賈艷紅綜述，李相遷，趙彩彥審校

炎癥小體與非酒精性脂肪性肝炎

賈艷紅綜述，李相遷，趙彩彥審校

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的發(fā)病機制除了“二次打擊”學(xué)說外，還涉及多種炎癥小體及其下游信號通路的參與。炎癥小體為多蛋白復(fù)合體，作為模式識別受體，識別內(nèi)源性及外源性危險信號，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加劇肝臟損傷。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NALP3）炎癥小體、NALP6炎癥小體和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎癥小體信號通路與NASH發(fā)生關(guān)系密切。

非酒精性脂肪性肝炎；核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3；核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體6；黑色素瘤缺乏因子2

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是指除外酒精和其它明確肝損傷因素所致的肝臟炎癥及纖維化，以肝細(xì)胞脂肪變性、小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變性、點灶樣壞死及纖維化為主要病理特點的代謝相關(guān)疾病綜合癥。伴隨肝臟疾病譜變遷，NASH已成為慢性肝病的重要病因。盡管“二次打擊”學(xué)說為NASH的主要致病機制，但其具體分子機制仍不完全明確。目前，越來越多的研究證實，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NALP3）、NALP6和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎癥小體信號通路與NASH相關(guān)。本文就上述炎癥小體信號通路與NASH的關(guān)系作一綜述。旨為NASH的臨床治療提供新思路。

1 炎癥小體概述

炎癥小體是受體蛋白與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis associated speck like protein containing a CARD，ASC）及半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶1（caspase-1）共同組成的多蛋白復(fù)合體。根據(jù)其受體蛋白的不同，可分為兩大家族，即：NOD樣受體家族和HIN200家族。NOD樣受體是固有免疫中重要的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）之一。其家族包括NALP1，NALP2，NALP3，NALP6，NLRC及NALP12。HIN200家族包括AIM2（absent in melanoma 2）及IFI16。研究發(fā)現(xiàn)，各炎癥小體均可作為模式識別受體，通過識別不同的內(nèi)源性危險信號-損傷相關(guān)模式分子（danger-associated molecular patterns，DAMPs）及外源性危險信號-病原相關(guān)模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1），刺激白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1，IL-1β）、白介素-18（interleukin-18，IL-18）成熟分泌，激活機體的炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答[1，2]。

2 炎癥小體的結(jié)構(gòu)

NALP3炎癥小體由NALP3受體蛋白、ASC及pro-caspase-1組成。NALP6炎癥小體的結(jié)構(gòu)與NALP3炎癥小體相似，由NALP6受體蛋白、ASC、pro-caspase-1組成。其中，NALP3/6受體蛋白均由C端富含亮氨酸的重復(fù)序列（LRR domains）、中央NOD結(jié)構(gòu)域（NACHT domain）、N末端熱蛋白PYD（pyrin domain）效應(yīng)結(jié)構(gòu)域3部分組成。LRR結(jié)構(gòu)域主要在受體的識別過程中發(fā)揮作用；NOD結(jié)構(gòu)域主要介導(dǎo)自身寡聚化及dNTPase的活化；PYD效應(yīng)結(jié)構(gòu)域與ASC上的PYD結(jié)構(gòu)域相互作用，促進(jìn)pro-caspase-1的募集及活化。AIM2炎癥小體由AIM2受體蛋白、ASC及pro-caspase-1組成，AIM2受體蛋白由N端PYD結(jié)構(gòu)域及C端-HIN200結(jié)構(gòu)域組成[3]。

3 炎癥小體的活化機制

3.1 NALP3炎癥小體的活化機制NALP3炎癥小體的活化機制復(fù)雜，目前的研究發(fā)現(xiàn)：其活化主要涉及兩類模式識別受體，即Toll樣受體（Toll-like Receptors，TLRs）和NALP3。第一信號致力于前IL-1β的激活，由TLRs介導(dǎo)。TLRs是固有免疫中重要的模式識別受體。其胞外富含亮氨酸重復(fù)域，胞內(nèi)存在Toll樣或白細(xì)胞介素-1樣結(jié)構(gòu)域（IL-1家族成員作為表面受體，與TLRs結(jié)合）。通過識別細(xì)胞PAMPs及DAMPs，活化核轉(zhuǎn)錄因子B(nuclear factor kappa B，NF-kB)及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs)，上調(diào)NALP3炎癥小體表達(dá)，同時促進(jìn)前體IL-1β及IL-18的成熟[4]。TLRs作為活化NALP3炎癥小體的第一信號，是肝臟炎癥應(yīng)答的重要決定因素。研究證實，參與NASH發(fā)病的TLRs主要為TLR2、TLR4及TLR9[5～7]。TLR2主要識別革蘭陰性菌細(xì)胞壁成分：肽聚糖、磷壁酸，其與NASH的關(guān)系具有雙向性，此雙向性可能與飲食及小鼠腸道微生物種系有關(guān)。TLR4是LPS特異性受體，TLR9是細(xì)菌未甲基化的CPG DNA及病毒DNA的受體。當(dāng)腸道菌群失調(diào)，細(xì)菌異位至肝臟，LPS及未甲基化CPG DNA增多，分別與TLR4、TLR9結(jié)合，激活NALP3炎癥小體及其下游促炎因子，加重肝細(xì)胞炎癥及損傷[8，9]。第二信號致力于NALP3炎癥小體的活化，由NALP3主導(dǎo)，涉及3條信號通路模型：1.鉀外流模型。通過嘌呤型P2X7（腺嘌呤核苷酸離子通道型受體7）感知胞外高濃度ATP，激活相關(guān)離子通道，鉀離子外流，并通過募集半通道蛋白Pannexin-1，激活NALP3[10]；2.活性氧模型，細(xì)胞死亡、細(xì)胞應(yīng)激使DAMPs、PAMPs、ATP、顆粒及晶體增加，刺激ROS的生成增加，ROS誘導(dǎo)可硫氧還蛋白結(jié)合蛋白從硫氧化還原蛋白上分離，激活NALP3[11]；3.巨噬細(xì)胞溶酶體模型。（二氧化硅、石棉、淀粉樣蛋白、膽固醇）晶體或者微粒作為NALP3激動劑，被溶酶體吞噬，致使溶酶體損傷及細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，溶酶體破裂，溶酶體蛋白酶外漏，特別是組織蛋白酶B及組織蛋白酶L，增加NALP3炎癥小體的活化及釋放[12]。

3.2 NALP6炎性小體的活化機制NALP6炎癥小體作為NLRs炎癥小體家族新成員。已被證實，通過介導(dǎo)炎癥信號通路，參與感染、自發(fā)性炎癥及腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其主要表達(dá)于粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、CD4+、CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，并于十二指腸、回腸、結(jié)腸、肝臟等器官中高表達(dá)[13，14]。NALP6炎癥小體的激活機制復(fù)雜，配體尚未完全闡明。已證實，當(dāng)腸上皮細(xì)胞受損，NALP6炎癥小體激活，一方面，充當(dāng)“分子變阻器”，抑制TLR2/TLR4誘發(fā)的NF-KB及MAPK信號通路，抑制IL-1β、IL-18成熟及下游炎癥反應(yīng)，維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。此過程稱為依賴炎癥小體信號通路。另一方面，NALP6炎癥小體參與維持腸道內(nèi)微生物群組穩(wěn)定并促進(jìn)IL-18的分泌，從而維持腸道微生態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，在NALP6缺乏小鼠其IL-18水平明顯降低，而IL-1β及caspase-1的表達(dá)則不受影響[15]，證實其過程需要IL-18的參與，且此信號通路中IL-18對修復(fù)腸粘膜及防止腫瘤形成至關(guān)重要[13]。此過程稱為非依賴炎癥小體信號通路。

3.3 AIM2炎癥小體的活化機制AIM2炎癥小體作為模式識別受體，通過識別雙鏈DNA激發(fā)炎癥反應(yīng)。其中，HIN結(jié)構(gòu)域識別細(xì)菌、病毒或宿主dsDNA，導(dǎo)致其構(gòu)型改變及AIM2的寡聚化，激發(fā)N端PYD結(jié)構(gòu)域募集ASC，誘發(fā)caspase-1的活化及下游的炎癥效應(yīng)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，AIM2的晶體結(jié)構(gòu)環(huán)繞包裹dsDNA，可能是激活A(yù)IM2炎癥小體的特殊方式[16]。Jin[17]發(fā)現(xiàn)，HIN晶體結(jié)構(gòu)域與dsDNA之間的連接異常復(fù)雜，可通過帶正電的HIN結(jié)構(gòu)域的殘留物與dsDNA糖-磷酸骨架之間的靜電吸引來識別不連續(xù)特定DNA序列。其通過對DNA的識別，解除了AIM2分子內(nèi)部PYD結(jié)構(gòu)域及HIN結(jié)構(gòu)域的受抑狀態(tài)，促進(jìn)AIM2炎癥小體形成。

4 炎癥小體與NASH

4.1 NALP3炎癥小體與NASHNALP3表達(dá)于肝內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、肝實質(zhì)細(xì)胞。數(shù)據(jù)顯示：在人體試驗，NASH患者其NALP3、ASC、capease-1及pannexin-1的基因表達(dá)均顯著升高。在小鼠實驗?zāi)Ｐ?，NALP3炎癥小體可被特異性的激活，參與控制IL-1β及IL-18在脂肪組織的成熟分泌。而在NALP3缺失小鼠，其肝臟炎癥程度、纖維化程度及肝細(xì)胞死亡數(shù)較對照組明顯減輕[18]。Wree et al[19]以膽堿缺乏飼料喂養(yǎng)小鼠4周，發(fā)現(xiàn)NALP3基因敲除組及野生組小鼠，均發(fā)生肝臟脂肪變。繼續(xù)予膽堿缺乏飼料喂養(yǎng)小鼠16周，以三苯氧胺誘導(dǎo)小鼠NALP3表達(dá)，其與對照組均發(fā)生炎癥病變，NALP3表達(dá)組小鼠炎癥及纖維化程度重于野生組。這提示：NALP3不僅正向調(diào)節(jié)單純脂肪變向脂肪性肝炎的進(jìn)展，更加重炎癥程度，促進(jìn)纖維化的發(fā)生。眾所周知，胰島素抵抗作為肝臟的第一次打擊，導(dǎo)致脂肪組織在肝細(xì)胞沉積，在此基礎(chǔ)上，游離脂肪酸及腸源性內(nèi)毒素血癥等可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致機體脂質(zhì)代謝及免疫穩(wěn)態(tài)紊亂，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致成熟肝細(xì)胞復(fù)制減少及肝細(xì)胞焦亡。Vandanmagsar[20]證實NALP3炎癥小體缺失的肥胖小鼠，其胰島素敏感性下降，更容易發(fā)生胰島素抵抗；進(jìn)一步檢測IL-1β及IL-18水平發(fā)現(xiàn)其明顯低于正常對照組。方文莉等[21]學(xué)者在小鼠模型也得到相同結(jié)論。提示NALP3-IL-1β-IL-18炎性通路可通過調(diào)節(jié)胰島素敏感性來促進(jìn)NASH的發(fā)生發(fā)展。Csak[22]研究發(fā)現(xiàn)，予棕櫚酸刺激肝細(xì)胞，NALP3炎癥小體及caspase-1表達(dá)上調(diào)。同時，可觀察到單核細(xì)胞活化，表明：游離脂肪酸不僅能夠上調(diào)炎癥小體表達(dá)來誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，還可刺激肝細(xì)胞向周圍的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移炎癥反應(yīng)以擴大炎癥效應(yīng)。由此可見，該炎癥小體可通過誘發(fā)胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等以正性調(diào)節(jié)NASH的發(fā)生發(fā)展過程。

4.2 NALP6炎癥小體與NASH目前，就NALP6負(fù)調(diào)控腸道炎癥及腸道腫瘤的相關(guān)研究較多。Chen[13]通過替換NALP6基因外顯子1及外顯子2抑制NALP6表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其較對照組更易發(fā)生結(jié)腸炎及其相關(guān)的腫瘤。由于“肝腸對話”的存在，腸道微生態(tài)與NASH的形成息息相關(guān)。業(yè)已證實，NALP6炎癥小體通過多種方式參與腸道微生態(tài)及肝腸軸的調(diào)節(jié)：1.可通過調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞粘液的分泌來調(diào)節(jié)結(jié)腸微生物，維持腸道微生物組的穩(wěn)定性；2.可通過調(diào)節(jié)組織修復(fù)過程，促進(jìn)受損腸粘膜愈合，維持腸上皮完整性，從而抑制炎癥及癌變。因此，有學(xué)者認(rèn)為，NALP6與參與調(diào)節(jié)NASH的形成。Henao-Mejia et al[23]研究發(fā)現(xiàn)，在NALP6缺乏小鼠，結(jié)腸及小腸微生物菌群改變，致病菌比例增大，并通過門靜脈進(jìn)入肝臟，致使肝細(xì)胞中大量趨化因子及免疫細(xì)胞聚集，肝臟炎癥程度增加。但Mehta[24]對45位中心性肥胖患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對于存在門靜脈纖維化的NASH患者，NALP6 mRNA及IL-18的表達(dá)較無門靜脈纖維化的患者表達(dá)上調(diào)，NALP6炎癥小體正性調(diào)控NASH及其相關(guān)纖維化形成過程，其具體機制尚未明確。因此，NALP6炎癥小體的調(diào)節(jié)取向是否取決于肝臟纖維化程度尚未可知，尚需大量研究來驗證。

4.3 AIM2炎癥小體與NASH大量研究已證實AIM2炎癥小體與病毒感染、自身免疫性疾病等密切相關(guān)[25，26]。關(guān)于其與NASH關(guān)系的研究尚少。Timea[27]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：MCD飲食誘導(dǎo)NASH小鼠模型，TLR4、TLR9及AIM2、NALP3炎癥小體的mRNA表達(dá)較對照組升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在骨髓源性細(xì)胞或非骨髓源性細(xì)胞，AIM2炎癥小體及NALP3炎癥小體的激活依賴TLR/MyD88信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，予TLR9刺激MCD飲食NASH小鼠，AIM2、NALP3炎癥小體及IL-1β活化增加，炎癥反應(yīng)增強。綜上所述表明：對MCD飲食誘導(dǎo)NASH小鼠模型：AIM2炎癥小體表達(dá)增加，其過程涉及TLR/MyD88信號，尤其是TLR9，在其識別受體如高遷移率族蛋白（high-mobility group box 1B，HMGB1）后，顯著擴大了AIM2炎癥小體活化效應(yīng)，加重炎癥損傷。提示：AIM2體正向調(diào)節(jié)NASH的發(fā)生發(fā)展。

4.4 炎癥小體下游組成成分與NASH前已述及，炎癥小體可作為模式識別受體，識別PAMPs及DAMPs。從而促使前體caspase-1活化為caspase-1，caspase-1具有酶活性，又稱為IL-1轉(zhuǎn)化酶，主要來源于庫否氏細(xì)胞。其可將前體IL-1β及IL-18活化為IL-1β及IL-18。而此二者同屬于IL-1家族，其成熟分泌后可共同促進(jìn)TNFα等炎性細(xì)胞因子及MCP-1等趨化因子的釋放，誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥及凋亡。

4.5 Caspase-1與NASHCaspase是一種半胱天冬酶，由不活躍的發(fā)酵菌合成。可啟動細(xì)胞程序，誘發(fā)炎癥及細(xì)胞死亡。Caspase-1是其亞族成員之一，其活化是NASH的顯著特點。研究發(fā)現(xiàn)，MCD飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型，caspase-1的表達(dá)顯著增加，同時，ASC mRNA水平及TNFα及MCP-1等促炎因子的表達(dá)顯著增加。而在Caspase-1基因敲除小鼠，TNFα及MCP-1等促炎因子濃度降低，肝臟炎癥程度亦降低[28]。此外，研究證實，caspase-1缺乏小鼠其纖維化程度較對照組降低，且無肝星狀細(xì)胞的活化[29]。由此可見，caspase-1不僅正向調(diào)節(jié)NASH形成，也參與其早期纖維化的應(yīng)答。

4.6 IL-1β與NASH白細(xì)胞介素-1是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，又稱為淋巴細(xì)胞刺激因子.根據(jù)氨基酸組成不同，分為IL-1α與IL-1β兩大類。IL-1β相關(guān)的研究較多，其活化需要兩大信號：第一信號是通過Toll樣受體或IL-1受體信號上調(diào)IL-1β的表達(dá)；第二信號來源于炎癥小體的活化，即裂解的caspase-1促進(jìn)IL-1β的成熟及分泌，第二信號的作用強于第一信號[30]。

多項動物實驗發(fā)現(xiàn)，在各種飲食誘導(dǎo)的NASH模型中，IL-1β蛋白及mRNA水平升高。同樣，IL-1β缺乏小鼠其肝臟炎癥及肝纖維化程度較野生小鼠顯著減輕[31]。在小鼠動物模型，予LPS刺激小鼠，不僅IL-1βmRNA水平及Pro-IL-1β表達(dá)增加，成熟IL-1β的表達(dá)也增加。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Pro-IL-1β在肝臟的表達(dá)并不需要外源性刺激，說明LPS可能為Pro-IL-1β產(chǎn)生提供第二信號[32]。

目前發(fā)現(xiàn)其可能機制如下：1.IL-1β調(diào)節(jié)促炎因子TNFα、MCP-1、IL-6等的活化，誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥，同時，限制脂肪細(xì)胞膨脹，導(dǎo)致大量脂肪組織異位，從而干擾肝臟的脂肪代謝[33]；2.IL-1β可通過刺激肝細(xì)胞表面表達(dá)脂肪生成基因DGAT2，直接增加脂肪累積；3.IL-1β參與破壞胰島素信號，降低糖耐量及胰島素敏感性，誘發(fā)胰島素抵抗；4.與TLR9有協(xié)同作用，共同促進(jìn)炎癥反應(yīng)[34]。

4.7 lL-18與NASHIL-18又稱為γ-干擾素誘導(dǎo)因子，表達(dá)于巨噬細(xì)胞、kuffer細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，主要誘發(fā)細(xì)胞因子、粘附因子、促炎因子釋放，參與下游炎癥信號通路。與IL-1β相同，均屬于IL-1家族，但屬于不同亞型。前已述及，其活化需要caspase-1的裂解。

研究證實：以高脂飲食喂養(yǎng)小鼠，IL-18敲除組小鼠體重及攝食量較對照組減少，證實IL-18有增加食欲、促脂質(zhì)累積的作用[35]。而在肥胖及2型糖尿病患者，IL-18確實高表達(dá)，且肥胖患者體重下降后，IL-18表達(dá)也隨之降低。提示IL-18可加重肝組織的炎癥損傷。亦有研究發(fā)現(xiàn)，在MCD飲食誘導(dǎo)NASH小鼠模型，IL-1β缺乏小鼠其肝臟炎癥程度與野生小鼠炎癥程度無明顯差異。然而在IL-18缺乏小鼠，炎癥程度極度惡化。此外發(fā)現(xiàn)，在IL-18缺乏小鼠，其腸道微生物組成類似于結(jié)腸炎時的腸道菌群，腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物增加，可通過門脈，進(jìn)入肝臟，從而誘發(fā)肝臟炎癥及其相關(guān)纖維化的發(fā)生[23]。提示：IL-18可參與調(diào)解腸道微生態(tài)，負(fù)調(diào)控NASH的形成。綜上所述：IL-18可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)及糖類代謝，促進(jìn)NASH的形成。同時，IL-18可通過調(diào)節(jié)腸道微循環(huán)負(fù)向調(diào)節(jié)NASH的形成。目前，其綜合作用的取向機制尚不完全明確。

5 展望

綜上所述，各炎癥小體及其下游組分對NASH的發(fā)生及發(fā)展至關(guān)重要，其各級組成部分均與NASH相關(guān)。目前，其具體作用機制及相關(guān)靶點尚未完全闡明。但伴隨著相關(guān)研究的進(jìn)一步深入,或可通過炎癥小體各級拮抗或激動劑來抑制NASH的發(fā)生發(fā)展，為NASH的治療提供新思路。

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（收稿：2016-07-06）

（本文編輯：郜玉峰）

Inflammasome in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis

Jia Yanhong，Li Xiangqian，Zhao Caiyan.Department of Infectious Disease，Third Affiliated Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

Zhao Caiyan，E-mail zhaocy2005@163.com

Nonalcoholic steatohepatitis（NASH）is one of the most common cause of chronic liver disease worldwide.The pathogenesis of NASH includes inflammasomes signal pathway at the base of two-hit theory.The inflammasomes are multiprotein complexes that can sense danger signals from damaged cells and stimulate inflammatory cascade，thereby aggravating liver damage. In this review，we discuss the roles of neutrophilic alkaline phosphatase（NALP3），NALP6 and absent in melanoma 2（AIM2）inflammasome signal pathway in the pathogenesis ofNASH.

Nonalcoholic steatohepatitis；Neutrophilic alkaline phosphatase 3；Neutrophilic alkaline phosphatase 6；Absent in melanoma 2

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.036

050051石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染病科

賈艷紅，女，25歲，碩士研究生。E-mail：jiayanhonggr @163.com

趙彩彥，E-mail：zhaocy2005@163．com