王歡歡, 趙建中, 朱傲霜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院, 江蘇 常州, 213000)

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綜 述

極低密度脂蛋白代謝因素與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

王歡歡, 趙建中, 朱傲霜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院, 江蘇 常州, 213000)

極低密度脂蛋白; 冠心病; 代謝; 相關(guān)性

目前冠心病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要?dú)⑹种?，本病的病因尚未完全明確。研究[1]表明，冠心病是由多種危險(xiǎn)因素作用在不同環(huán)節(jié)所導(dǎo)致的疾病。危險(xiǎn)因素主要有年齡、性別、血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病和糖耐量異常、肥胖、心血管家族史。目前，血脂異常被認(rèn)為是最重要的危險(xiǎn)因素，人類脂代謝是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，其中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低，非高密度脂蛋白膽固醇[極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平升高視為冠心病的危險(xiǎn)因素。本研究探討影響極低密度脂蛋白合成及分泌的相關(guān)因素，現(xiàn)綜述如下。

1 極低密度脂蛋白的一般特征

VLDL是血漿脂蛋白的一種，密度為0.95～1.006，上浮率( Sf )在20～400 nm，分子量為5×106～10×106。其中，甘油三酯(TG)約占53%，磷脂占18%, 膽固醇占7%, 膽固醇酯占12%。在沒有乳糜微粒(CM)存在的血漿中(一般認(rèn)為空腹12～14 h后)，能主要體現(xiàn)VLDL含量的是TG。VLDL的載脂蛋白(apo)含量約10%, 其中apOC占40%～50%, apOB-100占30%～40%, 10%～15%則為apOE。VLDL主要在肝臟合成，絕大部分脂類成分是肝臟合成的 TG。在肝臟以葡萄糖和脂肪酸為底物可合成內(nèi)源性TG, 然后再以VLDL的形式從肝臟轉(zhuǎn)移至外周。VLDL中TG含量可達(dá)到70%，因此，又稱為富含TG脂蛋白。VLDL有許多亞組份，主要有大顆粒的VLDL1和小顆粒的VLDL2, VLDL1的Sf為60～400 nm, VLDL2的Sf則在20～60 nm波動(dòng)，二者化學(xué)性質(zhì)有差別, VLDL1中的TG和apOC-Ⅱ, apOC-Ⅲ等的濃度大于VLDL2，而apOB和apOE濃度與VLDL2相比明顯降低, apOC-Ⅰ的含量比較無顯著差異。apOC-Ⅱ是脂蛋白酯酶(LPL)不可缺少的激活物，在VLDL1中含量很高; apOC-Ⅲ可以抑制低密度脂蛋白(LDL)。雖然VLDL1與VLDL2 相比，含有更多的apOC-Ⅲ，但其apOC-Ⅱ、Ⅲ的比值明顯高于VLDL2。所以，VLDL1顆粒比VLDL2更容易被LPL水解，其中大多數(shù)TG在循環(huán)過程中被直接清除，從而變?yōu)轭w粒較小且密度較大(d為1.06)的小而密LDL; 在LPL和肝酯酶(HL)的催化作用下, VLDL2 顆粒丟去TG, 成為了顆粒較大且密度較小(d為1.03)的大而輕LDL, 位于他們之間稱之為IDL。IDL部分被肝臟攝取代謝，剩下的經(jīng)LPL和HL進(jìn)一步水解，轉(zhuǎn)變成主要含apOB和apOC、apOE的LDL。

眾所周知，脂蛋白微粒(像VLDL、CM)的形成和分泌最初是在肝臟和腸道中進(jìn)行的，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)可以影響VLDL合成和分泌過程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，甘油三酯、膽固醇、磷脂與apOB-100逐步按順序進(jìn)行合成，在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行甘油三酯和磷脂的合成，剩余的則是在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成。apOB-100經(jīng)翻譯合成后被運(yùn)輸?shù)絻?nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，與磷脂、甘油三脂及膽固醇酯共同組成VLDL。除apOB-100之外，微粒體甘油三脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)、脂酰膽堿(PC)、胰島素抵抗(IR)、瘦素(ob蛋白)等也參與了VLDL合成和分泌。

2 apOB-100

4 536個(gè)氨基酸組成了apOB-100，主要結(jié)構(gòu)包括兩性α螺旋的5個(gè)結(jié)構(gòu)域和多處β片層[2]。apOB-100的內(nèi)部有脂質(zhì)結(jié)合的親水區(qū)域及疏水區(qū)域，其中，低密度脂蛋白(LDL)的結(jié)合域在疏水區(qū)帶，主要功能是參與VLDL的運(yùn)輸[3]。正是由于兩性α螺旋、富含脯氨酸的疏水性短肽、可以酯化的半胱氨酸(Cys)殘基的存在, apOB-100才能夠緊緊的與單層極性脂結(jié)合，在LDL和VLDL分泌到清除的整個(gè)過程中, apOB-100可不與其他脂蛋白顆粒發(fā)生交換。

在肝臟VLDL合成和分泌的整個(gè)過程中，apOB-100都占有重要的地位[4]，它是不可或缺的載脂蛋白，同時(shí)還是VLDL和LDL的結(jié)構(gòu)性蛋白。LDL約80%經(jīng)受體途徑清除，而介導(dǎo)LDL與相應(yīng)受體結(jié)合的不能缺少的配體是apOB-100。研究[5]表明，β結(jié)構(gòu)域在脂蛋白的折疊方面占有重要地位，而β片層有合成VLDL的作用。apOB-100通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的速度和對(duì)蛋白酶體降解的敏感性均受到β片層區(qū)域的氨基酸序列的影響[6]。

載脂蛋白B基因的多態(tài)性經(jīng)多方學(xué)者研究證實(shí)，與冠心病的發(fā)病有著非常重要的因果關(guān)系。其中，車艷苓等選擇100例健康者和80例冠心病患者作對(duì)照，通過PCR等方法，檢測(cè)了它們的載脂蛋白 B基因3’VNTP的多態(tài)性，結(jié)果表明2組的等位基因在分布頻率這一方面呈現(xiàn)雙峰型特點(diǎn)，而且在冠心病患者這組中，基因多態(tài)性主要表示為HVE32、HVE 34、HVE38。2組的主要差別體現(xiàn)在大等位基因的分布頻率，這說明一個(gè)現(xiàn)象，即大等位基因跟apOB基因的表達(dá)發(fā)生了調(diào)換，導(dǎo)致血脂代謝發(fā)生紊亂。此研究說明了大等位基因在某種度上促進(jìn)了冠心病的發(fā)生，但是大等位基因是不是一定能引起冠心病的發(fā)生，還需要進(jìn)一步研究[7]。

3 微粒體甘油三脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)

肝細(xì)胞中的VLDL和小腸細(xì)胞的CM的合成和分泌過程需要MTP參與，是不可缺少的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。MTP含有大亞基和小亞基，小亞基的分子質(zhì)量約為58 ku，由491個(gè)氨基酸組成，又稱之為蛋白二硫化合物異構(gòu)酶(PDI)[8]。PDI在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中有多種功能，其一就是二硫化合物異構(gòu)酶活性能使新翻譯合成的蛋白質(zhì)中的一對(duì)半胱氨酸殘基產(chǎn)生二硫鍵。另一個(gè)分子質(zhì)量為97 ku的大亞基[9]。人類MTP的基因序列(DNA)長(zhǎng)約55 kb，位于人染色體4q24，經(jīng)18個(gè)外顯子構(gòu)成[10], 可編碼894個(gè)氨基酸。由19個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽位于其氨基末端，不同的種屬間有高度同源性[11]。MTP還包括了3個(gè)功能域和3個(gè)結(jié)構(gòu)基因序列，功能域則是由脂質(zhì)轉(zhuǎn)送區(qū)域，在N和C折疊區(qū)間的膜上相關(guān)區(qū)域和可以結(jié)合apOB功能域組成; 而N端的β位點(diǎn)，中央的α螺旋和C端的脂質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)則組成了MTP的結(jié)構(gòu)基因序列。

MTP的主要生理功能有: ① 加快細(xì)胞膜間甘油三酯、膽固醇和磷脂酰膽堿的運(yùn)輸; ②加快細(xì)胞和亞細(xì)胞膜的生物合成; ③ 在富含TG的脂蛋白VLDL和CM合成過程中起重要作用; ④ 可抑制含有apOB 的脂蛋白的組裝與分泌。在apOB的合成過程中，MTP促進(jìn)新合成的含apOB的脂蛋白和被MTP轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的TG相結(jié)合，然后新合成的含apOB的脂蛋白被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜外[12]。MTP的濃度不僅可以影響apOB的生物合成，而且還能進(jìn)一步影響VLDL的分泌過程[13]。有實(shí)驗(yàn)[14]表明，如果完全敲除小鼠的MTP，該小鼠在胚胎期便可死亡，原因是當(dāng)MTP被特異性敲除后，可進(jìn)一步導(dǎo)致VLDL中TG及血漿的apOB-100的顯著減少[15]。Liao等[16]在C127(鼠乳房腫瘤細(xì)胞系)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究過程中發(fā)現(xiàn)，MTP濃度越高，血漿中apOB和VLDL的濃度會(huì)相應(yīng)偏高。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脂滴的形成與穩(wěn)定和MTP有著重要的關(guān)系[17]。在缺少脂肪的脂質(zhì)囊泡內(nèi), MTP的生物合成會(huì)受到相應(yīng)的影響。MTP活性受到抑制后，可導(dǎo)致內(nèi)膜上甘油三酯的含量會(huì)大大降低。

無β-脂蛋白血癥形成原因是: MTP大亞基功能喪失，脂蛋白不能經(jīng)正常途徑被組裝和分泌，脂質(zhì)的正常代謝無法進(jìn)行，從而導(dǎo)致血漿內(nèi)脂質(zhì)降低、細(xì)胞體內(nèi)堆積大量脂質(zhì)[18]。VLDL-LDL的代謝途徑可提供LDL-C、TG和apOB等，其水平受MTP-493多態(tài)性影響較多。研究[19]報(bào)道，在MTP啟動(dòng)子區(qū)有-400A/T、-164T/C和-493G/T等多種基本，其中-493 G/T 被認(rèn)為與脂質(zhì)代謝有重要關(guān)系。MTP增強(qiáng)子基因的多態(tài)性(主要是-493 G/T)可以影響血漿LDL和VLDL的含量，該表現(xiàn)型主要是影響VLDL的生物合成。MTP的基因突變是發(fā)生在編碼序列后的第493bp處的G/T突變處(即MTP-493G/T), 該突變可對(duì)脂蛋白的空間構(gòu)象產(chǎn)生影響，證實(shí)了MTP在LDL家族性高膽固醇血癥的表現(xiàn)形式上扮演重要的角色。多項(xiàng)研究[20]表明, MTP-493基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。通過WOSCOPS試驗(yàn)的安慰劑組可以的發(fā)現(xiàn)，隨著MTP-493 T等位基因的增加，冠心病的發(fā)病率也相應(yīng)增加，表現(xiàn)為基因劑量效應(yīng)的依賴性。Stpierre J等[21]研究同樣發(fā)現(xiàn), MTP 493 G/T的基因多態(tài)性對(duì)冠心病有深遠(yuǎn)的影響。

4 磷脂酰膽堿(PC)

大量研究[22]表明，在VLDL的分泌過程中起，PC的生物合成扮演重要角色，即肝臟VLDL的分泌需要依靠PC的生物合成。肝PC合成有2種途徑: 一條是5′-胞苷二磷酸-膽堿途徑(COD-膽堿)，肝臟約70%的PC是依靠這種途徑合成; 另一條是PE在磷脂酰乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PEMT)作用下轉(zhuǎn)化為PC。嚙齒動(dòng)物的肝細(xì)胞研究[23]表明，這2種合成途徑對(duì)VLDL的正常分泌都有著重要作用。

PC膽堿合成途徑中的限速酶和調(diào)節(jié)酶是胞苷酰轉(zhuǎn)移酶(CT), 在VLDL分泌過程中扮演重要作用。小鼠CT由2個(gè)編碼基因組成, Pcyt1a編碼CTα, Pcyt1b編碼CTβ。實(shí)驗(yàn)[24]表明，對(duì)于VLDL的分泌，CTα的缺陷是不能被PE甲基化所替代。當(dāng)小鼠的CTα基因被敲除時(shí)，若肝臟再次注射了攜帶CTα的腺病毒，肝PC含量和血漿VLDL水平可以恢復(fù)到正常，但是VLDL的額外分泌量不會(huì)增加[25]。

COD-膽堿合成途徑的最終酶促反應(yīng)是把COD上的磷酯酸膽堿轉(zhuǎn)送到二酰甘油上，研究表明，二長(zhǎng)鏈?；铣擅?(ACSL3)可以形成?；鵆oA, 催化酰基CoA的生成，從而促進(jìn)二酰甘油的生物合成，得出ACSL3可能間接影響PC的生物合成這一結(jié)論。研究[26]表明, ACSL3的表達(dá)與apOB濃度呈正相關(guān)，若ACSL3呈現(xiàn)低表達(dá), apOB分泌量則相應(yīng)減少, FFA在細(xì)胞內(nèi)大量積聚，但是，在培養(yǎng)液P放入PC脂質(zhì)體, apOB的水平可恢復(fù)到正常狀態(tài)，再一次證實(shí)ACSL3首先通過影響PC的合成，進(jìn)而影響VLDL分泌。

5 胰島素抵抗(IR)

在正常生理情況下，肝臟VLDC-C的分泌也受胰島素水平的影響。通過抑制脂肪細(xì)胞分解，胰島素降低循環(huán)中的FA, 肝臟獲得的FA 量減少, VLDL-C合成的底物進(jìn)而降低。其次，在肝細(xì)胞內(nèi)，胰島素與其受體結(jié)合后，使胰島素受體的空間構(gòu)象發(fā)生變化，從而使胰島素受體底物酪氨酸殘基磷酸化，PI3激酶 (PI3-K)被激活，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FoxO1)發(fā)生磷酸化，進(jìn)一步加快膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)發(fā)生轉(zhuǎn)錄。故胰島素可加速肝細(xì)胞內(nèi)從頭脂肪合成(DNL)，抑制微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTTP)的生物合成，從而使VLDL-C 底物減少[27]。除此之外，胰島素還可直接誘導(dǎo)apOB 降解，從而減少VLDL-C的分泌[28]。

有大量臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)[29-33]表明，胰島素抵抗與心血管意外的發(fā)生存在重要的聯(lián)系。在普通人群中，胰島素抵抗已成為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加了心血管事件的發(fā)生率[29]。Kim等[30]研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)有2型糖尿病和沒有2型糖尿病但有較嚴(yán)重的胰島素抵抗比較，后者更加容易罹患冠心病。有研究[31]發(fā)現(xiàn), 1型糖尿病患者在經(jīng)過胰島素強(qiáng)化治療后，仍有約50%的人出現(xiàn)了肥胖或超重現(xiàn)象，胰島素抵抗逐漸成為其慢性并發(fā)癥之一，而心血管疾病仍是其首要的終點(diǎn)死亡事件。目前對(duì)于如何控制胰島素抵抗、減少冠心病等的治療方法已經(jīng)廣泛運(yùn)用于臨床，如嚴(yán)格控制飲食、減少體質(zhì)量、體育鍛煉、服用藥物(如阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及他汀類調(diào)脂藥)等均已被證實(shí)可顯著改善胰島素抵抗[34]。在降糖藥中發(fā)現(xiàn)，使用吡格列酮(胰島素增敏劑組)的患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展速度明顯低于使用格列美脲組[35]。

胰島素抵抗時(shí)，胰島素因抑制脂肪細(xì)胞中TG分解的能力下降，循環(huán)中游離FA升高，肝臟FA灌注量得到增加[36]，最終使VLDL-C裝配和分泌明顯增加。因胰島素抵抗，肝臟FA的氧化水平可升高[37]或保持不變[38]。大部分學(xué)者[39]認(rèn)為，肝臟VLDL裝配和分泌過程受MTTP的限制。胰島素抵抗時(shí)可使FoxO1磷酸化能力下降, MTTP表達(dá)可以增多[40]。肝臟VLDL分泌增加的決定性因素目前被認(rèn)為是MTTP的過量表達(dá)[41]。胰島素抵抗時(shí)，雖然血液循環(huán)中胰島素水平增高，但VLDL和CM的裝配和分泌仍然較多，原因可能是在長(zhǎng)期胰島素的緩慢作用下，肝臟對(duì)胰島素的敏感性下降、肝臟中FA含量增多，它們對(duì)apOB分泌的促進(jìn)作用消除了胰島素直接誘導(dǎo)apOB的降解作用[42]。因此可以相信胰島素抵抗可能通過增加VLDL-C的分泌促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展是有依據(jù)的。

6 瘦素(leptin)

瘦素，也稱ob蛋白，位于人7號(hào)染色體短臂32位點(diǎn)上，由167個(gè)氨基酸組成，是一種分泌型蛋白質(zhì)，當(dāng)去掉由21個(gè)氨基酸組成的N端親水信號(hào)肽后形成了活性瘦素，與相應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮作用，如抑制食欲、減少熱量攝入、增加熱量消耗、抑制脂肪生物合成，可調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪沉積、調(diào)節(jié)代謝過程、影響內(nèi)分泌系統(tǒng)、參與造血和免疫功能的調(diào)節(jié)、促進(jìn)生長(zhǎng)及影響生殖系統(tǒng)等[43-44]。

有研究[45]報(bào)道，瘦素與冠心病有著緊密關(guān)系。Khafaji等[46]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠瘦素水平越高，發(fā)生心肌梗死的概率越大。黃日忠[47]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生急性ST段抬高型心肌梗死的患者，其血漿中瘦素含量較高。所以，可以通過監(jiān)測(cè)血漿瘦素含量來評(píng)估是否發(fā)生了冠心病。吳薇薇等[48]在冠心病治療前后進(jìn)行瘦素水平測(cè)量，發(fā)現(xiàn)冠心病組患者經(jīng)過正規(guī)治療后瘦素水平大大下降。Ku等[49]報(bào)道，冠心病患者血漿瘦素水平高低與其冠狀動(dòng)脈病變程度呈正比。本研究顯示，觀察組(冠心病組)患者血清瘦素水平較對(duì)照人群(健康組)明顯升高，說明冠心病患者可以同時(shí)存在高瘦素血癥。目前，瘦素致冠心病的作用機(jī)制有以下7種: ① 促進(jìn)血小板聚集; ② 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激; ③增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性; ④ 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng); ⑤ 促進(jìn)新生血管的生成; ⑥ 促進(jìn)內(nèi)皮素的分泌; ⑦ 刺激血管平滑肌細(xì)胞遷移與增殖。

有小鼠模型表明，缺少瘦素基因的ob/ob小鼠和缺少瘦素受體的db/db小鼠，不管雌雄，缺少瘦素基因的小鼠體內(nèi)TG和apOB的合成速度較野生型小鼠明顯降低，但是在缺少瘦素受體的小鼠僅僅只有雄性體內(nèi)有低合成速度的甘油三酯，可能的原因是其逐漸降解血漿和肝臟中原本存在的VLDL, 瘦素能使肝臟和血中VLDL的合成量降低[50]。但是，瘦素是否通過影響甘油三酯及apOB的合成從而對(duì)冠心病的發(fā)生機(jī)制產(chǎn)生影響，還需更多研究去證實(shí)。

除apOB-100、MTP、PC、IR、ob蛋白這些因素外，肝臟中VLDL的合成和分泌過程還受G蛋白、脂肪酸、非apOB的載脂蛋白、包漿脂滴蛋白因子和脂蛋白受體等的影響。通過對(duì)其影響因素的分析，可在臨床上為冠心病的預(yù)防及治療方面提供更好地解決思路。目前脂質(zhì)的遺傳基因研究為降低血漿血脂(VLDL、LDL、TC、TG)水平提供新的治療策略，但仍需要進(jìn)行大量的前期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確療效。

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2016-10-18

趙建中, E-mail: 1579896672@qq.com

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1672-2353(2017)11-227-05

10.7619/jcmp.201711084