(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

微小RNA(microRNA)是一類進(jìn)化歷程中高度保守的、小型非編碼RNA，參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，在細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、新陳代謝和血管再生等細(xì)胞事件中起重要作用。microRNA基因沉默受轉(zhuǎn)化抑制和mRNA退化影響。RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex，RISC)是由microRNA與Argonaute (Ago),GW182,and FXR1蛋白等結(jié)合而成，可與microRNA組裝成miR-RISC,通過完全或不完全互補(bǔ)方式識(shí)別并結(jié)合到靶基因mRNA3′UTR(未翻譯區(qū))，進(jìn)而降解靶基因mRNA或抑制其翻譯表達(dá),最終實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因表達(dá)水平的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[1]。miR-203 是近來研究發(fā)現(xiàn)的一種特異性上皮microRNA，定位于人染色體14q32-33上。研究發(fā)現(xiàn)，miR-203在食管癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、膀胱癌等惡性腫瘤中呈低表達(dá)，而在胰腺癌、乳腺癌等腫瘤中呈高表達(dá)，提示在不同類型腫瘤中，miR-203可能發(fā)揮著促癌或抑癌截然相反的作用。生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫分析研究證實(shí)，miR-203的下游調(diào)控具有多靶向性特點(diǎn)，其與靶基因間存在一對(duì)多、多對(duì)一的對(duì)應(yīng)關(guān)系,并構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)通路,最終實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞分化、遷徙、侵襲、轉(zhuǎn)移等生命活動(dòng)的調(diào)控?，F(xiàn)本文擬從miR-203在婦科腫瘤中的下游靶向調(diào)控機(jī)制作用、EMT等方面進(jìn)行綜述。

1 miR-203靶基因及其靶向調(diào)控通路

miR-203的靶向調(diào)控下游信號(hào)通路極其復(fù)雜，其靶基因產(chǎn)物主要包括轉(zhuǎn)錄因子、分泌蛋白、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。根據(jù)生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫分析軟件(TargetScan、PicTar和MiRanda等)，分析MiR-203可能的下游靶基因包括：MEKK1基因、SNAI2基因、ZEB2基因等。大量研究資料表明，靶基因異常表達(dá)與上游miR-203的表達(dá)失調(diào)相關(guān)，miR-203啟動(dòng)子區(qū)甲基化異常及其他原因可導(dǎo)致miR-203的表達(dá)失調(diào)，進(jìn)而啟動(dòng)并激活對(duì)應(yīng)靶向下游信號(hào)通路，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 miR-203靶基因MEKK1

高麗、卞卡等[2]利用Lv-MicroRNA-203轉(zhuǎn)染下咽癌細(xì)胞Fadu，獲得miR-203高表達(dá)的Fadu-Lv-MicroRNA-203實(shí)驗(yàn)組，而慢病毒Lv-luc轉(zhuǎn)染的Fadu-Lv-Luc為陰性對(duì)照組，通過檢測兩組細(xì)胞株中MEKK1的mRNA及蛋白表達(dá)量，表明相較Fadu-Lv-Luc組，實(shí)驗(yàn)組MEKK1的mRNA及蛋白表達(dá)水平均顯著下降(P<0.05)，最終結(jié)合雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)：MEKK1可作為miR-203的直接下游目標(biāo)靶點(diǎn)，有可能受miR-203負(fù)向調(diào)控，抑制下咽癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。MEKK1(mitogen-activated protein kinase /ERK kinase kinase)是MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的結(jié)點(diǎn)位置，其主要生物學(xué)作用與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、運(yùn)動(dòng)、侵襲等密切相關(guān)。MAPK通路是由MAPKKK、MAPKK和MAPK3個(gè)胞質(zhì)激酶構(gòu)成的多級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，代表一種Ser/Thr激酶家族, 將胞質(zhì)蛋白磷酸化并移至核內(nèi)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子。而MEKK1是MAPKKK家族成員之一,具有Ser/Thr激酶活性, 其羧基端為催化結(jié)構(gòu)域, 可以磷酸化與其結(jié)合的蛋白[3]。氨基端為調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域,介導(dǎo)蛋白(Tiam1、ArhGAP9、Cdc42等)之間的相互作用并影響其行為和功能。在其催化結(jié)構(gòu)域附近含有一個(gè)Ras結(jié)合序列, MEKK1可通過GTP依賴方式結(jié)合Ras蛋白，調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多種信號(hào)通路。

MEKK1在MAPK信號(hào)通路中作為上游活化劑，主要參與ERK1/2 、JNK 、p38 3條通路[4-6]，與眾多蛋白相互作用，形成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，激活并調(diào)節(jié)不同類型細(xì)胞的凋亡。MEKK1通過其催化結(jié)構(gòu)域與ERK1的上游激酶MKK1相互作用，通過Ras-Raf-MEKK1途徑磷酸化并激活ERK1/2,作用于Elk-1、C-myc、C-fos、C-Jun、ATF、NFkB和AP1等轉(zhuǎn)錄因子, 參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和惡變的生物學(xué)行為。MKK4作為JNK的上游激酶，充當(dāng)抑瘤和轉(zhuǎn)移抑制基因角色[7]。C-Jun作為JNK的直接靶點(diǎn)，參與組成AP1。而MEKK1能直接磷酸化并激活MKK4和激活A(yù)P1，進(jìn)一步激活JNK信號(hào)通路，在細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、以及腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。另外，MEKK1可通過激活p38的直接上游激酶MKK3而激活p38通路，在腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥等方面起重要作用。MEKK1的過表達(dá)可導(dǎo)致ERK1/2、JNK和p38通路的強(qiáng)烈激活,使腫瘤細(xì)胞發(fā)生異變。目前尚未在婦科腫瘤中發(fā)現(xiàn)miR-203靶向調(diào)控MEKK1基因，因而，可作為全新的靶向目標(biāo)，從分子生物學(xué)更加深入的研究以及論證。

1.2 miR-203靶向鋅指轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控EMT信號(hào)通路

1.2.1 SNAI2轉(zhuǎn)錄因子 SNAI2屬于鋅指轉(zhuǎn)錄因子snail超級(jí)家族成員之一，定位于人染色體8q11.21，包含特異性的鋅指結(jié)構(gòu)域和SNAG結(jié)構(gòu)，主要介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制，是重要的EMT鋅指轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白。EMT是指上皮細(xì)胞丟失細(xì)胞間緊密和粘附連接，失去細(xì)胞極性，向間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，并獲得更強(qiáng)的遷移、侵襲、增殖及抗調(diào)亡能力的過程[8]。腫瘤細(xì)胞可以通過特異性分化激活與EMT有關(guān)的生物路徑，從而獲得侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。廖紅展等[9]通過miRNAs靶基因預(yù)測數(shù)據(jù)庫分析并結(jié)合雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)：在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SNAI2鋅指轉(zhuǎn)錄因子3′-UTR可與miR-203 5′端堿基互補(bǔ)結(jié)合，可能作為miR-203的靶向目標(biāo)基因，受其調(diào)控。利用膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251AR轉(zhuǎn)染miR-203 mimics，上調(diào)miR-203的表達(dá)，而U87轉(zhuǎn)染miR-203 antagomirs下調(diào)miR-203的表達(dá)，通過檢測兩組細(xì)胞株中SNAI2表達(dá)水平，表明SNAI2在U251AR細(xì)胞表達(dá)顯著下調(diào)(P<0.05)，而U87細(xì)胞中SNAI2表達(dá)顯著上調(diào)(P<0.05)。最終證實(shí)：miR-203可靶向調(diào)控SNAI2的表達(dá)，高表達(dá)miR-203可下調(diào)SNAI2的表達(dá)，遏制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，逆轉(zhuǎn)其EMT特性。

1.2.2 ZEB2轉(zhuǎn)錄因子 ZEB2為E盒結(jié)合鋅指蛋白(ZEB)家族成員之一，由人染色體2q22上的ZFHX1B基因編碼，是特異序列的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，作為多鋅指蛋白質(zhì)，其每個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)都能獨(dú)立與目的基因的受調(diào)節(jié)區(qū)域中的5′-CACCT(G)序列相結(jié)合，從而產(chǎn)生基因調(diào)控作用。ZEB2是上皮-間質(zhì)過度的重要介質(zhì)，參與調(diào)控細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的過程，與EMT相關(guān)蛋白E-鈣粘蛋白( E-cadherin)、N-鈣粘蛋白(N-cadherin)在腫瘤細(xì)胞的黏附、轉(zhuǎn)移及耐藥中起著重要的作用。段訓(xùn)凰、姜靖雯等[10, 11]通過檢測肺腺癌細(xì)胞A549和SPCA-1細(xì)胞株中miR-203、ZEB2、E-cadherin等的表達(dá)水平，表明過表達(dá)miR-203可抑制ZEN2的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)E-cadherin的表達(dá)。而加入miR-203 inhibitor可逆轉(zhuǎn)過表達(dá)miR-203細(xì)胞的ZEB2上調(diào)和EMT相關(guān)蛋白的改變。最后通過雙熒光素酶報(bào)告基因證實(shí)miR-203可直接靶向作用于ZEB2的3′UTR，抑制調(diào)節(jié)ZEB2的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞EMT進(jìn)程。

1.3 SNAI2及ZEB2與EMT相關(guān)蛋白E-cadherin

1.3.1 SNAI2與E-cadherin 腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力依賴于腫瘤細(xì)胞與人體內(nèi)環(huán)境各種生長因子、信號(hào)通路、生物蛋白(E-cadherin、LRIG1、TGFβ等)之間的相互作用。在EMT進(jìn)程中，腫瘤細(xì)胞可獲得滲透到周圍正常組織的能力，并開始轉(zhuǎn)移和抵抗化學(xué)療法。其中，腫瘤生長因子TGFβ是EMT的多能性關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，而E-cadherin可謂是其下游通路的關(guān)鍵蛋白，作為細(xì)胞間的主要黏附分子以維持上皮細(xì)胞極性和組織結(jié)構(gòu)，是上皮細(xì)胞EMT的特征性標(biāo)記。E-cadherin缺乏驅(qū)動(dòng)EMT和癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移。KondratyevaL.G等[12]通過Western blot檢測胰管腺癌細(xì)胞系PANC1(TGFβ1刺激組、TGFβ1未刺激組)中SNAI2與E-cadherin的表達(dá)，結(jié)果表明：相較TGFβ1未刺激組，TGFβ1刺激組中SNAI2表達(dá)明顯上調(diào)，而E-cadherin表達(dá)明顯下調(diào)；E-cadherin的顯著減少是EMT發(fā)生的關(guān)鍵。E-cadherin明顯下調(diào)可增強(qiáng)細(xì)胞EMT性，使其轉(zhuǎn)移與侵襲能力顯著提高。

1.3.2 ZEB2與E-cadherin Galván J A[13]通過檢測胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreaticductal adenocarcinoma，PDAC)腫瘤細(xì)胞、腫瘤萌芽細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中E-cadherin與Zeb1、Zeb2的表達(dá)，論證PDAC發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的過程。結(jié)果表明：與PDAC腫瘤細(xì)胞相比，PDAC腫瘤萌芽細(xì)胞中Zeb1、Zeb2(P<0.0001)呈高表達(dá)，而E-cadherin(P<0.0001)呈低表達(dá)；Zeb2在PDAC腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中，尤其伴有淋巴侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移者，呈超表達(dá)。最終證實(shí)在典型的有侵略性的PDAC腫瘤微環(huán)境中，PDAC腫瘤萌芽細(xì)胞不僅表達(dá)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的mRNA水平印記蛋E-cadherin，突顯出EMT特性，更是被表達(dá)高水平的E-cadherin遏制物Zeb1、Zeb2的PDAC腫瘤基質(zhì)細(xì)胞所包繞，體現(xiàn)出一種與EMT型的腫瘤-發(fā)芽相關(guān)的超強(qiáng)關(guān)聯(lián)。胡潔等[14]通過采用SP法檢測膽管癌及癌旁組織中E-cadherin和Zeb2的表達(dá)，亦表明：Zeb2和E-cadherin在膽管癌組織中陽性率分別為34.92%和50.79%，而在癌旁組織中陽性率分別為10.71%和100%，二者呈明顯負(fù)相關(guān)性。

2 miR-203與婦科腫瘤

2.1 miR-203與卵巢癌

miR-203與婦科腫瘤關(guān)系重大，在宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥等婦科腫瘤中表達(dá)異常。Guannan zhao等[15]通過研究卵巢癌細(xì)胞中的miR-203的表達(dá)及其功能發(fā)現(xiàn)，miR-203的表達(dá)與SNAI2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性，即miR-203表達(dá)上調(diào)的卵巢癌細(xì)胞中，SNAI2表達(dá)同樣下調(diào)。利用miR-203轉(zhuǎn)染卵巢癌細(xì)胞株SKOV3和OVCAR3，作為高表達(dá)miR-203實(shí)驗(yàn)組，而轉(zhuǎn)染空載體的SKOV3和OVCAR3細(xì)胞株為對(duì)照組，采用蛋白印記法分別檢測兩組SKOV3和OVCAR3細(xì)胞株中SNAI2和E-cadherin表達(dá)，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組中SKOV3和OVCAR3細(xì)胞株中SNAI2表達(dá)均明顯下調(diào)，而E-cadherin表達(dá)均顯著上調(diào)；而進(jìn)一步通過皮下注射上述兩組SKOV3和OVCAR3細(xì)胞株建立小鼠模型移植瘤，檢測小鼠移植瘤切片組織中SNAI2和E-cadherin表達(dá)，結(jié)果顯示：相較轉(zhuǎn)染空載體的小鼠移植瘤組，SNAI2在高表達(dá)miR-203的小鼠移植瘤切片組織中顯著下調(diào)，而E-cadherin表達(dá)明顯上調(diào)，二者呈明顯負(fù)相關(guān)性。最終證實(shí)：高表達(dá)miR-203可沉默SNAI2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)E-cadherin表達(dá)，使細(xì)胞的遷徙、侵襲能力明顯降低，抑制卵巢癌的EMT特性。

2.2 miR-203的靶向目標(biāo)ZEB與宮頸癌

You Bo Ra等[16]通過研究ZEB對(duì)HeLa宮頸癌細(xì)胞生長和死亡影響發(fā)現(xiàn)，在DNA流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，隨著cdk2、cyclin蛋白水平升高，一定量的ZEB(70-150uM)可誘導(dǎo)細(xì)胞周期S期停止，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而ZEB治療細(xì)胞(包括HeLa細(xì)胞)中，S階段的逮捕是抑制癌癥生長的機(jī)制。ZEB可通過細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡抑制HeLa宮頸癌細(xì)胞生長。汪泉等[17]通過檢測鱗狀宮頸癌組織早期(B1、B2)、晚期(C1、C2)及癌旁組織中ZEB2和E-cadherin蛋白表達(dá)，對(duì)患者臨床資料進(jìn)行回顧分析，結(jié)果表明，宮頸癌組織中ZEB2陽性表達(dá)率明顯高于癌旁組織(χ2= 11.35，P<0.05)，相較早期宮頸癌組織，ZEB2蛋白表達(dá)程度在晚期宮頸癌組織中明顯增高；相反，癌組織中E-cadherin陽性表達(dá)率明顯低于癌旁組織(χ2= 12.43，P<0.05)，證實(shí)：ZEB2蛋白具有抑制E-cadherin蛋白作用。而logistic回歸分析顯示：ZEB2和E-cadherin蛋白與宮頸癌組織的FIGO分期、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)聯(lián)。高表達(dá)ZEB2誘發(fā)E-cadherin蛋白低表達(dá)，增加了宮頸癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移率。

2.3 miR-203的靶向目標(biāo)ZEB與子宮內(nèi)膜癌

Howe Erin N等[18]通過研究miR-200家族與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞的侵襲性行為中作用，發(fā)現(xiàn)miR-200家族成員可直接靶向瞄準(zhǔn)、促進(jìn)ZEB1和ZEB2，從而抑制E-cadherin，使上皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)過度。以子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞為例，與非侵略性的1型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Ishikawa相比，侵略性的2型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Hec50和AN3CA中上皮標(biāo)記物E-cadherin消失，而間質(zhì)標(biāo)記N-cadherin和波形蛋白獲得，體現(xiàn)出明顯的EMT性。而在婦科腫瘤中，miR-203是否靶向調(diào)控ZEB2及其下游蛋白E-cadherin有待大量分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，miR-203廣泛參與腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡、EMT、遷徙、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)行為，其分子生物學(xué)研究證實(shí)miR-203可能發(fā)揮促腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移特性。在婦科惡性腫瘤和其他腫瘤中，miR-203可直接靶向調(diào)控其靶基因MEKK1、SNAI2及ZEB2等，通過其復(fù)雜的信號(hào)通路發(fā)揮作用。而且，miR-203及其靶基因相關(guān)蛋白E-cadherin，特定于惡性腫瘤的EMT信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，可作為一種新的腫瘤學(xué)標(biāo)記物，有望成為評(píng)估婦科腫瘤惡性程度的重要指標(biāo)，用于其早期診斷、療效評(píng)估及預(yù)后監(jiān)測，亦可作為治療婦科腫瘤的全新藥物目標(biāo)。然而，miR-203及其靶基因相關(guān)蛋白表達(dá)的篩選、檢測手段、檢測成本等亦是一個(gè)需要關(guān)注的關(guān)鍵問題?？傮w來說，miR-203的靶向調(diào)控機(jī)制仍需大樣本量的臨床資料和檢測技術(shù)手段加以論證，其在婦科腫瘤惡性度的評(píng)估預(yù)測、靶向分子藥物治療和診療預(yù)后等方面幫助極大。

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