秦雨萌綜述，陳勝華審校

肝纖維化進(jìn)程中細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)肝星狀細(xì)胞的作用及機(jī)制研究進(jìn)展*

秦雨萌綜述，陳勝華審校

肝纖維化是一種肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積的病理過程，且肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。本文主要介紹了在肝纖維化進(jìn)程中ECM各種成分比例、分子結(jié)構(gòu)的改變及其ECM分子空間結(jié)構(gòu)改變對(duì)HSC的激活、增殖和凋亡的作用和機(jī)制。

肝纖維化；細(xì)胞外基質(zhì)；肝星狀細(xì)胞

肝纖維化是機(jī)體在受到各種有害刺激的作用下導(dǎo)致的損傷-修復(fù)反應(yīng)，是所有慢性肝病共同的病理學(xué)變化，其發(fā)病基礎(chǔ)是細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的合成增多或/和降解減少，導(dǎo)致過多的ECM在肝內(nèi)過度積聚和沉積[1]。肝纖維化的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，肝臟內(nèi)細(xì)胞-基質(zhì)-遞質(zhì)間相互作用，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展[2]。肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cell，HSC）是肝組織中ECM的主要來源，且HSC激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維母細(xì)胞（Myofibroblast，MFB）是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[3]。近年來，肝纖維化進(jìn)程中ECM的改變對(duì)HSC的作用受到越來越多研究者的關(guān)注。肝纖維化進(jìn)程中ECM的改變包括量的改變（ECM中各種成分比例的改變）和質(zhì)的改變（分子和空間結(jié)構(gòu)的改變）影響了肝臟內(nèi)環(huán)境，通過一系列的信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致HSC激活、增殖、收縮、遷移和凋亡，進(jìn)一步加劇了ECM的沉積與紊亂，加速肝纖維化的發(fā)展。因此，本文將對(duì)肝纖維化進(jìn)程中ECM的變化對(duì)HSC的作用及機(jī)制研究作一綜述。

1 ECM的主要構(gòu)成

ECM是由成纖維細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞等體內(nèi)各種組織和細(xì)胞合成并分泌的一類分布和聚集在細(xì)胞表面和細(xì)胞間質(zhì)的大分子物質(zhì)所構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由I型和IV型膠原，糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）、纖維連接蛋白（Fibronectin，F(xiàn)N）、層粘連蛋白（Laminin，LN）等構(gòu)成復(fù)雜的空間架構(gòu)，粘附有大量細(xì)胞因子。這種特殊結(jié)構(gòu)不但提供細(xì)胞生長的結(jié)構(gòu)支持，同時(shí)也對(duì)細(xì)胞的行為有顯著影響，包括促粘附、分化、增殖與功能表達(dá)[4]。這種結(jié)構(gòu)一旦發(fā)生改變，將對(duì)居住其間的細(xì)胞的命運(yùn)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。目前發(fā)現(xiàn)至少有28種不同類型的膠原，根據(jù)構(gòu)成ECM框架的膠原成分不同，可將其分為兩種：（1）間質(zhì)性基質(zhì)；（2）基膜[5]。間質(zhì)性基質(zhì)是由膠原等異源物質(zhì)組成的纖維狀超分子結(jié)構(gòu)，存在于細(xì)胞與細(xì)胞之間?；な谴嬖谟谏掀ぜ?xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞以及一些特殊類型細(xì)胞（如脂肪細(xì)胞、肌纖維）之間的袖套樣結(jié)構(gòu)。基膜的組成成分隨組織的不同而不同，有的由兩層不同的電子密度層組成，分別是緊貼上皮或內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)膜的低電子密度層以及靠近基質(zhì)的高電子密度層，也有些組織由三層不同的電子密度層組成，中間為高電子密度層和兩側(cè)各為低電子密度層，但大部分成熟的基膜都含有Ⅳ型膠原、LN、珍珠素、著位素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖等[6]。在基膜的結(jié)構(gòu)上含有與細(xì)胞膜表面受體特異結(jié)合的結(jié)合位點(diǎn)，主要是由α和β兩個(gè)亞基構(gòu)成的整合素，其中α1β1和α2β1既可以與Ⅳ型膠原結(jié)合，也可以與LN結(jié)合，α6β1和α7β1只與LN結(jié)合，而α5β1只與FN結(jié)合[7]。

2 肝纖維化發(fā)生過程中ECM的改變

ECM對(duì)維持肝臟微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)有著至關(guān)重要的作用。隨著肝纖維化的發(fā)展，ECM在肝臟中的濕重由0.6%可升高3～6倍、膠原含量由5%～10%可增加至50%左右，正常肝組織蛋白多糖（PG）含量甚微，在肝纖維化時(shí)大量增加。肝纖維化時(shí)ECM的沉積導(dǎo)致了肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（sinusoidal endothelial cell,SEC）向血管型內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，SEC窗孔數(shù)目減少，導(dǎo)致合成IV型膠原、LN、FN等基底膜成分增多，其中以IV型膠原和LN升高顯著，并沉積于狄氏間隙，在內(nèi)皮下形成連續(xù)性基底膜，導(dǎo)致肝臟微循環(huán)改變，這些病理改變啟動(dòng)參與肝纖維化的各種細(xì)胞因子，HSC被激活分化為MFB，合成并分泌多種ECM成分，如Ⅰ、Ⅲ膠原沉積[8]，并能正反饋調(diào)節(jié)MFB的增殖[9]。硫酸軟骨素（Chondroitin sulfate，CS）、硫酸皮膚素、透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）等蛋白多糖（Proteoglycan，PG）也有少許升高，在細(xì)胞間和細(xì)胞與ECM之間的相互作用起到一定作用。ECM除了其成分含量的增加，分子與整體結(jié)構(gòu)的本質(zhì)也發(fā)生了變化，一部分ECM分子的細(xì)微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如GAG的硫酸化程度和膠原β鏈的羥化程度發(fā)生變化等。另外，早期ECM主要沉積在匯管區(qū)和竇周間隙（Disse隙）內(nèi)，引起竇周毛細(xì)血管化，出現(xiàn)局部重建或重分布。

3 ECM與HSC

肝纖維化進(jìn)程中，HSC-ECM-HSC這一個(gè)反饋環(huán)受到越來越多的重視。在正常情況下，HSC位于Disse間隙內(nèi)，處于靜息狀態(tài)，當(dāng)各種致病因素造成肝損傷時(shí)，SEC源性FN的水平急劇升高，從而改變了局部ECM的生物學(xué)性狀，導(dǎo)致ECM沉積，使HSC被激活轉(zhuǎn)化為MFB，具有可收縮性、促炎效應(yīng)以及促纖維化的特性[10]。HSC通過自分泌或旁分泌的形式，分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming growth factor-β，TGF-β1）、血小板衍生因子（Platelet derived factor，PDGF）、內(nèi)皮素（Endothelin，ET）等生長因子，進(jìn)一步刺激HSC的激活和增殖，促進(jìn)膠原、糖蛋白和PG的合成，從而重構(gòu)ECM；HSC還能合成基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinasas，MMPs）和金屬蛋白酶抑制劑（inhibitor of Matrix metalloproteinasas，TIMPs），TIMPsd的表達(dá)量增加抑制MMPs的活性[11]，這種變化使得膠原纖維的降解減少，最終導(dǎo)致ECM沉積。ECM對(duì)HSC的作用，主要依賴于細(xì)胞與ECM間的直接作用以及細(xì)胞因子的作用。在肝纖維化初期，ECM在成份比例和結(jié)構(gòu)框架改變的作用下，通過TGF-β1/Smad[12]、PDGF信號(hào)通路等對(duì)HSC的激活和增殖產(chǎn)生調(diào)節(jié)。若不加以干預(yù)或治療，最終會(huì)導(dǎo)致肝纖維化向不可逆性發(fā)展。

3.1 ECM中各種成分比例的改變膠原纖維的早期變化主要以I、III、IV膠原纖維升高為主，后期I型膠原增加占優(yōu)勢，膠原I/III比值升高，約為正常肝臟的3倍[13]。膠原主要對(duì)細(xì)胞組織起支持、保護(hù)作用，在構(gòu)成ECM的空間結(jié)構(gòu)上亦有很大作用。有學(xué)者研究表明，HSC與I型膠原相連是通過介導(dǎo)精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸序列（RGD）與α2β1整合素的結(jié)合[14]，激活FAK-Ras-絲裂素激活蛋白激酶（MAPK）通路，通過PI3K蛋白激酶/PKB信號(hào)途徑和細(xì)胞內(nèi)鈣離子激活PKC家族成員，激活多種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控基因表達(dá)，從而維持HSC的存活及增殖[15]。

肝纖維化時(shí)，F(xiàn)N也有一定程度的升高。FN的功能主要通過表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶-3（Matrix metalloproteinase 3，MMP-3），增加蛋白多糖及基底膜成分的降解。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在缺乏FN的情況下，TGF-β及其受體數(shù)量增多，通過TGF-β/Smad途徑，誘導(dǎo)靜止的HSC進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為MFB并合成大量的膠原纖維[16]。其中TGF-β1可上調(diào)β-鏈蛋白的表達(dá)并增加其穩(wěn)定性，通過經(jīng)典的Wnt信號(hào)途徑，引起胞內(nèi)β-連鎖蛋白積累，從而下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）的表達(dá)，使活化的HSC中表達(dá)Ⅰ型膠原的水平升高[17]。同時(shí)，枯否氏細(xì)胞（Kupffer cell，KC）與FN共培養(yǎng)體系中，能刺激KC產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6等，其中TNF蛋白與TNF-R1胞外區(qū)相結(jié)合，釋放死亡結(jié)構(gòu)域沉默子，通過招募蛋白引起HSC的凋亡與組織損傷[18]，而炎性因子IL-17是通過激活STAT3，由JAK/STAT通路直接誘導(dǎo)HSCs中平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)和膠原的產(chǎn)生[19]。Olsen等[20]發(fā)現(xiàn)FN上的結(jié)構(gòu)域-A（EIIIA）無論在細(xì)胞培養(yǎng)還是在小鼠肝纖維化模型中，都不能促進(jìn)HSC轉(zhuǎn)化為MFB，而僅僅是促進(jìn)HSC的趨化運(yùn)動(dòng)。

各種基底膜蛋白，如LN、蛋白聚糖等直接參與整合素聯(lián)合的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而使細(xì)胞對(duì)胞外的信號(hào)產(chǎn)生效應(yīng)[21]。人基膜蛋白屬于小富含亮氨酸（SLRP）系列的硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖。在缺乏基膜蛋白的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，在相同程度的肝損傷情況下，缺乏基膜蛋白實(shí)驗(yàn)組更不容易誘導(dǎo)肝纖維化，主要原因可能是肝組織對(duì)TGF-β1信號(hào)的反應(yīng)降低，從而HSC活化和膠原的mRNA的生產(chǎn)均受到一定限制[22]。

3.2 ECM中分子的結(jié)構(gòu)變化肝纖維化中還有一些ECM的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，如糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）的硫酸化程度改變，硫酸軟骨素（Chondroitin sulfate，CS）分為CS-A，CS-B，CS-C等，主要是根據(jù)硫酸化的位置與硫酸化的程度進(jìn)行分類[23]。有研究發(fā)現(xiàn)CS-A能夠抑制不飽和脂肪酸的過氧化，顯著抑制HSC核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，降低MMPs及其mRNA的表達(dá)，修復(fù)內(nèi)源性抗氧化劑，減少肝組織損傷，且CS-A的抗氧化能力強(qiáng)于CS-C[24]。CS還可以儲(chǔ)存多種細(xì)胞因子并形成復(fù)合物，如肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）[25]等。其與相應(yīng)的酪氨酸激酶受體c-met結(jié)合抑制HSC增殖，并通過RohA等信號(hào)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]，同時(shí)HGF也能通過上調(diào)活化HSC表面DR5蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）誘導(dǎo)HSCs的凋亡[27]。CS硫酸化程度升高會(huì)傾向于肝素化，功能減弱并喪失，細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與ECM間的信息傳遞減少。

參與肝纖維化的膠原主要有早期主要Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原。肝纖維化早期，Disse間隙Ⅳ膠原和LN沉積增加，以其為主的功能性基底膜破壞，在內(nèi)皮下形成連續(xù)性的基底膜和內(nèi)皮窗孔消失，形成肝竇毛細(xì)血管化。HSC被激活，合成大量Ⅰ型膠原，至晚期正常含非纖維形成膠原的低密度基底膜膠原（Ⅳ、Ⅵ型）轉(zhuǎn)化為高密度間質(zhì)膠原（Ⅰ、Ⅲ型），ECM亞群失調(diào)，不溶性Ⅰ型膠原顯著增加取代Ⅲ型膠原而成為肝內(nèi)主要膠原[28]。

3.3 ECM空間結(jié)構(gòu)改變?cè)谄鞴倮w維化過程中，ECM的空間再分布及結(jié)構(gòu)改變對(duì)細(xì)胞的粘附與效應(yīng)也產(chǎn)生相當(dāng)重要的影響。有研究者研究肺組織二維彈性網(wǎng)絡(luò)模型中認(rèn)為，膠原更可能在已經(jīng)硬化區(qū)域的附近過量沉積，而且膠原沉積在肺纖維化的空間相關(guān)性很大程度會(huì)導(dǎo)致肺功能下降并且影響細(xì)胞再生與重構(gòu)的環(huán)境[29]。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)研究，殼聚糖-GAG微囊加入混合膠原可使外周的血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步長入，并融合形成血管通路，同時(shí)微囊內(nèi)其他細(xì)胞密度顯著高于普通培養(yǎng)[30]。因而微環(huán)境細(xì)胞外基質(zhì)的改變會(huì)直接或間接地影響肝臟的整體結(jié)構(gòu)與代謝狀況，也決定了肝纖維化是否會(huì)由可逆期向不可逆期轉(zhuǎn)變。

ECM在肝組織中的改變主要表現(xiàn)為基質(zhì)沉積于匯管區(qū)及Disse隙，其中也可包括HA、IV型膠原、LN等基膜成分的升高，導(dǎo)致基質(zhì)孔隙發(fā)生改變、竇周毛細(xì)血管增生，造成肝竇毛細(xì)血管化，形成連續(xù)的基底膜?？紫堵首兓瓤梢允辜?xì)胞通過整合素受體與基質(zhì)間的聯(lián)系增強(qiáng)，也增加了細(xì)胞與細(xì)胞間的聯(lián)系。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSC）與HSC之間的接觸作用主要通過toll樣受體（TLR4），通過接頭蛋白MyD88的轉(zhuǎn)導(dǎo)激活NF-κB信號(hào)途徑，調(diào)節(jié)HSC核內(nèi)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，減少膠原的產(chǎn)生[31]，同時(shí)也可通過分泌TNF，誘導(dǎo)配體上調(diào)死亡受體5和Caspase-3蛋白的表達(dá)，從而使肝星狀細(xì)胞凋亡，從而緩解肝纖維化[32]。有研究證實(shí)，血管緊張素原mRNA在肝纖維化進(jìn)程中先增加在減少，提示血管緊張素也參與組織和肝纖維化的重構(gòu)過程[33]，通過VEGF促進(jìn)HSC增殖及Ⅰ型膠原產(chǎn)生，并用布立尼布（VEGFR的選擇性抑制劑）在體內(nèi)能減輕纖維化，在體外能阻斷HSC激活[34]。新生的血管無法改善局部的組織缺氧，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS反而加劇了細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)紊亂，通過整合素受體與HSC作用，激活FAK-Ras-MAPK通路從而刺激HSC釋放血管生成因子，如血管生成素[35]和PDGF[36]，增強(qiáng)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的活性，進(jìn)一步促進(jìn)病理性血管生成過程，二者惡性循環(huán)促進(jìn)肝纖維化[37]。Zhang[38]證實(shí)，PPARc可以通過PDGF-β受體，導(dǎo)致HSC趨化減少、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)降低，從而減少HSC驅(qū)動(dòng)的血管生成。

4 小結(jié)

研究HSC-ECM-HSC這個(gè)反饋環(huán)在肝纖維化進(jìn)程中的作用受到越來越多學(xué)者的重視，其重要意義在于啟示研究者：如果抑制其中的一個(gè)環(huán)節(jié)或者改變一些影響因素將對(duì)整個(gè)循環(huán)產(chǎn)生效應(yīng)，這將為臨床治療肝纖維化提供了一個(gè)新思路。在肝纖維化進(jìn)程中，ECM的變化主要包括：成分及比例的改變、結(jié)構(gòu)的改變、空間結(jié)構(gòu)的改變等，通過這3個(gè)方面指導(dǎo)了多條途徑調(diào)節(jié)HSC的激活、增殖和凋亡，并提出很多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過細(xì)胞膜受體與配體結(jié)合，使胞質(zhì)區(qū)分子結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，然后轉(zhuǎn)入核內(nèi)調(diào)控基因表達(dá)，大致包括：TGF-β/Smad途徑、PPAR通路、Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、NF-κB信號(hào)通路、JAK/STAT通路、PI3K通路和MAPK通路等。ECM中I型膠原纖維的增多，增進(jìn)了HSC通過介導(dǎo)α2β1整合素的粘附作用并促進(jìn)增殖，而FN的表達(dá)增多通過TGF-β/Smad、PPAR等通路在一定程度上抑制了HSC的活化，相應(yīng)的炎性因子卻大都促進(jìn)其活化。這些ECM成分的作用已經(jīng)比較明確，如果通過調(diào)節(jié)這些蛋白使其抑制HSC的功能占優(yōu)勢，也許可以打破纖維化的趨勢。當(dāng)然還有很多方面需要研究者的深入探討，比如最新提出的基膜蛋白對(duì)肝纖維化進(jìn)程的抑制作用等，這為研究構(gòu)成基膜蛋白的一系列蛋白多糖對(duì)HSC的作用提供了研究基礎(chǔ)；在分子學(xué)的角度上，肝纖維化中的ECM存在不同程度的改變，如糖胺聚糖的硫酸化程度變化，結(jié)構(gòu)上的改變引起的效應(yīng)也值得有更深一步的研究；從整體的角度看，肝纖維化時(shí)ECM的支架結(jié)構(gòu)與正常組織大不相同，孔隙率等一系列的改變?cè)黾恿烁]周毛細(xì)血管的產(chǎn)生、進(jìn)一步加速了組織的缺氧壞死。

本文通過綜述與總結(jié)近年來ECM的相關(guān)研究進(jìn)展，探討肝纖維化時(shí)ECM的改變對(duì)HSC激活、增殖、收縮、遷移和凋亡的影響，對(duì)防治和逆轉(zhuǎn)肝纖維化過程具有重要意義，ECM在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中作用機(jī)制非常復(fù)雜，并且作用范圍相當(dāng)廣泛。因此，進(jìn)一步深入研究在肝纖維進(jìn)程中ECM的改變對(duì)HSC的影響，能全面的了解肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，才能為更安全、有效的預(yù)防和治療肝纖維化提供新思路。

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（收稿：2016-11-10）

（本文編輯：朱傳龍）

Influence of extracellular matrix on hepatic stellate cells during liver fibrosis process

Qin Yumeng，Chen Shenghua. Deparment of Anatomy，University of South China，Hengyang 421001，Hunan Province

Liver fibrosis is a pathological process characterized by intrahepatic diffuse excess deposition of extracellular matrix（ECM），and hepatic stellate cells（HSC）activation.This article mainly reviewed the changes of various components of ECM，the molecular structure and the spatial structure of the ECM in the process of hepatic fibrosis.And we also summarized the mechanism by which the effects of these changes on the activation，proliferation and apoptosis of HSCs.

Liver fibrosis；Extracellular matrix；Hepatic stellate cell

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.037

南華大學(xué)“蒸湘學(xué)者”計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：2016ZXXZ006）；湖南省研究生創(chuàng)新課題（編號(hào)：CX2016B476）

421001湖南省衡陽市南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室

秦雨萌，女，26歲，碩士研究生。主要從事肝纖維化防治研究

陳勝華，E-mail:chenshenghuaa@163.com