蘇東曉，張瑞芬，張名位1，*，李 利，陳 莎

（1.長江大學 生命科學學院食品科學與工程系，湖北 荊州 434025；2.廣東省農業(yè)科學院蠶業(yè)與農產品加工研究所，廣東 廣州 510610；3.長江大學 荊楚特色食品研發(fā)中心，湖北 荊州 434020）

紅曲色素生物活性研究進展

蘇東曉1，3，張瑞芬2，張名位1，2*，李 利1，3，陳 莎1，3

（1.長江大學 生命科學學院食品科學與工程系，湖北 荊州 434025；2.廣東省農業(yè)科學院蠶業(yè)與農產品加工研究所，廣東 廣州 510610；3.長江大學 荊楚特色食品研發(fā)中心，湖北 荊州 434020）

紅曲色素是紅曲霉菌生長過程中產生的次級代謝產物，是由紅、橙和黃等多種色素組成的混合物。紅曲色素屬于天然食用色素，作為添加劑在食品工業(yè)中使用廣泛。隨著市場需求細化，人們對紅曲色素生物活性和安全性的認識逐步加深，紅曲色素面臨新的挑戰(zhàn)和發(fā)展機遇。綜述了紅曲紅、橙和黃色素的組成結構及其對光、熱和pH的穩(wěn)定性，著重介紹了不同顏色色素降血脂和抗癌等生物活性，并探討了紅曲色素研究的發(fā)展方向。

紅曲；紅曲色素；降血脂；抗癌；生物活性

網(wǎng)絡出版時間：2017-4-20 14:10:10

1 紅曲簡介

紅曲霉菌，屬于真菌界，子囊菌門，子囊菌綱，散囊菌目，紅曲科，由法國科學家 Van Tieghem于1884年分類并命名[1]。紅曲發(fā)酵產品——紅曲米在中國始于唐朝，用于民間醫(yī)藥、食品著色劑、發(fā)酵劑、紅米酒和腐乳已超千年[2-5]。目前有58個紅曲霉菌株保存在美國典型培養(yǎng)物保藏中心（ATCC），然而根據(jù)Hawksworth和Pit建立的分類方法，大多數(shù)紅曲菌株屬于3種，即紅色紅曲霉（M.ruber）、煙色紅曲霉（M.pilosus）和紫色紅曲霉（M.purpureus）[2,6]。紅曲霉代謝產生的次級代謝產物是一類化學成分復雜的混合物，已分離鑒定的有莫納可林（monacolins，其中monacolin K又名洛伐他?。?、紅曲色素、二氫莫納可林（dihydromonacolins）、麥角固醇（ergosterol）、桔霉素（citrinin）、酶類和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等[4,6-8]。

2 紅曲色素

2.1 紅曲色素組成

天然色素較合成色素安全性高，國際市場需求巨大，微生物發(fā)酵生產天然色素具有價格優(yōu)勢[9-10]。紅曲色素一直是天然食品色素中國內外學者研究的熱點。紅曲色素是多種色素的混合物，經(jīng)光譜和波譜解析鑒定，其是化學結構不同的一系列聚酮類化合物，由紅、橙、黃3類色素組成[11-12]，僅紅色素就被鑒定出有十多種[13]。應用價值主要集中在6種醇溶性的色素（見表1和圖1）：紅色的紅斑紅曲胺(Rubropunctamine)和紅曲玉紅胺（Monascrubramine)，橙色的紅斑紅曲素 (Rubropunctatin)和紅曲玉紅素(Monascorubrin)，黃色的安卡紅曲黃素(Ankaflabin)和紅曲素(Monascin)[13-16]。新的色素不斷被鑒定，印度學者Mukherjee等[17]從液態(tài)深層發(fā)酵紫色紅曲霉(M.purpureus)中分離鑒定出新的紅色色素，分子式C21H29NO5，相對分子質量375，其結構與紅斑紅曲素和紅曲玉紅素相近，但其C-3和C-9位被羥烷基取代。另有2種新的黃色素Xanthomonascin A和YellowⅡ已被探明[18]。紅曲色素中的黃色成分約占5%，其性質比較穩(wěn)定，但因其含量低，所以紅曲色素仍呈現(xiàn)紅色[19]。

2.2 紅曲色素組成影響因素

紅曲色素及其制品具有降血脂、降血壓、抗突變、防腐保鮮、抗腫瘤、抗人免疫缺陷病毒、抗氧化、抗炎及其他特征活性等生理活性[3,20]，其作用機理主要是通過抑制不同酶的活性[8]。紅曲色素的生物活性與其所含色素組分有關，紅曲色素產量和種類受菌株、培養(yǎng)基組成、發(fā)酵時間、pH值、攪拌和光照等條件影響[17,21-24]。不同谷物基質培養(yǎng)基固態(tài)發(fā)酵紫色紅曲霉(M.purpureus)主要色素產物不同，脫皮高粱培養(yǎng)基主要色素產物是紅斑紅曲胺(Rubropunctamine)，而高粱米糠培養(yǎng)基的主要產物是黃色2號（YellowⅡ）[21]。巴西學者采用甘油作為培養(yǎng)基通過液態(tài)深層發(fā)酵紅色紅曲霉（M.ruber）生產紅色紅曲色素[25]。深層液態(tài)發(fā)酵采用三級不同曝氣量工藝較恒定曝氣量能夠顯著提高紅曲色素產量29.6%，并降低桔霉素濃度79.5%[26]。微膠囊化處理液態(tài)深層發(fā)酵體系，模擬固態(tài)發(fā)酵環(huán)境，可以提高色素產量2倍以上[27]。Kang等[28]通過調節(jié)培養(yǎng)基初始pH值，配合硫酸銨或谷氨酸鈉作為氮源控制發(fā)酵終點pH值，建立了低pH值液體深層發(fā)酵生產不含桔霉素的橙色Monascus色素工藝。

表1 紅曲色素的種類及分子式Table 1 Species and molecular formula of Monascus pigment

圖1 紅、橙、黃三類色素的結構式Fig.1 Structural formula of red,orange and yellow pigments of Monascus

2.3 紅曲色素穩(wěn)定性

研究發(fā)現(xiàn)pH值、光照等會影響色素穩(wěn)定性[12]。較高pH值會加速橙色素降解，低pH有利于色素穩(wěn)定，當pH為4.8，加熱溫度為75℃，加熱時間為58.5 h時色素仍可保留一半，而提高pH至5.5，加熱溫度降低到53.8℃，色素半數(shù)保留時間為55.9 h。紅色素受pH的影響與橙色素相反，提高pH可以抑制色素降解。75℃時，pH值由6.91降低到4.08，色素降解反應速率常數(shù)由0.048 h-1提高到0.435 h-1，降解速率提高 9倍[12]。連喜軍[29]采用紫外光照射紅曲紅、橙、黃三類色素的甲醇溶液，發(fā)現(xiàn)黃色素光穩(wěn)定性最強，其次為紅色素，橙色素對光最不穩(wěn)定。趙倩[30]發(fā)現(xiàn)連續(xù)光照可顯著降低紅曲色素的保存率，而避光貯藏則可有效保護紅曲色素。王昌祿等[31]報道可以通過在紅曲色素中添加槲皮素、芝麻酚林衍生物、酚酸和黃酮類化合物等物質，令紅曲紅色素結構中酮基與上述化合物的羥基在水溶液中形成化學鍵穩(wěn)定其構象，改變光照條件下因能量躍遷發(fā)生結構變化，進而穩(wěn)定紅曲色素的顏色。紅曲色素熱降解特性研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)121℃加熱40 min處理紅曲色素后，黃色素保存率較高為71.3%，而紅色素僅剩45.2%[30]。

近年來，隨著國內外學者對紅曲色素研究的深入，已有相當多的文獻報道紅曲的功能，本文主要對紅曲色素的生物活性研究成果進行綜述。

3 紅曲色素生物活性

3.1 降血脂作用

紅曲最重要的功能活性之一是降低血脂和膽固醇含量。研究顯示，降低膽固醇最重要的活性物質為monacolin K及其類似物[32]，作為HMG-CoA還原酶競爭性抑制劑，抑制膽固醇的合成，從而降低膽固醇水平[33]。也有研究報道，紅曲色素具有降血脂功效。Kumari等[34]以M.purpureus MTCC 410紅曲霉菌發(fā)酵的紅曲米喂食白化大鼠，研究紅曲米急性和亞慢性毒性，未觀察到任何毒性作用或死亡，且大鼠攝食量、體質量、器官質量、血液學指標等均無明顯改變，血清臨床酶水平也無顯著差異。此外，喂食紅曲米的試驗組大鼠的重要器官和血清的膽固醇和三酰甘油酯含量降低。經(jīng)硅膠層析柱分離純化獲得的紅曲色素單體7個組分，其中色價最高的組分對脂肪酶活力具有顯著抑制作用，可使酶活下降86.78%[35]。

紅曲黃色素降血脂：紅曲嗜氮酮結構的黃色色素Monascin和Ankaflavin具有降血脂和提高高密度脂蛋白膽固醇的活性。Lee等[36]研究發(fā)現(xiàn)，Monascin和ankaflavin能夠顯著降低血清 TC、TG和LDL-C水平，肝臟組織和糞便中膽固醇含量也顯著降低，上述兩種色素可能是通過抑制膽固醇的合成發(fā)揮降低膽固醇含量的活性。此外，Monascin和Ankaflavin還能顯著提高高密度脂蛋白膽固醇含量，此結果闡明紅曲代謝產物提高高密度脂蛋白膽固醇含量的特定功能物質基礎是Monascin和Ankaflavin，而非Monacolin K[36]。

紅曲紅色素降血脂：紅曲橙色色素經(jīng)47種不同的胺基衍生轉變?yōu)榧t色色素。其中16種紅曲色素胺衍生物抑制3T3-L1脂肪細胞分化，而8種促進脂肪細胞生長。抑制脂肪細胞分化活性高的胺基衍生色素可以改變脂滴形態(tài)。給予高脂飼料喂養(yǎng)的C57BL/6小鼠活性高的胺基衍生色素，可降低小鼠體質量、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量。同時發(fā)現(xiàn)小鼠附睪脂肪組織和肝臟組織中脂肪含量減小[37]。紅曲橙色素Monascus的L或 D型氨基酸衍生物能夠顯著抑制豬胰脂肪酶活性[38]。體外試驗研究發(fā)現(xiàn)紅曲橙色素蘇氨酸衍生物具有抑制HMG-CoA還原酶活性，與橙色Monascus色素抑制活性相當，達36%以上[39]。紅曲橙色色素Monascus的L-色氨酸衍生物能夠顯著減少肥胖小鼠體質量、脂肪質量以及皮下脂肪和肝臟脂肪的含量[40]。動物試驗研究發(fā)現(xiàn)給予雌性C57BL/6小鼠紅曲橙色素及其蘇氨酸衍生物，小鼠血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量分別降低8%～16%和18%～26%，而高密度脂蛋白膽固醇含量升高1%～9%，動脈粥樣硬化指數(shù)下降23%～27%。紅曲橙色素及其蘇氨酸衍生物抗動脈粥樣硬化作用主要是通過降低血清而非肝臟脂質含量[39]。

3.2 抗炎、抗癌作用

紅曲色素具有抗炎和抑癌活性。Hsu等[41]從Monascus purpureus NTU 568紅曲霉菌代謝產物中分離出6種聚酮類衍生物，這6種化合物均對一氧化氮誘導的小鼠脂多糖型炎癥具有抑制作用，而其中4種化合物對人咽喉癌細胞（HEp-2）和人結腸前列腺癌細胞（WiDr）具有較強抑制作用。

橙色素抗癌活性：研究發(fā)現(xiàn)紅曲橙色素紅斑紅曲素(Rubropunctatin)、紅曲玉紅素(Monascorubrin)[42]對人胃癌細胞 （SH-SY5Y、BGC-823、AGS和MKN45）具有顯著抑制效果，其中紅斑紅曲素的抑制效果較紫杉醇好，而且其對人胃正常上皮細胞GES-1毒性較紫杉醇小。分析發(fā)現(xiàn)Rubropunctatin三環(huán)結構中的6-內醚、4-羰基和共軛雙鍵是其抗癌活性的關鍵[42]。鄭允權等[43]從紅曲霉發(fā)酵產品中分離純化獲得一種橙色素，通過液質和核磁共振鑒定為Monascorubrin。體外細胞試驗研究表明，該色素能有效抑制人胃癌細胞 AGS，5 μmol·L-1Monascorubrin處理AGS 24 h，93.70%的細胞進入凋亡前期，細胞凋亡程度與給藥濃度呈正相關。而且該色素對AGS細胞生長抑制效果顯著優(yōu)于紫杉醇，且對人正常胃上皮細胞的毒性作用較紫杉醇小。紅曲橙色色素具有較好抑制SP2/0、Hep G2和Hela細胞增殖的功能，在一定濃度范圍內隨著時間的延長和色素濃度的增加，抑制效果增強[44]。

黃色素抗癌活性：黃色素Ankaflavin對人肝癌細胞Hep G2和肺癌細胞A549具有抑制作用，而對正常細胞MRC-5和WI-38沒有毒性[45]。然而其類似物Monascin對上述癌細胞沒有抑制作用[45]。然而，Akihisa等[46]報道，灌胃給予小鼠Monascin，能夠顯著抑制過氧化亞硝酸鹽或紫外線B誘導的小鼠皮膚癌。近年來研究報道，黃色色素4種新的嗜氮酮的衍生物，Monascuspiloin、Monapurpyridine A、Monaphilones A和B具有抗癌活性。細胞試驗研究發(fā)現(xiàn)，Monascuspiloin能夠顯著抑制雄激素依賴性LNCaP和雄激素非依賴性PC-3人前列腺癌細胞。Monascuspiloin通過衰減PI3K/Akt/mTOR通路誘導LNCaP細胞凋亡；通過AMPK途徑誘導PC-3細胞G2/M期阻滯和細胞自噬性死亡[47]。Monapurpyridine A誘導人乳腺癌細胞MCF-7凋亡，且對正常乳腺上皮細胞的M10無顯著毒副作用[48]。Monaphilones A和B具有抑制人喉癌細胞株HEp-2細胞和人結腸腺癌細胞系WiDr增殖活性，并對正常人肺細胞WI-38和MRC-5無毒副作用[49]。

紅曲色素以紅色素為主，安全無毒，且具有多種生物活性。然而有研究報道對小鼠T細胞具有免疫活性的Rubropunctatin和Monascorubrin，對雞胚胎具有毒性和致畸作用[8]。此外，有報道稱Rubropunctamine、Monascorubramine、Monascopyridines A和B純品對永生化人腎細胞具有細胞毒性作用[50]。盡管紅曲黃色素與橙色素結構相似，然而，紅曲黃色素的致畸作用較橙色素小[19]。因此，關于紅曲色素不同組分生物活性及其安全劑量，有待進一步深入研究。

3.3 抑菌活性

紅曲中具有抑菌活性的物質有Monascidin A、Ankalactone、糖肽類物質和紅曲色素及其衍生物等[51]。不同顏色紅曲色素抑菌活性差異較大。Mukherjee等[17]從紫色紅曲霉(M.purpureus)液態(tài)深層發(fā)酵液中分離鑒定出新的紅色色素，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制芽孢桿菌（Bacillus），但對大腸桿菌（E.coli）和沙門氏菌（Salmonella spp.）無顯著效果，表明紅曲紅色素具有抑制革蘭氏陽性菌活性。Patakova等[8]報道M.purpureus發(fā)酵產紅曲色素具有抑制細菌以及一些酵母和絲狀真菌活性，此活性與其所含嗜氮酮類橙色色素Rubropunctatin和Monascorubrin有關。Kim等[52]研究了紅曲色素不同氨基酸衍生物的抑菌效果，以電泳淌度為指標，考察抑菌活性與細菌細胞表面色素衍生物吸附量之間的關系，結果表明，隨著色素衍生物吸附量的增加，電泳淌度成比例地增大，其抑菌活性增強。而且疏水性的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物的抑菌效果優(yōu)于親水性的谷氨酸和谷氨酰胺衍生物的抑菌效果。含有苯環(huán)的氨基酸衍生物具有較高抗菌活性。橙色色素各組分對金黃色葡萄球菌和李斯特菌等革蘭氏陽性菌具有抑制效果，增加抑制作用增強；對大腸桿菌、志賀菌和沙門菌等革蘭氏陰性菌也有一定的抑制作用[44]。紅色色素組分對革蘭氏陽性菌也有一定的抑制作用，但是對革蘭氏陰性菌的抑制效果不好。

3.4 抗氧化活性

紅曲色素為一類聚酮類化合物，化合物結構相近，已知的6種主要色素，其分子結構均無酚羥基，抗氧化活性較弱。Yang等[53]比較了紅曲發(fā)酵精米和脫殼稻米的甲醇提取物抗氧化性，發(fā)現(xiàn)在抑制過氧化、亞鐵離子螯合能力和DPPH自由基清除能力及多酚含量等指標方面，紅曲米均高于普通脫殼稻米，表現(xiàn)出較好的抗氧化性能。進一步分析發(fā)現(xiàn)其抗氧化活性與總酚含量有密切關系。Wada等[54]比較了葡萄籽提取物、紅蘿卜色素、紅曲紅色素、梔子黃和梔子藍等天然色素清除活性氧的效果，結果表明，上述天然色素均具有一定的抗氧化作用，其中葡萄籽提取物和紅蘿卜色素的清除活性氧的效果最好，紅曲紅色素清除能力較弱。然而，屈炯[44]報道紅曲紅色色素組分和橙色色素組分都有很強的·OH、O2·-和DPPH自由基清除能力。

4 紅曲發(fā)酵副產物桔霉素

1995年法國學者Blanc等[55]報道紅曲霉在代謝產生紅曲色素的同時，會伴隨產生一種具有腎毒性和致畸性的真菌毒素——桔霉素。由于桔霉素的存在，紅曲色素制品的食用安全性受到質疑，導致紅曲色素生產銷售受到嚴重沖擊，大大限制了其在食品工業(yè)中的推廣使用。如何控制及去除桔霉素一直是紅曲色素研究領域的熱點[56]。

Blanc等[55]同時指出，并非所有紅曲霉菌種都會產生桔霉素，而且即使某一產桔霉素的菌種，改變生產方法，桔霉素的含量也會發(fā)生變化，有時甚至檢不出桔霉素。桔霉素的生物合成是受到多種酶的調控，編碼酶的基因決定其處于激活表達或沉默抑制狀態(tài)，因此可以通過突變或基因工程等方法選育不產桔霉素的菌株[57-58]。也可以通過種內的原生質體融合以及基因手段增加特定色素產量[4,59]。此外，微生物次級代謝產物還受碳氮源和 pH等過程參數(shù)的影響，從而改變次級代謝產物的生物合成[56,60]。因此，可以通過調整優(yōu)化發(fā)酵工藝參數(shù)控制桔霉素含量。

5 展望

目前對紅曲色素的生產工藝和生物活性的研究已取得較大進展，但其相關產品的色素組成及安全劑量仍需進一步深入研究。因此，揭示紅曲色素生物合成途徑，從基因組學和代謝組學等分子水平上對紅曲霉產紅曲色素和桔霉素等代謝產物進行調控；建立新的檢測分析方法，進一步分離鑒定紅曲色素的化學成分；通過動物試驗，評價其安全性，發(fā)掘其生物功效及其作用機制；生產開發(fā)成分明確、穩(wěn)定性好、性能優(yōu)異且不含桔霉素的色素產品，將是未來紅曲色素的研究方向。

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BIOLOGICAL ACTIVITIES OF MONASCUS PIGMENTS:A REVIEW

SU Dongxiao1，3，ZHANG Ruifen2，ZHANG Ming-wei1，2，LI Li1，3，CHEN Sha1，3
（1.Department of Food Science and Engineering，College of Life Science，Yangtze University，Jingzhou 434025，China；2.Sericultural&Agri-Food Research Institute，Guangdong Academy of Agricultural Sciences，Guangzhou 510610，China；3.Research and Development Center of Special Food of Jingchu，Yangtze University，Jingzhou 434020，China）

Monascus pigments are secondary metabolites of monascus fungus breeding，and are a mixture consisting of red，orange and yellow pigments.Monascus pigments belong to the natural edible pigments，and are widely used in the food industry as food additives.With the continuous refinement of market demand and the gradually deepened understanding of the biological activities and safety of Monascus pigment，the pigment is confronted with new challenge and development opportunity.In this review，the components of red，orange and yellow Monascus pigment and their stability with light，temperature and pH value were introduced，and the hypolipidemic and anticancer activities of different color pigments were emphatically introduced.In addition，the research development of Monascus pigments was discussed.

Monascus；Monascus pigments；hypolipidemic；anticancer；biological activity

TS201.2

A

1673-2383(2017)02-0129-07

http://kns.cnki.net/kcms/detail/41.1378.N.20170420.1410.044.html

2016-10-07

國家自然科學青年基金項目（31501453）；長江大學青年科研支持計劃基金項目（2015CQN62）；荊楚特色食品研發(fā)中心開放基金項目（2015JSF01）

蘇東曉（1982—），男，陜西綏德人，博士，講師，研究方向為功能食品研發(fā)。

*通信作者