金鑫荔，盧 偉

(1.南方醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學附屬海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學科，北京 100048)

TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝細胞癌

金鑫荔1，盧 偉2*

(1.南方醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學附屬海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學科，北京 100048)

目的 比較TACE聯(lián)合阿帕替尼與單純TACE治療中晚期肝細胞癌的臨床療效和安全性。方法 將44例肝細胞癌患者隨機平均分為A、B組，對A組行單純TACE治療，B組行TACE聯(lián)合阿帕替尼治療。比較兩組治療后3個月時甲胎蛋白(AFP)指標變化，及3、6、9、12個月時客觀緩解率(ORR)。同時比較兩組患者疾病無進展生存期(PFS)和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療后3個月，A、B組AFP水平均顯著下降，較治療前差異均有統(tǒng)計學意義(Z=-2.289、-2.953，P均<0.05)，治療后兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.126，P=0.90)。3、6個月時兩組ORR差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，9、12個月時差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。兩組PFS差異有統(tǒng)計學意義(2=6.576，P=0.01)。B組阿帕替尼相關(guān)并發(fā)癥(包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿)發(fā)生率高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均緩解。結(jié)論 對于中晚期肝細胞癌患者，TACE聯(lián)合阿帕替尼的中遠期療效優(yōu)于單純TACE治療，且具有一定的安全性。

癌，肝細胞；阿帕替尼；化學栓塞，治療性；療效；不良反應(yīng)

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，占全球癌癥相關(guān)死亡原因的第2位[1]。根據(jù)巴塞羅那(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)肝癌臨床分期，BCLC B期和BCLC C期標準治療方式分別為TACE和口服索拉非尼治療[2]。索拉非尼是第一個獲批用于治療肝癌的靶向藥，然而其治療效果仍存在一定局限性，且耐藥后無其他可替代治療。血管內(nèi)皮生長因子受體-2 (vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)與肝癌的發(fā)生有密切關(guān)系，甲磺酸阿帕替尼是最新高選擇性的VEGFR-2抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮細胞的遷移和增殖，減少腫瘤微血管密度，抑制腫瘤生長[3]。同時，阿帕替尼還具有抑制多個ATP結(jié)合位點流出道以逆轉(zhuǎn)多耐藥性及提高傳統(tǒng)化療藥物療效的作用[4-5]。研究[6-7]證實，肝癌經(jīng)TACE后殘余的組織細胞中表達VEGF陽性細胞數(shù)量較前明顯增多，且術(shù)后進展迅速的患者中VEGF表達的水平明顯升高。因此，基于阿帕替尼的選擇性抑制VEGFR-2的特點，可抑制TACE術(shù)后腫瘤組織新生血管生成，聯(lián)合使用可能增加抗腫瘤的療效。

目前，阿帕替尼治療肝癌的Ⅱ期臨床研究證實了阿帕替尼對于肝癌的療效[8]，Ⅲ期臨床試驗也在進行。本研究通過對中晚期肝癌患者TACE聯(lián)合阿帕替尼與單純TACE治療的臨床療效、疾病無進展生存期(progression free survival， PFS)和不良反應(yīng)的發(fā)生情況進行比較，以期為中晚期肝癌患者的TACE聯(lián)合阿帕替尼治療提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年3月—2015年8月南方醫(yī)科大學附屬海軍總醫(yī)院收治的肝癌患者44例，所有患者均經(jīng)穿刺病理診斷為肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma， HCC)。納入標準：①無化療禁忌證，主要器官功能無明顯障礙；②BCLC肝癌分期B期或C期；③肝功能Child分級A級或B級；KPS評分>60分；④無法接受或拒絕外科手術(shù)切除者，且術(shù)前未接受其他治療。排除標準：①有化療禁忌證者；②嚴重凝血功能障礙者；③心、肺等重要臟器功能障礙者；④停服藥物超過1個月；⑤存在肝動脈-門靜脈或肝靜脈瘺或門靜脈主干或左、右主干癌栓；⑥大量腹腔積液或頑固性腹腔積液；⑦伴有遠處轉(zhuǎn)移者。將44例HCC患者隨機分為A組(n=22)，年齡39～75歲，行單純TACE治療，B組(n=22)，年齡34～79歲，行TACE聯(lián)合阿帕替尼治療。所有患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 TACE：經(jīng)股動脈穿刺插管成功后，采用Philips Allura Xper FD20 DSA儀，行腹腔干、腸系膜動脈及其分支造影，通過腸系膜動脈或脾動脈行間接門靜脈造影。行肝動脈造影，明確腫瘤位置、分布及其滋養(yǎng)動脈情況(圖1A)，然后使用微導管分別超選擇插管至病灶的各滋養(yǎng)動脈，經(jīng)導管注入表柔比星 30 mg+奧沙利鉑50 mg+碘化油10～20 ml混合乳化劑，并用embosphere顆粒(300～500 μm，Merit Medical)栓塞供血動脈(圖1B、1C)。栓塞終點為供血動脈血流停滯(圖1D)。術(shù)后常規(guī)給予止吐、抑酸保護胃黏膜等對癥治療及保肝治療。術(shù)后45天復(fù)查，患者有TACE指征，Child分級A級或B級，且無TACE治療禁忌證，則再次行TACE治療。

阿帕替尼服用方法：TACE首次治療后4天開始口服阿帕替尼，起始劑量每天500 mg，1～2周后視患者耐受情況調(diào)整藥物劑量。若耐受良好或出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)則維持原劑量；出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，可減量至每天250 mg繼續(xù)觀察或暫時停藥觀察。當不良反應(yīng)降級或消失時可逐漸恢復(fù)原劑量繼續(xù)觀察。停藥時間不超過1個月。下一周期TACE前4天停止服用，TACE術(shù)后4天繼續(xù)服用。

1.3腫瘤療效的評價方法 所有患者于治療后3、6、9、12個月行增強CT或MR檢查并復(fù)查血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)，然后依據(jù)mRECIST標準對腫瘤的控制情況進行療效評價：完全緩解(complete response， CR)，所有靶病灶均無動脈期增強；部分緩解(partial response， PR)，靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小不低于30%；疾病進展(progressive disease, PD)，動脈增強期，目標病灶顯影的直徑比原始水平至少增大20%，或有新的腫瘤灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)，靶病灶的縮小直徑既未達到PR標準，增大程度亦未達到PD[9]。客觀緩解率(objective response rate， ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。PFS定義為患者自治療開始至明確為PD或死亡的時間。觀察起點為第一次治療時間，截止時間為患者PD或末次隨訪時間。當患者明確為PD時則根據(jù)其病情需要進行其他治療(如放療或消融治療等)。

2 結(jié)果

兩組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。兩組患者隨訪時間為12～18個月，隨訪截止日期為2016年8月15日。B組共2例未納入療效評價，1例因肝硬化、食管胃底靜脈曲張、上消化道出血死亡，1例因無法耐受阿帕替尼不良反應(yīng)停藥超過1個月。

2.1臨床療效評價 治療后3個月，A、B組AFP水平均顯著下降，中位數(shù)分別為200(5～2 240)μg/L和235(13～3 567)μg/L，較治療前A組AFP 759(6～6 130)μg/L和B組653(8～6 432)μg/L差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.289、-2.953，P均<0.05)，治療后兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.126，P=0.90)。A組原AFP升高的19例患者中5例降至正常，B組原AFP升高的16例患者中6例降至正常。

治療后3個月復(fù)查肝臟增強CT，A組12例、B組15例患者瘤灶動脈期強化范圍較前減小。隨訪12個月，A組5例、B組12例患者瘤灶體積較前未見明顯增大，B組1例患者動脈期未見明顯強化。治療3、6個月時兩組ORR差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.346、2.295,P=0.126、0.130)，治療9、12個月時差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.050、4.177,P=0.025、0.041)，見表2。

2.2無進展生存期 A組中位PFS為6.0個月，B組中位PFS為12.5個月，兩組差異有統(tǒng)計學意義(2=6.576，P=0.01，圖2)。

2.3不良反應(yīng) B組1例患者因嚴重腹瀉停藥超過1個月出組，余患者均耐受良好。B組中1例(1/20，5.00%)患者出現(xiàn)重度手足綜合征(3級)，停藥并經(jīng)對癥處理后反應(yīng)降級，2周后恢復(fù)用藥。兩組栓塞后綜合征，如發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)(包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿)發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。兩組不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均緩解。

表1 兩組患者的一般資料的比較

表2 隨訪3、6、9、12個月時兩組患者的ORR

表3 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

圖2 兩組患者PFS生存曲線

3 討論

我國是世界肝癌高發(fā)國家之一，大部分患者就診時已屬晚期，TACE療效確切，可作為非手術(shù)治療患者的首選[10]。TACE是原發(fā)性肝癌尤其是中晚期原發(fā)性肝癌安全、有效的姑息治療方法，配合多元化的綜合治療有助于獲得更好的療效[11]。肝癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移均依賴于新生血管形成，其中VEGF為肝癌患者體內(nèi)作用最強的血管生成因子[12]。TACE常不能徹底殺滅腫瘤細胞，且術(shù)后造成腫瘤局部缺氧，殘存周邊腫瘤組織的VEGF表達更高，其侵襲性及轉(zhuǎn)移活性更強[13-14]。因此，針對TACE術(shù)后腫瘤細胞VEGF表達增高的特點進行相應(yīng)處理，有望提高TACE療效。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可發(fā)揮抗血管生成作用[15]。Llovet等[16]進行了SHARP臨床試驗，結(jié)果顯示索拉非尼可以將晚期肝癌患者的中位PFS延長3個月。然而其在肝癌的反應(yīng)率很低，且聯(lián)合TACE的治療效果存在一定局限性[17-19]。阿帕替尼是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，是PTK787的衍生物。主要作用靶點為VEGFR-2/KDR，阿帕替尼抑制VEGF介導的VEGFR-2磷酸化及下游分子活化，顯著抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷徙和管腔形成，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。阿帕替尼在低濃度下即可抑制VEGFR-2，在高濃度下甚至能抑制PDGFR、c-Kit及c-Src等激酶[20-21]。阿帕替尼治療肝癌的Ⅱ期臨床研究表明，腫瘤進展時間較SHARP試驗中更長[8,16]。因此，將阿帕替尼與TACE聯(lián)合使用，從而進一步發(fā)揮抗癌作用，有望為中晚期肝癌患者提供更多選擇。

本研究表明，中晚期肝癌患者采用TACE聯(lián)合阿帕替尼與單純TACE治療比較，可有效延長患者無進展生存期，且中遠期疾病ORR更高。近期疾病ORR無明顯差異，分析原因：①可能是由于入組的病例數(shù)較少，尚不能顯示統(tǒng)計學差異；②可能是TACE術(shù)后VEGF水平升高后再被阿帕替尼抑制，療效需要更長時間的觀察。另外，兩種治療方案均可有效降低AFP水平，控制腫瘤生長。

B組中1例患者出現(xiàn)嚴重腹瀉停藥超過1個月出組，停藥及對癥治療后癥狀逐漸緩解。余患者不良反應(yīng)均可耐受，且經(jīng)對癥治療后均可緩解。兩組患者栓塞后綜合征不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)較單純TACE組明顯，以高血壓、手足綜合征、蛋白尿多見。

綜上所述，對于中晚期肝癌患者，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療的中遠期療效較單純TACE治療更具優(yōu)勢，且顯著延長患者疾病無進展生存期。多數(shù)不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)對癥處理后不會導致治療中斷，阿帕替尼聯(lián)合使用的安全性得以證實，可考慮推廣應(yīng)用于臨床。但其療效仍有待于進一步的大樣本隨機對照多中心研究結(jié)果證實。

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TACE combined with Apatinib in treatment of advanced hepatocellular carcinoma

JINXinli1，LUWei2*

(1.ThirdClinicalMedicalCollege,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China;2.DepartmentofInterventionalMedicine,PLANavyGeneralHospitalofSouthernMedicalUniversity,Beijing100048,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of TACE combined with Apatinib versus TACE monotherapy in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Methods A total of 44 patients with advanced HCC were enrolled and divided randomly into group A (n=22) and group B (n=22). The patients in group A were treated with TACE monotherapy while group B were treated with TACE combined with Apatinib. The serum alpha fetoprotein (AFP) levels were compared between the two groups three months after treatment. The objective response rate (ORR) after 3, 6, 9 and 12 months, the progression-free survival (PFS) and incidence of adverse reactions were also compared. Results The serum AFP levels decreased apparently in two groups three months after treatment, and statistic differences were observed in each group (Z=-2.289, -2.953, bothP<0.05), while no statistic differences was obtained between the two groups after treatment (Z=-0.126,P>0.05). No statistic differences were found in ORR between the two groups 3 and 6 months after treatment (bothP>0.05), while statistic differences were manifested after 9 and 12 months (bothP<0.05). The medium PFS in group A significantly lower than that in group B (2=6.576，P=0.01). The apatinib-related adverse reactions including hypertension, hand-foot syndrome and proteinuria in group B were higher than those in group A, and statistically significant difference were obtained (allP<0.05). The adverse reactions were relieved after symptomatic treatment. Conclusion TACE combined with apatinib may improve the mid-long term efficacy in patients with advanced HCC. And the relatively safety of TACE combined with apatinib is confirmed.

Carcinoama, hepatocellular; Apatinib; Chemoembolization, therapeutic; Efficacy; Adverse reactions

中國人民解放軍海軍總醫(yī)院人才引進專項基金(RCYJZX-009)。

金鑫荔(1992—)，女，江西吉安人，在讀碩士。研究方向：介入醫(yī)學。E-mail： 954524925@qq.com

盧偉，南方醫(yī)科大學附屬海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學科，100048。E-mail: luwei6702@126.com

2016-10-11

2017-01-14

R816; R735.7

A

1672-8475(2017)04-0200-05

10.13929/j.1672-8475.201610005