蔣依琳，高洪瑞

綜述與講座

抗VEGF藥物及微創(chuàng)玻璃體手術(shù)在眼后段疾病治療中的應(yīng)用

蔣依琳，高洪瑞＊

眼后段相關(guān)疾病的臨床治療研究近年來取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，特別是抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物的廣泛應(yīng)用和微創(chuàng)玻璃體手術(shù)技術(shù)的不斷完善，使糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)黃斑變性、眼后段疾病繼發(fā)的新生血管性青光眼（NVG）和復(fù)雜眼外傷等眼后段相關(guān)疾病的治療取得了巨大進(jìn)步，現(xiàn)就抗VEGF藥物、微創(chuàng)玻璃體手術(shù)的特性及應(yīng)用于眼后段相關(guān)疾病治療的進(jìn)展進(jìn)行扼要綜述。

抗血管內(nèi)皮生長因子藥物；玻璃體手術(shù)，微創(chuàng)；眼后段

近年來，隨著眼科學(xué)及相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，眼后段相關(guān)疾病的臨床治療研究也取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。特別是抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物的廣泛應(yīng)用和微創(chuàng)玻璃體手術(shù)技術(shù)的不斷完善，使糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)黃斑變性、眼后段疾病繼發(fā)的新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）和復(fù)雜眼外傷等眼后段相關(guān)疾病的治療取得了巨大進(jìn)步，現(xiàn)簡要綜述如下。

1 抗VEGF藥物在眼后段相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用

1.1 抗VEGF藥物及其相關(guān)特性眼后段疾病中有很多病變的發(fā)生、發(fā)展與VEGF密切相關(guān)。例如年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變等，其發(fā)病機(jī)制均與VEGF過量表達(dá)引起的新生血管異常增生有關(guān)。

VEGF是一種糖蛋白，能增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)血管生成。VEGF廣泛分布于人體組織器官，其中眼部的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等均可表達(dá)，其對維持血管完整性起著重要作用，但過度表達(dá)則會促進(jìn)血管異常增殖［1］。VEGF的生物學(xué)特性包括：（1）增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂進(jìn)而促進(jìn)血管生成；（2）增加血管內(nèi)皮通透性，直接或間接地促使血管生成；（3）可以抑制神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增生，對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維有保護(hù)作用［2］。

抗VEGF藥物可以通過調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)和控制其發(fā)揮作用而抑制病理性新生血管的形成。該類藥物在眼科的使用是一個(gè)眼后段疾病有效治療的重要里程碑，因?yàn)樗膶懥撕芏嘌鄄啃律苄约膊〔豢芍委煹臍v史，以前這些新生血管性疾病不管采取何種治療手段往往最終都無法擺脫視功能喪失的后果，抗VEGF藥物的出現(xiàn)和臨床應(yīng)用，使人們得以讓新生血管消退從而挽救一部分患者的視力。目前國內(nèi)在眼后段疾病中AMD使用比較多，它也是最早的臨床適應(yīng)證?，F(xiàn)在也逐漸應(yīng)用到了其他新生血管性疾病。

目前常用的抗VEGF藥主要有3種：雷珠單抗（lucentis）、貝伐單抗（bevacizumab，avastin，阿瓦斯?。?、康柏西普（conbercept）等，其中康柏西普是由我國制藥企業(yè)獨(dú)立開發(fā)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抗VEGF融合蛋白生物藥物，它填補(bǔ)了我國在血管增生抑制因子生物制藥領(lǐng)域的空白［3］。

1.2 抗VEGF藥物在眼后段新生血管性疾病中的應(yīng)用

1.2.1 年齡相關(guān)性黃斑變性近年來，年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）已成為我國主要致盲眼病之一。其中濕性ADM表現(xiàn)為脈絡(luò)膜新生血管（CNV）形成，CNV起源于脈絡(luò)膜并突破Bruch膜進(jìn)入視網(wǎng)膜和色素上皮下間隙，這些新生血管與正常的健康毛細(xì)血管相比非常脆弱，極易導(dǎo)致局部出血及血液成分滲漏，繼而導(dǎo)致視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞損壞，臨床出現(xiàn)中心視力的明顯下降。

AMD脈絡(luò)膜新生血管的形成機(jī)制目前尚不十分清楚，研究資料表明炎癥在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用。炎癥反應(yīng)能促使細(xì)胞凋亡、造成多種生長因子過度調(diào)節(jié)，這些都是導(dǎo)致病理性血管增生和CNV產(chǎn)生的重要原因，在CNV生成過程中，很多生長因子都發(fā)揮著新生血管形成促進(jìn)因子的作用，但VEGF是其中作用最強(qiáng)的一個(gè)［4，5］。

上述有關(guān)AMD脈絡(luò)膜新生血管形成機(jī)制研究成果表明，VEGF在AMD的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，這促進(jìn)了抗VEGF藥物的研發(fā)；臨床研究表明，應(yīng)用抗VEGF藥物阻止脈絡(luò)膜新生血管增生可有效治療濕性AMD（或稱新生血管型AMD）。研究顯示，抗VEGF藥物可抑制黃斑部脈絡(luò)膜新生血管、有效消除黃斑水腫并阻止老年黃斑變性的病情發(fā)展，部分患者視力提高較明顯［6］。

1.2.2 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變近年來，我國對早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）越來越重視，對該疾病進(jìn)行嚴(yán)格篩查已經(jīng)成為各醫(yī)院的工作常規(guī)，其檢出率越來越高。ROP的治療以往是一個(gè)十分棘手的問題，自從抗VEGF藥物應(yīng)用于臨床以來，ROP的治療進(jìn)入了一個(gè)全新的階段，它明顯改善了該疾病的治療效果及預(yù)后，是ROP治療中的一項(xiàng)重大突破?？筕EGF藥物在ROP中主要用于以下方面：單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物或者聯(lián)合激光治療早期進(jìn)展性ROP、晚期處于血管活動期ROP患者的術(shù)前應(yīng)用、激光或玻璃體手術(shù)聯(lián)合眼內(nèi)注射抗VEGF藥物。與以往傳統(tǒng)激光治療或玻璃體切除手術(shù)（玻切術(shù)）相比，抗VEGF藥物的適時(shí)介入可以使患眼獲得更多得以控制病情的機(jī)會，部分病情嚴(yán)重的患者也可以盡早重獲手術(shù)治療機(jī)會，抗VEGF藥物可以大大減少玻璃體手術(shù)中的出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)成功率，減少并發(fā)癥，患者遠(yuǎn)期視功能恢復(fù)的希望進(jìn)一步增加［7］。

1.2.3 糖尿病性視網(wǎng)膜病變及糖尿病性黃斑水腫

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retino-pathy，DR）是糖尿病的常見眼部并發(fā)癥，其主要病理基礎(chǔ)為眼底視網(wǎng)膜的微血管病變。而在糖尿病視網(wǎng)膜病變的增殖期，由于視網(wǎng)膜新生血管引起反復(fù)的玻璃體出血、纖維增殖，最終可引起牽引性視網(wǎng)膜脫離，若處理不當(dāng)可導(dǎo)致失明。VEGF能促進(jìn)糖尿病患者視網(wǎng)膜微血管過度增生，造成視網(wǎng)膜血管通透性增加，產(chǎn)生視網(wǎng)膜血管滲漏、血視網(wǎng)膜屏障破壞，進(jìn)而引起糖尿病視網(wǎng)膜病變的一系列病理性改變。臨床上抗VEGF藥物作為上述病理過程的阻斷藥，可以有效抑制或消除活動性新生血管，減輕病情，還可為玻璃體手術(shù)等治療創(chuàng)造條件。其中糖尿病性黃斑水腫治療效果也十分顯著［6，8，9］。

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導(dǎo)致DM患者視力減退的最常見原因，可以發(fā)生在糖尿病視網(wǎng)膜病變的任何階段。資料顯示，DME患者玻璃體內(nèi)VEGF明顯增高，VEGF起到了破壞血-視網(wǎng)膜屏障的作用，這也是發(fā)生黃斑水腫的關(guān)鍵因素?？筕EGF藥物通過抑制VEGF的表達(dá)減少了視網(wǎng)膜新生血管的形成，降低血管的通透性進(jìn)而減少血管滲漏、減輕黃斑水腫，這為臨床治療糖尿病患者的黃斑水腫提供了新的有效方法［10，11］。

1.2.4 眼后段疾病繼發(fā)的新生血管性青光眼NVG多繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血性疾病，屬于難治性青光眼，其常見原發(fā)病有糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、缺血性視網(wǎng)膜病變以及一些陳舊性眼后段病變等。這些疾病發(fā)展過程中視網(wǎng)膜缺血可能導(dǎo)致?lián)p傷的血管壁向鄰近視網(wǎng)膜組織及玻璃體腔內(nèi)釋放VEGF，進(jìn)而促使大量新生血管形成，這些新生血管不斷向前生長，有時(shí)會布滿虹膜及前房角，最終侵犯小梁網(wǎng)導(dǎo)致房角關(guān)閉，阻礙房水循環(huán)，引起眼壓升高，繼發(fā)一系列青光眼的癥狀［10］。

以往NVG的治療主要是睫狀體冷凍、睫狀體光凝等破壞性手術(shù)，有時(shí)候眼球摘除術(shù)也是其可供選擇的手術(shù)方式之一?？筕EGF藥物的出現(xiàn)使NVG的治療發(fā)生了重大變化，抗VEGF治療聯(lián)合抗青光眼手術(shù)已成為新生血管性青光眼的基本綜合治療方法?？筕EGF藥物能迅速使新生血管退化，解除房角閉合，可明顯緩解癥狀、減輕病情。它使青光眼、白內(nèi)障或玻璃體手術(shù)的手術(shù)通道及手術(shù)空間出血傾向明顯降低，為這些非破壞性手術(shù)得以實(shí)施創(chuàng)造了條件?？筕EGF還給失去全視網(wǎng)膜光凝機(jī)會的新生血管性青光眼患者重新創(chuàng)造了機(jī)會，很多患者甚至獲得了較好視力。

1.3 抗VEGF藥物在眼科應(yīng)用中的常見并發(fā)癥

抗VEGF藥物在眼科臨床中也存在各種不良反應(yīng)和并發(fā)癥。這些不良反應(yīng)有的是注射過程導(dǎo)致的，也有的是藥物本身所引起，主要分為眼部和全身不良反應(yīng)。眼部的不良反應(yīng)有感染（甚至發(fā)生感染性眼內(nèi)炎）、出血（較嚴(yán)重的是眼內(nèi)出血）、醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜撕裂或損傷、虹膜睫狀體炎、高眼壓等；全身不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、貧血及皮膚過敏反應(yīng)等，所以在臨床使用過程中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并對上述并發(fā)癥嚴(yán)加防范［12］。

以往的腫瘤治療發(fā)現(xiàn)，通過靜脈注射等全身用藥途徑使用抗VEGF藥物可能會產(chǎn)生心腦血管意外等各種全身并發(fā)癥，雖然玻璃體腔內(nèi)注入抗VEGF藥物在理論上不至于引起類似的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但使用時(shí)仍應(yīng)慎重，嚴(yán)密監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)以預(yù)防這些嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生［13］。

2 微創(chuàng)玻璃體手術(shù)及其在眼后段相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用

2.1 微創(chuàng)玻璃體手術(shù)相關(guān)特性如同白內(nèi)障等其他眼科手術(shù)一樣，近年來玻璃體手術(shù)也逐漸由傳統(tǒng)手術(shù)方式向微創(chuàng)甚至無創(chuàng)時(shí)代發(fā)展，由最初的17 G（1.5 mm）到20 G（0.9 mm）減小到目前的23 G、25 G乃至更小的27 G，微創(chuàng)玻璃體切除手術(shù)已逐漸成為相關(guān)領(lǐng)域的主流手術(shù)方式。由于微創(chuàng)玻璃體切除手術(shù)切口小、不需要剪開術(shù)眼的球結(jié)膜、鞏膜切口也無需縫合，大大縮短了手術(shù)操作時(shí)間，減輕了術(shù)后眼前后段的炎癥反應(yīng)；這一手術(shù)術(shù)式保持了結(jié)膜組織的相對完整，減少了術(shù)后結(jié)膜瘢痕及干眼、散光等并發(fā)癥的發(fā)生，減輕了患者術(shù)后的不適感；微創(chuàng)手術(shù)還解除了重復(fù)手術(shù)及聯(lián)合手術(shù)的后顧之憂。由于微創(chuàng)玻璃體手術(shù)切口部位有固定鞏膜套管的保護(hù)，大大減少了由于器械反復(fù)進(jìn)出眼內(nèi)所引起的局部出血、脈脫、誤灌注等相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥。微創(chuàng)玻璃體切除手術(shù)還給手術(shù)麻醉帶來了重大變化，使很多手術(shù)的麻醉復(fù)雜程度降低了，部分患者可在表面麻醉下進(jìn)行手術(shù)，大大減少了全麻、球后和球周麻醉相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［14，15］。

總之，微創(chuàng)玻璃體切除手術(shù)創(chuàng)傷小、效果好、并發(fā)癥少，沖破了很多傳統(tǒng)手術(shù)的禁區(qū)，讓很多“不治眼疾”成了過去。

2.2 微創(chuàng)玻璃體手術(shù)在眼后段相關(guān)疾病中的應(yīng)用

由于微創(chuàng)玻璃體手術(shù)的玻切頭直徑較小，考慮到切割效率等因素，早期的微創(chuàng)玻璃體手術(shù)，尤其是早期的25 G、27 G玻璃體手術(shù)僅用于一些相對簡單的眼后段玻切手術(shù)治療，如各種原因造成的單純玻血、后極部視網(wǎng)膜前膜、特發(fā)性黃斑裂孔等。但隨著微創(chuàng)玻璃體手術(shù)器械的不斷改進(jìn)和手術(shù)技術(shù)的日臻完善，其適應(yīng)證也逐步擴(kuò)展。目前已廣泛應(yīng)用于很多眼后段疾病的玻璃體手術(shù)，如ROP、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體黃斑牽引綜合征、視網(wǎng)膜或黃斑下出血、復(fù)雜眼外傷等。微創(chuàng)玻璃體手術(shù)在處理白內(nèi)障手術(shù)并發(fā)癥中也具有明顯優(yōu)勢，所以近年來被逐漸應(yīng)用于白內(nèi)障術(shù)中殘留晶狀體皮質(zhì)的切除、手中后囊膜破裂時(shí)的前部玻璃體切割、先天性白內(nèi)障術(shù)中或普通白內(nèi)障術(shù)后的后囊膜切開聯(lián)合前玻切等。對于一些復(fù)雜疾病的玻璃體手術(shù)，特別是玻璃體增殖較嚴(yán)重的病例，由于27 G、25 G微創(chuàng)玻璃體手術(shù)受其精細(xì)手術(shù)器械的限制，手術(shù)難度較大時(shí)可根據(jù)不同病情選擇23 G或其他手術(shù)方式。對于眼外傷患者，由于微創(chuàng)玻璃體手術(shù)創(chuàng)傷小，大大減少了眼科專業(yè)以往關(guān)于眼后段手術(shù)對外傷眼二次打擊的擔(dān)憂，可以更加提前選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，微創(chuàng)玻璃體手術(shù)的適時(shí)介入使以往很多瀕臨破壞的外傷眼獲得了重見光明的機(jī)會［16-21］。

2.3 微創(chuàng)玻璃體手術(shù)的并發(fā)癥盡管微創(chuàng)玻璃體手術(shù)具有傳統(tǒng)手術(shù)無法比擬的許多優(yōu)點(diǎn)，但仍然存在不足，也會產(chǎn)生一些常見的并發(fā)癥。即如，術(shù)后早期低眼壓：由于微創(chuàng)玻璃體切割手術(shù)鞏膜及結(jié)膜切口不需要縫合，如果處理不當(dāng)、切口密閉欠佳可以導(dǎo)致術(shù)后低眼壓，為降低術(shù)后早期低眼壓的發(fā)生率，可在術(shù)中注意采用模擬隧道式的斜型切口，使切口產(chǎn)生自閉性從而增加手術(shù)切口的密閉程度。眼內(nèi)炎：眼內(nèi)炎是玻璃體手術(shù)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦發(fā)生往往預(yù)后不佳［13］。除常規(guī)預(yù)防措施外，微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)中注意密閉傷口十分重要。其他并發(fā)癥：由于微創(chuàng)玻璃體手術(shù)的手術(shù)器械較細(xì)、質(zhì)軟、在沒有吊頂燈照明時(shí)光線較暗，影響了手術(shù)操作的靈活性和準(zhǔn)確性，在手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足的情況下也容易產(chǎn)生脈絡(luò)膜上腔出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離等一系列并發(fā)癥［22，23］。

綜上所述，抗VEGF藥物的誕生，為眼內(nèi)新生血管性疾病的治療帶來了新的治療手段，并取得了突出效果，使以往較復(fù)雜的眼后段疾病有了更好的藥物治療方法。微創(chuàng)玻璃體切割技術(shù)具有損傷小、手術(shù)后反應(yīng)輕、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，越來越受到玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)醫(yī)師的青睞。兩者在臨床上的結(jié)合應(yīng)用也能相互補(bǔ)充、相互增進(jìn)效果，給很多以往難以治愈的復(fù)雜患者帶來了福音。但兩者也存在一些自身的缺點(diǎn)和不足，在臨床應(yīng)用時(shí)須嚴(yán)格把握適應(yīng)證，嚴(yán)防并發(fā)癥的發(fā)生。

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［2016－12－10收稿，2017－01－05修回］［本文編輯：韓仲琪］

Application of anti-VEGF drugs and minimally invasive vitrectomy in the treatment of the diseases in posterior segment of eye

JIANG Yi-lin①，GAO Hong-rui.①School of Ophthalmology&Optometry，Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang 325027，China

In recent years，the clinical treatment of diseases related to posterior segment of eyes has made rapid development.Especially the widespread use of anti VEGF drugs and the continuous improvement of vitreous surgery minimally invasive technology，have made great progress in the treatment of diabetic retinopathy，age-related macular degeneration，eye's posterior segment disease secondary neovascular glaucoma（NVG），complicated ocular trauma and the other diseases related to posterior segment of the eyes，etc.In this paper，the characteristics of anti-VEGF drugs，minimally invasive vitrectomy and their application in the treatment of eye's posterior segment diseases are reviewed.

Anti-VEGF drugs；Vitreous surgery；Minimally invasive；Posterior segment of eye

R779.1：R775.3：R779.6

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.06.037

325027浙江溫州，溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院（蔣依琳）；250031山東濟(jì)南，原濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院眼科（高洪瑞）

高洪瑞，Email：gaohr90@126.com