樊茂蓉 苗青 張瓊 張燕萍 徐鳳芹 樊長征 周偉 柯志成 張旭麗 鄭靖鐵

·論著·

通肺絡補宗氣方提高特發(fā)性肺間質纖維化患者活動耐力的臨床研究

樊茂蓉 苗青 張瓊 張燕萍 徐鳳芹 樊長征 周偉 柯志成 張旭麗 鄭靖鐵

目的 觀察通肺絡補宗氣方在提高特發(fā)性肺間質纖維化患者活動耐力方面的療效及安全性。方法 將50例此類患者隨機分為兩組，觀察組25例，對照組25例，對照組采用大劑量N-乙酰半胱氨酸治療，觀察組在此基礎上加服通肺絡補宗氣方，療程3個月。結果 在6分鐘步行距離、圣·喬治呼吸問卷、呼吸困難及咳嗽癥狀方面，觀察組均優(yōu)于對照組(P<0.05)，肺功能兩組之間比較無統(tǒng)計學意義，且兩組患者均無嚴重不良事件出現(xiàn)。結論 通肺絡補宗氣方能明顯提高患者的活動耐力、改善患者生活質量及穩(wěn)定肺功能，并且能夠減輕患者呼吸困難及咳嗽癥狀。

特發(fā)性肺間質纖維化； 通肺絡補宗氣方； 活動耐力； 臨床研究

特發(fā)性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)發(fā)病機制不明，且起病隱匿，患者就診時往往呼吸困難已比較明顯，且進行性加重，疾病已處于中晚期，嚴重影響患者的生活質量及預后。多項研究證實IPF患者中晚期主要病理改變?yōu)榧毎饣|的增生，且目前無論中藥、西藥對已形成的異常修復的纖維化組織無效。近年來，有關該病的研究聚焦于患者生活質量的改善及存活期的延長?；颊呱钯|量的改善體現(xiàn)于活動耐力的提高及咳喘癥狀的減輕，本研究探討了通肺絡補宗氣方對IPF患者活動耐力的影響，在研究中選用6分鐘步行試驗、圣·喬治生活質量調(diào)查問卷及肺功能作為主要療效指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象來自2012年9月至2015年1月中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院肺病科門診，診斷為“特發(fā)性肺間質纖維化”，且辨證符合肺絡痹阻、宗氣虧虛證的患者55例，隨機分為觀察組和對照組。觀察組：特發(fā)性肺間質纖維化患者28例(男17例，女11例)，脫落3例(失訪2例，自動退出1例)，年齡(62.36±10.51)歲，病情程度(輕度3例、中度16例，重度9例)，病程(≤1年者10例，>1且≤2年者7例，>2且≤3年者5例，>3年且≤4年者4例，>4年且≤5年者1例，>5年者1例)。對照組：特發(fā)性肺間質纖維化患者27例(男18例，女9例)，脫落2例(失訪1例，退出1例)，年齡(65.68±10.29)歲，病情程度(輕度4例、中度15例，重度8例)，病程(≤1年者8例，>1且≤2年者5例，>2且≤3年者9例，>3年且≤4年者4例，>4年且≤5年者3例，>5年者1例),兩組患者在年齡、性別、病情程度、病程、肺功能等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 篩選病例方法

1.2.1 診斷標準 參照2011年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會和拉丁美洲胸科學會的間質性肺疾病、特發(fā)性間質性肺炎和IPF領域的著名專家共同制定的IPF診斷和治療指南(簡稱2011指南)[1-2]。病情程度分級參照Watter’s等推薦的生理、臨床、X線綜合積分法[3]。中醫(yī)證候診斷標準：肺絡痹阻、宗氣虧虛型IPF的證型診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年)[4]、《中醫(yī)內(nèi)科學》(2003年)[5]及相關文獻[6-8]制定。主癥：呼吸困難進行性加重，活動后明顯。次癥：(1)干咳；(2)胸痛胸悶；(3)疲怠乏力；(4)口唇爪甲淡暗或青紫，皮膚晦暗無澤。舌質黯，脈沉細或弦滑。具備主癥，具備次癥2項以上，參照舌脈即可診斷。

1.2.2 納入病例標準 符合特發(fā)性肺間質纖維化的西醫(yī)診斷標準；中醫(yī)辨證符合肺絡痹阻、宗氣虧虛標準；年齡在40到75歲之間；近3個月未參加其他臨床試驗者；受試者知情并簽署知情同意書。

1.2.3 病例排除標準 需要接受糖皮質激素治療的患者；急性或暴發(fā)性患者或晚期危重患者；年齡小于40歲，大于75歲者；妊娠或哺乳期婦女；已知對試驗用藥物成分過敏者；合并嚴重血液系統(tǒng)、糖尿病和心腦血管等原發(fā)疾病者；肝功能異?；蚰I功能異常者；無法合作者，如精神病患者；患有免疫系統(tǒng)疾病者；不愿接受本試驗治療方案者。

1.3 治療方法

對照組：西醫(yī)基礎治療[1-2]：按需氧療加N-乙酰半胱氨酸膠囊(國藥準字：H20000519，生產(chǎn)廠家：廣東省人人康藥業(yè)有限公司，批號：20090702)0.6 g/次，口服，每天3次。觀察組：在西醫(yī)基礎治療的基礎上加用通肺絡補宗氣方(由威靈仙15 g、生黃芪30 g、絡石藤15 g、旋覆花15 g、浙貝母20 g、三棱10 g、莪術10 g、虎杖10 g、升麻6 g、生甘草10 g)，水煎服，每天1劑，分2次服用，療程3個月。

1.4 臨床觀察指標

(1)6分鐘步行距離(治療前后各檢測1次)；(2)生活質量調(diào)查表(參照圣·喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷，治療前后各評價1次)；(3)肺功能：包括肺活量(vital capacity，VC)、肺總量(total lung capacity，TLC)、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO)(治療前后各檢測1次)；(4)中醫(yī)證候積分、呼吸困難評分及咳嗽積分(治療前后各評價1次)。

1.5 療效判定標準

(1)6分鐘步行距離療效判定標準：比較兩組患者治療前后6分鐘步行距離的變化，并進行統(tǒng)計學處理。(2)生活質量療效判定標準：根據(jù)文獻[9]應用圣·喬治評分量表對患者生活質量綜合評定：有效：圣·喬治評分治療后較治療前降低4%以上；穩(wěn)定：圣·喬治評分治療前后波動小于等于4%；惡化：圣·喬治評分治療后較治療前增加4%以上。(3)肺功能療效判定標準：根據(jù)文獻[10-11]對肺功能療效進行總體評價和統(tǒng)計學處理分析，反應良好：TLC、VC、DLCO、PaO2較長時間保持穩(wěn)定：TLC或VC增加≥10%，或至少增加≥200 mL；DLCO增加≥15%或至少增加3 mL/(min·mm Hg)。反應差：TLC或VC下降≥10%或下降≥200 mL；DLCO下降≥15%或至少下降≥3 mL/(min·mm Hg)。無變化：介于反應良好與差之間。(4)呼吸困難及咳嗽單項癥狀療效判定標準：對兩組患者治療前后呼吸困難及咳嗽積分的變化進行比較。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 治療前后6分鐘步行距離比較

兩組患者治療前后6分鐘步行距離差值之間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組患者治療后6分鐘步行距離較對照組明顯延長。詳見表1。

表1 兩組IPF患者6分鐘步行距離

注： 與對照組治療前后差值比較，aP<0.05。

2.2 治療前后生活質量比較

兩組患者治療前后生活質量比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.2814，P<0.05)，觀察組患者治療后生活質量較對照組明顯提高。詳見表2。

表2 兩組IPF患者生活質量綜合評定

2.3 肺功能療效評價

兩組患者治療前后肺功能總體療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.7778，P>0.05)。詳見表3。兩組患者肺功能DLCO、TLC、VC治療前后差值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

2.4 呼吸困難癥狀療效比較

觀察組治療后呼吸困難評分較治療前明顯下降(P<0.05)，兩組治療前后呼吸困難評分差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組，詳見表5。

2.5 咳嗽癥狀療效比較

觀察組治療后咳嗽評分較治療前明顯下降(P<0.05)，兩組治療前后咳嗽評分差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組，詳見表6。

表3 兩組IPF患者肺功能療效總體評價

表4 兩組IPF肺功能DLCO、TLC及VC治療前后比較

表5 兩組IPF患者呼吸困難評分治療前后比較(分，±s)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療前后差值比較，bP<0.05。

表6 兩組IPF患者咳嗽評分治療前后比較(分，±s)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療前后差值比較，

bP<0.05。

2.6 安全性評價

對照組有2名患者服藥后出現(xiàn)輕微的胃腸道不適，囑患者飯后服藥，不適癥狀消失，觀察組有1名患者空腹服藥后出現(xiàn)胃脘部輕微疼痛脹滿，囑進食后服藥胃脘部不適消失。

3 討論

近年來，IPF的發(fā)病率逐年上升，目前其患病率為(13～20)/100 000，隨著年齡增長，其患病率明顯上升，且男性明顯多于女性[1,12]。近年來有關其發(fā)病機制的假說已由過去的慢性炎癥學說過渡到肺泡上皮細胞損傷及其損傷后的異常修復，隨著其分子發(fā)病機制的深入研究，一些新的分子逐漸進入臨床。目前研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮及尼達尼布能夠改善患者的呼吸困難，延緩肺功能減退，減少急性加重的次數(shù)，但尚需大規(guī)模的臨床研究進一步證實其療效，并觀察其毒副作用[13-14]。IPF早期多以邪實為主，風、濕、痰、熱等邪氣痹阻，后期常表現(xiàn)為肺脾腎虛，疾病由實轉虛、虛實夾雜，在臨床診治患者時觀察到肺絡閉阻、正氣虧虛貫穿于IPF的始終，在進一步的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，宗氣在IPF病因病機中占有重要地位，宗氣虛陷是IPF發(fā)病的始動因素，宗氣助肺之呼吸和推動心脈運行，是心肺活動的原動力。若宗氣虛陷，一方面肺的呼吸功能減退，患者可表現(xiàn)為氣急息促，另一方面其推動血行不利，總之，宗氣虛陷，導致了肺絡痹阻的發(fā)生，宗氣虧虛致肺氣虛損，肺氣虧虛則其宣降功能失職，由此肺不能朝會百脈，心不能主血脈，則瘀血內(nèi)生，虛實夾雜，相互影響，最終導致IPF的發(fā)生和加重。因此，筆者以疏通肺絡、大補宗氣為主，制成以威靈仙、生黃芪為君藥的通肺絡補宗氣方，方中以威靈仙、生黃芪為君，威靈仙味辛，性溫，通十二經(jīng)脈，祛風除濕，活血通痹，舒筋脈之拘攣，又治心膈痰水久積，尤適宜于肺絡痹阻、宣降失常之證，同時具有軟堅散結之效；生黃芪味甘，微溫，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，功能升補宗氣，營心脈而行呼吸，令氣旺血行，瘀去絡通；絡石藤味苦，性微寒，歸肝、腎及心經(jīng)，功能通絡活血、祛風除痹；旋覆花味咸，性溫，入肺、肝、胃經(jīng)，功能消痰、下氣、軟堅、行水，通過對旋覆花化學成分的研究發(fā)現(xiàn)，旋覆花中含有槲皮素，而槲皮素通過阻止氧化損傷、抑制成纖維細胞增殖，從而抑制膠原合成[15]；浙貝母味苦，性寒，入肺、心經(jīng)，功能軟堅化痰、清熱解毒；三棱味辛、澀，性涼，歸肝、脾經(jīng)，莪術味辛、苦，性溫，歸肝、脾經(jīng)，三棱、莪術能破血行瘀而疏通血脈；虎杖性微涼，味微苦，入肺、肝及膽經(jīng)，功能清熱解毒、活血化瘀、止咳化痰；以上諸品共為臣藥；升麻味辛、甘，性微寒，歸肺、脾、大腸、胃經(jīng)，功能升陽舉陷、清熱解毒，甘草止咳化痰并調(diào)和諸藥，共為佐使之品。全方攻補兼施，寒熱相輔，共奏升補宗氣、破血祛痰、疏通肺絡之功。

目前IPF研究的重點一方面?zhèn)戎赜诎l(fā)病機制的某個環(huán)節(jié)，以期徹底治愈，另一方面在現(xiàn)階段不能治愈的情況下，從提高患者活動耐力、改善患者生活質量入手，同時關注患者的心理健康等方面全面治療特發(fā)性肺間質纖維化。本研究結果表明，通肺絡補宗氣方聯(lián)合大劑量N-乙酰半胱氨酸能夠明顯延長患者6分鐘步行距離，提高患者的活動耐力，明顯改善患者呼吸困難及咳嗽癥狀，且未出現(xiàn)嚴重不良反應，具有較好的臨床應用前景，為中醫(yī)藥治療IPF提供了新思路。在試驗中未觀察到通肺絡補宗氣方對肺功能的影響，可能與觀察時間偏短有關，需要進一步延長療程以便觀察中藥對IPF的療效。

[1] Raghu G，Collard HR，Egan J，et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and anagement[J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，183：788-824.

[2] 蔡后榮.2011年特發(fā)性肺間質纖維化診斷和治療循證新指南解讀[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2011，10(4)：313-316.

[3] Watter LC ，King TE，Schw arz MI，et al.A clinical，Radiographic，and Physiologic scoring system for the longitudinal assessment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis [J].Am Rev Respir Dis，1986，133：97.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：14-65.

[5] 田德祿. 中醫(yī)內(nèi)科學[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：368-378.

[6] 張心月，賈新華，王立娟，等.從氣血變化看肺間質纖維化[J]. 中醫(yī)藥學報，2012，40(3)：56-57.

[7] 樊茂蓉，張燕萍，苗青，等.肺間質纖維化的中醫(yī)發(fā)病機制與治則探討[J]. 中醫(yī)雜志，2012，53(3)：203-204.

[8] 楊景青，張偉.論葉氏“絡病理論”治療肺間質纖維化[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報，2013，15(3)：118-119.

[9] Jones PW，Quirk FH，Baveystock CM. The St Georg’s Respiratory Questionnaire [J]. Respir Med，1991，85(Suppl B)：25-31.[10] American Thoracic Society/European Respiratory Society.American thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias[J]. Am J Respir Crit Care Med，2002，165(2)：277-304.[11] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會. 特發(fā)性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)[J]. 中華結核和呼吸雜志，2002，25(7)：387-389.

[12] Raghu G，Weycker D，Edelsberg J，et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，174：810-816.

[13] Paul W. Noble，Carlo Albera，Williamson Z，et al. Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis：analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials[J]. Eur Respir J，2016，47：243-253.

[14] Tamera Cortel，F(xiàn)rancesco Bonella，Bruno Crestani，et al. Safety，tolerability and appropriate use of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Corte et al[J]. Respiratory Research，2015，16：116-126.

[15] 羅莉莎．槲皮素抗纖維化作用機制研究進展[J]. 國外醫(yī)學：中醫(yī)中藥分冊，2005，27(6)：330-332.

(本文編輯： 董歷華)

Study of the effect and mechanism ofTongfeiluoBuzongqiprescription on activity endurance of patients with idiopathic pulmonary interstitial fibrosis

FANMaorong，MIAOQing，ZHANGQiong，etal.

XiyuanHospital，ChinaAcademyofChineseMedicalScience，Beijing100091，China

Correspondingauthor：XUFengqin，E-mail： 18800021979@163.com

Objective To investigate the effect ofTongfeiluoBuzongqiprescription on activity endurance of patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis(IPF) and evaluate its safety. Methods 50 patients with IPF were randomly divided into two groups. The control group was treated with large dosage of N-Acetyl-L-cysteine，while the treatment group was treated withTongfeiluoBuzongqiprescription plus large dosage of N-Acetyl-L-cysteine. The treatment period is three months. Results The treatment group was better efficacy than control group in the 6-minute walk distances，St.George’s Respiratory Questionnaire，dyspnoea score and cough score (P<0.05). There was no statistical significance between the two groups of lung function, and there were no serious adverse events in the two groups. ConclusionTongleiluoBuzongqiprescription can significantly improve the activity endurance and quality of life of patients，can stabilize lung function and alleviate symptoms of dyspnea and cough.

Idiopathic pulmonary fibrosis；TongfeiluoBuzongqiprescription； Activity endurance； Clinical study

國家自然科學基金(30901948)；北京市科學技術委員會課題(Z131107002213053)；北京市自然科學基金(7162168)

100091 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院呼吸科

樊茂蓉(1974- )，女，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結合呼吸病學。E-mail：fanmr1974@qq.com

徐鳳芹(1962- )，女，博士，主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結合老年病學、中西醫(yī)結合心血管病學。E-mail：18800021979@163.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.03.007

2016-05-22)