于麻疹病毒的感染并不能起到保護(hù)作用，只能對(duì)麻疹病毒感染產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)作用抑制麻疹病毒抗原的表達(dá)，使病毒逃避機(jī)體的免疫識(shí)別和監(jiān)視，使感染轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)性[4]。

臨床表現(xiàn)：根據(jù)SSPE的典型病例，其臨床表現(xiàn)可分為4期。Ⅰ期為行為與精神障礙期：主要表現(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)倒退、性格改變、精神行為異常，幼兒患者多表現(xiàn)為嗜睡、反應(yīng)遲鈍、情緒障礙等，年長(zhǎng)兒還可出現(xiàn)記憶力下降、學(xué)習(xí)困難及行為異常等，此期并沒(méi)有特異性的臨床表現(xiàn)，容易被忽視和誤診。Ⅱ期為運(yùn)動(dòng)障礙期：廣泛的節(jié)律性肌陣攣為本期的特征性臨床癥狀，還會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性智力運(yùn)動(dòng)倒退、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作等。也有報(bào)道以視力障礙為首發(fā)癥狀起病的SSPE[5]。Ⅲ期為昏迷及角弓反張期：此期逐漸出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直、腱反射亢進(jìn)、病理征陽(yáng)性，慢慢發(fā)展為去皮質(zhì)強(qiáng)直或去大腦強(qiáng)直，呈角弓反張位，最后昏迷。此期患兒多伴有自主神經(jīng)功能障礙或下丘腦受損，出現(xiàn)高熱、多汗及血壓不穩(wěn)等臨床表現(xiàn)。Ⅳ期為終末期：本期進(jìn)入昏迷、無(wú)動(dòng)性緘默[6]，呈植物狀態(tài)，自主神經(jīng)功能衰竭，大腦皮質(zhì)功能完全喪失，眼球浮動(dòng)，肌張力從增高逐漸變?yōu)榈拖?，典型的?jié)律性肌陣攣消失。

輔助檢查：①腦脊液檢查：兒童SSPE患者腦脊液檢查提示腦脊液的壓力正常，白細(xì)胞數(shù)正?；蚵栽黾?，糖水平正常，腦脊液蛋白質(zhì)可正?；蚵栽龈摺ＤX脊液蛋白電泳可觀察到γ球蛋白的異常增高，腦脊液免疫球蛋白總數(shù)升高也是一個(gè)提示性指標(biāo)[6]。腦脊液和血清麻疹病毒抗體IgG比值具有診斷意義。腦脊液中麻疹病毒抗體IgG滴度升高，范圍在1: 40～1:1 280，腦脊液和血清麻疹抗體IgG滴度比值升高，可達(dá)5:1～40:1[7]。Elasa法檢測(cè)腦脊液中麻疹病毒抗體對(duì)SSPE診斷的敏感性可達(dá)100%，特異性可達(dá)93.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率100%[8]。②腦電圖檢查：兒童SSPE的腦電圖在疾病的不同時(shí)期各有特點(diǎn)，對(duì)臨床診斷SSPE具有重要的指導(dǎo)意義。Ⅰ期腦電圖可表現(xiàn)為正常[9-10]，或僅出現(xiàn)非特異性慢波。疾病初期如發(fā)現(xiàn)腦電圖正常時(shí)，在腦電監(jiān)測(cè)過(guò)程中給予苯二氮卓類藥物(如咪達(dá)唑侖或地西泮)，腦電圖可出現(xiàn)典型的周期性放電[11]。Ⅱ期EEG為周期性復(fù)合波或廣泛性周期性癲癇樣放電(GPED)，典型為300～1 500μV高-極高波幅多形性慢波、尖慢波發(fā)放，持續(xù)0.5～2 s，間隔4～15 s，呈周期性發(fā)放，偶見(jiàn)間隔1～5min的長(zhǎng)周期，最初周期性復(fù)合波的間隔不規(guī)律，以后變得規(guī)律。隨著病情進(jìn)展，間隔可有改變。周期性復(fù)合波之后偶有一過(guò)性電壓下降。早期外界刺激偶可誘發(fā)復(fù)合波發(fā)放，一旦周期性建立，則不再受外界刺激和藥物的影響[12]。Ⅲ期的腦電圖異常加重，背景活動(dòng)節(jié)律消失，并伴隨著高-極高波幅慢波。Ⅳ期腦電圖繼續(xù)惡化，波幅下降，節(jié)律變差，背景活動(dòng)逐漸衰減，周期性放電消失，給予患兒強(qiáng)聲和光刺激后腦電圖無(wú)反應(yīng)。③影像學(xué)檢查：SSPE疾病早期CT和MRI可無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。隨著病程進(jìn)展，顱腦CT和MRI均可見(jiàn)腦組織病理學(xué)改變。但對(duì)腦萎縮和灰白質(zhì)損害的評(píng)估，MRI效果優(yōu)于CT。SSPE的影像學(xué)改變一般自后頭部皮質(zhì)(枕葉、頂葉和顳葉后部)開始，向前波及前頭部皮層后，再向深層累及皮層下白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和脊髓[13]。CT多提示腦組織低密度灶和腦萎縮。MRI早期表現(xiàn)為雙側(cè)不對(duì)稱的大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)局灶性低信號(hào)或高信號(hào)，白質(zhì)病變以半卵圓中心和側(cè)腦室周圍為多見(jiàn)，較少累及早期基底核、小腦、脊髓和胼胝體[14]，常見(jiàn)白質(zhì)脫髓鞘、腦水腫、腦萎縮、基底核和丘腦信號(hào)改變。中晚期MRI表現(xiàn)為深部白質(zhì)受累，可累及胼胝體、基底核，最后出現(xiàn)腦萎縮。隨著疾病的進(jìn)展終末期腦白質(zhì)幾乎全部消失，胼胝體變得更薄[15]，灰質(zhì)受累較輕。腦實(shí)質(zhì)損傷程度與疾病時(shí)間呈正相關(guān)，而與臨床病情輕重程度無(wú)明顯相關(guān)[16]。

診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療和預(yù)后：SSPE的診斷主要根據(jù)腦脊液和血清中麻疹病毒IgG抗體滴度水平和典型的臨床表現(xiàn)，典型的腦電圖表現(xiàn)可輔助診斷SSPE。迄今為止，SSPE尚無(wú)特效的治療方法。目前國(guó)內(nèi)外多給予支持與對(duì)癥治療，大劑量激素及免疫球蛋白免疫治療、抗病毒治療等或許可以延緩病情的發(fā)展，但治療效果并不理想。兒童SSPE患者自發(fā)病后病情多呈進(jìn)行性惡化，95%于發(fā)病后5年內(nèi)死亡，平均病程1～3年[17]。暴發(fā)型SSPE患兒病情進(jìn)展更加迅速，多于發(fā)病后3～6個(gè)月內(nèi)死亡[18]。繼發(fā)感染、呼吸循環(huán)衰竭為兒童患者的常見(jiàn)死因。

[1]徐冰,王樹巧,謝廣中.亞急性硬化性全腦炎與麻疹免疫[J].中國(guó)計(jì)劃免疫,2003,9(2): 120-123.

[2]Campbell H,Andrews N,Brown KE,etal.Review of the effect ofmeasles vaccination on the epidemiology of SSPE[J].Int JEpidemiol, 2007,36:1334-1348.

[3]Lackmann GM,Hannen M,Madjlessi F,etal. Rapid progressive subacute sclerosingpanencephalitis in a 2-year-old child with congenital athyreosis[J].Clin Infect Dis,2000,31 (1):196-199.

[4]LiebertUG,Flanagan SG,Loffler S,etal.Antigenic determinantsof measles virus hemagglutinin associated with neurovirulence[J].J Virol,1994,68(3):1486-1493.

[5]Tomoda A,Miike T,Miyagawa S,et al.Subacute sclerosing panencephalitisand chorioretinitis[J].Brain Dev,1997,19(1):55-57.

[6]Gutierrez J,Issacson R S,Koppel B S.Subacute sclerosing panencephalitis:an update [J].DevelopmentalMedicine&Child Neurology,2010,52(10):901-907.

[7]熊菲,鄧思燕,萬(wàn)朝敏.亞急性硬化性全腦炎的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].中華流行病學(xué)雜志, 2012,33(11):1193-1195.

[8]許文波,張禮璧.ELISA法快速診斷亞急性硬化性全腦炎[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,1992,6(1):59-60.

[9]劉曉燕.臨床腦電圖學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:134.

[10]黃濤,林麗珍,王萍.亞急性硬化性全腦炎和亞急性海綿狀腦病的腦電圖診斷3例報(bào)告[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),1998,18(4):308.

[11]Yilmaz K,Sahin DA.Midazolam or diazepam administration duringelectroencephalography helps to diagnose subacute sclerosingpanencephalitis(SSPE)[J].J Child Neurol, 2010,25(8):994-999.

[12]許惠妮,肖靜,張伊,等.亞急性硬化性全腦炎腦電圖特點(diǎn)分析[J].山東醫(yī)學(xué),2012,52 (36):62-63.

[13]劉輝,肖恩華,譚利華,等.幼兒暴發(fā)性亞急性硬化性全腦炎的MRI診斷[J].中華放射學(xué)雜志,2006,40(1):60-62.

[14]Sharma P,Singh D,Singh MK,et al.Brainstem involvement in subacute sclerosingpanencephalitis[J].Neurol India,2011,59(2): 273-275.

[15]Garg RK.Subacute sclerosingpanencephalitis [J].JNeurol,2008,255(12):1861-1871.

[16]Tuncay R,Akman-Demir G,G?kyigit A, et al.MRI in subacute sclerosing panencephalitis[J].Neuroradiology,1996,38(7): 636-640.

[17]Abajirao SA,Nair MD,Kambale HJ.Subacute sclerosingpanencephalitis：a clinical appraisal[J].Ann Indian AcadNeurol,2013, 16(4):631-633.

[18]劉曉燕,季濤云,張?jiān)氯A,等.兒童爆發(fā)型亞急性硬化性全腦炎臨床和腦電圖特征[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2015,30(7): 521-526.

1 caseof children with subacutesclerosingpanencephalitisand literature review

Sun Jing
The Children's HospitalAffiliated to Capital Institute ofPediatrics100020

Subacute sclerosingpanencephalitis(SSPE)was chronic infection of the central nervous system caused by measles virus,the clinicalmanifestationsof the diseasewasnotspecific and itwas very easy to bemisdiagnosed.This paper reported 1 case of children with subacute sclerosingpanencephalitis and pointed out that it could be diagnosed based on the measles virus antibody IgG in cerebrospinal fluid and serum and the typical clinicalmanifestations.

Subacute sclerosingpanencephalitis;Chronic virus infection of nervous system;Generalized periodic epileptiform discharges;Measles virus

圖1 腦電圖

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.7.54