喬坤艷 陸偉 侯偉

300192 天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病醫(yī)學研究所(喬坤艷、陸偉、侯偉)；300192 天津市第一中心醫(yī)院(陸偉)

·綜述·

Cyclin G1參與肝炎病毒復制及肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機制

喬坤艷 陸偉 侯偉

300192 天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病醫(yī)學研究所(喬坤艷、陸偉、侯偉)；300192 天津市第一中心醫(yī)院(陸偉)

細胞周期蛋白G1(Cyclin G1)是近年來發(fā)現(xiàn)的周期蛋白G家族成員之一，在功能上并不是參與細胞周期調控的主要分子，最新研究發(fā)現(xiàn)Cyclin G1在肝炎病毒復制與肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本研究將對Cyclin G1蛋白序列特征、其與microRNA的相互作用、以及在HBV、HCV復制及肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用和相關機制進行綜述，這將有利于為相關疾病的研究提供一定的理論依據和新的研究思路。

Fund programs: National Natural Science Foundation of China ( 81271845; 30800974 ); Science and Technology Fund Tianjin Municipal Health Bureau (12KG118; 2012KR02 ); Project for Overseas Chinese Professionals to China Initiative by the Ministry of Human Resources and Social Security of the People's Republic of China.

細胞周期蛋白G1(Cyclin G1)是近年來發(fā)現(xiàn)的周期蛋白G家族成員之一，最初從大鼠成纖維細胞中分離得到。與傳統(tǒng)意義上的周期蛋白有所不同，Cyclin G1并不是參與細胞周期調控的主要分子[1]，其具體功能目前尚不十分清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)Cyclin G1在肝炎病毒感染及肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用，本文將對這方面最新研究進展進行綜述。

1 Cyclin G1蛋白序列特征

人Cyclin G1基因定位于染色體5q32-q34，其cDNA全長888 bp，編碼295個氨基酸。與其他周期蛋白類似，Cyclin G1蛋白N端含有一段相當保守的氨基酸序列—周期蛋白框，介導其與周期蛋白依賴性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)結合。不同的是，M期周期蛋白N端含有一段特殊的氨基酸序列組成的破壞框，G1期周期蛋白C端含有一段特殊的蛋白降解序列(Protein destabilizing sequence, PEST)，二者分別介導周期蛋白的降解與更新。但Cyclin G1蛋白不含有上述的破壞框或PEST序列，而是在其C端含有一個潛在的酪氨酸磷酸化位點[2]，這使Cyclin G1與其他的周期蛋白功能不同，不是主要的細胞周期調控蛋白，而更多的參與其他方面的代謝調控。

2 MicroRNA可調控Cyclin G1的表達

MicroRNA-122(miR-122)是一類肝臟特異性小RNA[3,4]，其最多可達每個肝臟細胞中66 000個拷貝[5]，含量占肝臟全部MicroRNA的70%。Gramantieri等[6]利用TargetScan等方法鑒定出Cyclin G1是miR-122的其中一個靶基因。該研究組選用肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)細胞系SNU449和HEP3B探究miR-122和Cyclin G1的表達水平，發(fā)現(xiàn)在這兩個細胞系轉染miR-122后，Cyclin G1蛋白水平分別下降55%和25%，而空白對照組無明顯變化，推測miR-122與Cyclin G1水平呈現(xiàn)負相關。將Cyclin G1 mRNA 3′非翻譯區(qū)(Untranslated region, UTR)(CCNG1)與熒光報告基因融合后與miR-122共轉染HEB3B細胞，結果顯示共轉染細胞比只轉染CCNG1的細胞熒光強度減弱2倍左右。Bandopadhyay等[7]研究也發(fā)現(xiàn)在轉染了含有HBx蛋白質粒的HepG2細胞中，miR-122水平顯著下降，而Cyclin G1的表達水平明顯上升。在蛋白表達調控過程中，調控元件與被調控基因結合能增強或啟動該基因轉錄的調控方式稱為正調控，反之，二者結合能減弱或阻止該基因轉錄的調控方式稱為負調控。上述研究結果表明Cyclin G1是miR-122的靶基因，并且miR-122通過與CCNG1結合負調控Cyclin G1的水平。除miR-122之外，有研究報道稱miR-203、miR-9等亦可調控Cyclin G1的表達[8,9]。Selcuklu等[9]運用轉錄組分析得出Cyclin G1是miR-9的靶基因，而Sun等[10]研究發(fā)現(xiàn)miR-9在HCC肝內轉移位點細胞中的表達顯著高于初發(fā)位點的細胞，表明miR-9能夠促進肝癌的侵襲與轉移，但其是否通過作用于Cyclin G1發(fā)揮作用仍有待進一步研究。

3 Cyclin G1在HBV病毒復制中的作用

3.1 Cyclin G1參與HBV病毒復制 Wang等[11]在影響乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)復制因素的研究中發(fā)現(xiàn)感染HBV的患者肝臟中miR-122表達顯著降低，而且在HepG2細胞中miR-122的低表達會使HBV DNA水平上升3倍左右，HBsAg和HBeAg表達增強2～3倍。進一步篩選miR-122的靶基因發(fā)現(xiàn)只有Cyclin G1能夠顯著影響HBV復制。在感染HBV的HepG2細胞中轉染Cyclin G1表達單元EGFP-Cyclin G1或者Cyclin G1的siRNA si-Cyclin G1，結果顯示轉染EGFP-Cyclin G1的細胞中HBsAg和HBeAg表達顯著升高， HBV復制及HBV mRNA轉錄物比對照組明顯增強，而轉染siRNA的細胞則有相反的檢測結果，這表明Cyclin G1的高水平表達能夠促進HBV復制及蛋白表達。該結果與臨床觀察分別有36%和74%的慢性乙肝患者和慢性重癥乙肝患者Cyclin G1表達高于正常水平的結果一致。以上結果進一步證明miR-122對Cyclin G1的負調控作用。

3.2 Cyclin G1參與HBV復制的可能機制 Cyclin G1是目前發(fā)現(xiàn)唯一受腫瘤抑制因子p53轉錄激活的周期蛋白，其基因組DNA起始密碼子上游包含2個p53結合位點，介導p53對Cyclin G1的調控[12]。同時，Cyclin G1能夠與蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase 2A, PP2A)的B′亞基及雙微體蛋白(Murine double minute 2, Mdm2)結合，激發(fā)PP2A活性使Mdm2的T216位點去磷酸化，最終使p53蛋白降解[13]，并且Cyclin G1與PP2A的結合能夠抑制Cyclin G1泛素化而維持其穩(wěn)定性[14]，由此可見p53可誘導Cyclin G1的表達，而Cyclin G1對p53蛋白亦有負調節(jié)作用。

Cyclin G1對HBV復制的調控正是通過其對p53的負調節(jié)作用實現(xiàn)的。有研究結果顯示p53表達升高能夠顯著降低HBV復制、轉錄及表達水平，并且Cyclin G1能夠抑制p53的功能[11]。進一步研究發(fā)現(xiàn)在HBV 基因組的增強子Ⅰ和Ⅱ附近存在2個p53結合位點[11]，p53與其結合可抑制HBV復制，而Cyclin G1對p53的負調控能夠阻遏p53與HBV增強子元件的結合，從而解除p53對HBV復制的抑制作用，使HBV復制增強(圖1)。這表明HBV感染患者肝臟中miR-122的降低導致Cyclin G1表達升高，從而通過負調控p53促進HBV復制及表達。以上結果說明Cyclin G1能夠通過miR-122-Cyclin G1-p53途徑參與HBV病毒復制與表達。然而，HBV在宿主細胞內的復制與表達需要多方面的協(xié)調作用，CyclinG1是否存在p53之外的其他靶基因以及是否有其他調節(jié)因子與Cyclin G1協(xié)同作用等仍需進行深入研究。

圖1 Cyclin G1參與HBV復制調控機制示意圖[11]Fig.1 Schematic figure of Cyclin G1 mediate HBV viral replication[11]

4 Cyclin G1在HCV病毒復制中的作用

4.1 Cyclin G1參與HCV病毒復制 Cyclin G1對丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)復制的作用情況與HBV有所不同。Hou等[15]首次發(fā)現(xiàn)Cyclin G1下調對HCV復制具有促進作用。研究表明在HCV J6/JFH感染的Huh7.5細胞中，miR-122表達與 Cyclin G1表達呈負相關，抑制Cyclin G1表達能夠顯著增強細胞中HCV RNA水平及HCV NS3蛋白的表達，并且Cyclin G1表達被抑制的Huh7.5細胞更易被J6/JFH感染，而過表達Cyclin G1能夠顯著降低HCV NS3蛋白水平，這表明miR-122能夠通過下調其靶基因Cyclin G1的表達促進肝細胞中HCV復制，Cyclin G1是調控HCV感染和復制新的宿主因子，預示了Cyclin G1可能成為新的抗HCV感染蛋白。這是首次報道m(xù)iR-122的靶基因Cyclin G1在HCV復制中的調控作用。

4.2 Cyclin G1參與HCV復制的可能機制 至于Cyclin G1下調后如何促進HCV復制尚無確切定論。Dharel等[16]將HCV的亞基因組復制子轉染Huh7細胞，利用p53基因的siRNA轉染細胞使其p53基因表達沉默，結果發(fā)現(xiàn)細胞中HCV RNA和NS5B水平均顯著升高，而將p53表達質粒轉化細胞使其過表達后，細胞中HCV RNA及蛋白表達水平下降，表明p53具有抑制HCV復制及表達的作用。若Cyclin G1對HCV作用是通過作用于p53，鑒于Cyclin G1對p53的負調節(jié)作用，其結果似乎與上述p53抑制HCV復制存在矛盾，而且臨床研究也發(fā)現(xiàn)在長期HCV感染的患者中肝臟Cyclin G1表達明顯升高[17]。因此對于Cyclin G1下調后如何參與HCV復制、p53是否通過誘導Cyclin G1表達而抑制HCV復制、 Cyclin G1是否存在其他的靶基因協(xié)同作用以及Cyclin G1是否能成為抗HCV蛋白均有待進一步研究。另外，本文作者最新研究發(fā)現(xiàn)在JFH1-hmAG感染的Huh7.5細胞中，Cyclin G1蛋白的亞細胞定位隨細胞分裂過程會有所不同，而且Cyclin G1與NS5A蛋白在細胞分裂的中期、后期和末期發(fā)生共定位(數據尚未發(fā)表)。這為研究Cyclin G1對感染細胞中HCV病毒復制的調節(jié)提供了新的方向。

5 Cyclin G1參與肝癌發(fā)生發(fā)展

5.1 Cyclin G1負調控抑癌基因p53 Jensen等[18]研究發(fā)現(xiàn)在Cyclin G1缺陷的小鼠中，p53表達水平是野生型小鼠的2倍，而且對肝切除手術后的小鼠用烷化劑1,4-N,Nˊ雙乙烯磷酸銨(1,4-bis[N,N-di(ethylene) -phosphamide] piperazine, Dipin)進行治療時發(fā)現(xiàn)，Cyclin G1缺陷的小鼠肝細胞G1-S期轉換減少，最終致使其肝臟腫瘤發(fā)生率降低。在肝癌來源細胞系HepG2細胞中轉染Cyclin G1的siRNA抑制其表達后，熒光檢測發(fā)現(xiàn)細胞中p53轉錄活性明顯增強，Matrigel檢測發(fā)現(xiàn)細胞的侵襲能力降低，而且細胞對阿霉素的敏感性增強[19]。Wang等[20]的研究也證實在p53突變的小鼠中回復p53的表達能夠抑制腫瘤生長。進一步的研究發(fā)現(xiàn)在過表達miR-122的HepG2細胞中發(fā)現(xiàn)Cyclin G1表達下降，p53蛋白水平顯著上升，并且Western blot檢測顯示p53磷酸化水平上升，這能夠延長p53的半衰期及增強其轉錄活性，降低腫瘤發(fā)生。而且對HCC全基因組分析研究發(fā)現(xiàn)，CCNG1突變能夠促進HCC的發(fā)生[21]，這是因為CCNG1突變阻礙了miR-122與其結合，說明miR-122與CCNG1的結合可以有效抑制腫瘤發(fā)生。Bandopadhyay等[7]進一步的研究發(fā)現(xiàn)在HBx-HepG2細胞中HBx蛋白的表達可使Cyclin G1表達水平上升，p53表達水平下降，從而促進HepG2細胞從G1期向S期轉換。這表明HBx蛋白可以通過對Cyclin G1和p53水平的調節(jié)促進肝癌細胞的增殖。另外，Giovannini等[22]也在研究中發(fā)現(xiàn)Cyclin G1對p53的調控在肝癌中發(fā)揮作用。以上結果表明Cyclin G1對p53的負調控作用不僅可以增強p53的腫瘤抑制作用，而且可以降低細胞的侵襲力及致癌性，并且HCC中miR-122水平降低可通過Cyclin G1間接作用于p53來參與調節(jié)肝臟腫瘤發(fā)生，這也可以部分解釋腫瘤細胞中Cyclin G1表達升高的原因。

5.2 Cyclin G1促進肝癌細胞生長分裂 Cyclin G1在控制細胞生長中的確切作用目前尚存在分歧[23,24]。有研究表明在肝癌細胞中著絲粒蛋白A(Centrome protein A, CENP-A)表達水平顯著提高，而在HepG2細胞中抑制CENP-A表達能夠使細胞周期停滯在G1期，抑制細胞分裂[25]。進一步檢測發(fā)現(xiàn)CENP-A沉默表達后Cyclin G1表達也明顯下降，而過表達CENP-A能夠使Cyclin G1表達顯著上升[26]，顯示Cyclin G1表達受CENP-A調控，而且在肝癌細胞中Cyclin G1有促進細胞生長的作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)經過化療等刺激使紡錘體組裝檢驗點(Spindle assembly checkpoint, SAC)激活后的細胞會有兩種命運，停止分裂繼續(xù)生存或者發(fā)生細胞凋亡，而Cyclin G1是其決定因素。Cyclin G1表達升高時促進細胞生存，而且腫瘤患者術后存活時間較短，反之則促進細胞凋亡[27]，說明Cyclin G1是調控腫瘤患者化療結果的關鍵因素。肝癌的復發(fā)與化療抗性往往是由于肝臟腫瘤初始細胞(Liver tumor-initiating cells, T-ICs)的存在，最新研究發(fā)現(xiàn)在T-ICs中Cyclin G1表達上升，而且Cyclin G1能夠顯著增強肝癌細胞的自我更新及致腫瘤性[28]，導致肝癌復發(fā)及化療抗性，進一步說明Cyclin G1對肝癌發(fā)生及細胞生長的促進作用。

5.3 Cyclin G1促進肝癌細胞轉移 上皮間質細胞轉移(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)是腫瘤轉移的一個重要步驟。Yang等[29]研究發(fā)現(xiàn)EMT參與HCC發(fā)展進程并與患者預后密切相關，Wen等[30]建立了穩(wěn)定高效表達Cyclin G1的肝癌細胞系SMMC-7721細胞，發(fā)現(xiàn)Cyclin G1能夠促進肝癌細胞轉移，并且PCR檢測細胞EMT的標記基因，結果顯示上皮細胞標志物E-鈣粘素表達下降，而間質細胞標志物波形蛋白、纖連蛋白等表達上升，同時在人肝癌組織中也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，這表明Cyclin G1能夠通過誘導EMT過程促進肝癌細胞轉移。

以上研究表明，Cyclin G1作為一種調節(jié)蛋白通過調節(jié)腫瘤抑制因子、細胞周期相關蛋白及檢驗點等參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，尤其Cyclin G1在肝癌中能夠參與腫瘤細胞的生長、化療效果、肝癌復發(fā)及轉移等多個過程。

6 展望

Cyclin G1作為新的Cyclin家族蛋白，參與HBV、HCV復制及HCC的發(fā)生發(fā)展，在今后的研究中以下幾個方面尚需進一步闡明：(1) Cyclin G1下調后如何促進HCV的復制以及是否存在miR-122的其他靶基因參與HBV、HCV復制的調控；(2) 除p53外是否存在其他的抑癌基因參與Cyclin G1對HBV復制及肝癌發(fā)生發(fā)展的調節(jié)；(3)對于HBV、HCV共感染的患者，Cyclin G1如何發(fā)揮調節(jié)作用。隨著對Cyclin G1研究的深入，其在肝炎病毒復制及肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用將被進一步闡明，為相關疾病的研究奠定理論依據和提供新的研究思路。

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(本文編輯：呂新軍)

Molecular mechanisms of Cyclin G1 involving in the replication of hepatitis viruses and development of hepatocellular carcinoma

QiaoKunyan,LuWei,HouWei

TianjinSecondPeople′sHospitalandTianjinInstituteofHepatology,Tianjin300192,China(QiaoKY,LuW,HouW);TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300192,China(LuW)

HouWei,Email:houweicn@163.com

Cyclin G1 is a new member of the Cyclin G family, while it is not the main molecule for regulating cell cycle functionally. Cyclin G1 has been found to play important roles in the replication of hepatitis viruses and development of hepatocelluar carcinoma(HCC). This paper aims to review the research progress on the characteristics of Cyclin G1 protein sequence, the interaction of Cyclin G1with microRNA, the roles and mechanisms of Cyclin G1 in the replication of HBV and HCV as well as the development of HCC，which might provide the theoretical basis and new research insights for the related diseases.

Cyclin G1; MicroRNA-122; Hepatitis B virus; Hepatitis C virus; Hepatocellular carcinoma

侯偉，Email: houweicn@163.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.02.021

國家自然科學基金(81271845；30800974)；天津市衛(wèi)生局科技基金攻關項目(12KG118)；天津市衛(wèi)生局科技基金重點項目(2012KR02)；國家人力資源與社會保障部留學人員科技活動項目擇優(yōu)資助項目

細胞周期蛋白G1；MicroRNA-122；肝炎病毒，乙型；肝炎病毒，丙型；肝癌

2016-11-14)