王慧涵，仲 媛，廖愛軍

·安全用藥·

硼替佐米致可逆性后部腦病綜合征一例并文獻復(fù)習(xí)

王慧涵，仲 媛，廖愛軍*

硼替佐米是治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑類藥物，臨床治療中硼替佐米可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。然而，硼替佐米引起的中樞神經(jīng)病變卻鮮有報道，本文將1例應(yīng)用硼替佐米后出現(xiàn)意識改變、周身強直性陣攣，最終診斷為可逆性后部腦病綜合征的病例進行報道，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對此種不良反應(yīng)的認識。

硼替佐米；可逆性后部腦病綜合征

0 引言

硼替佐米(Bortezomib)是第一個被批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)的蛋白酶體抑制劑類藥物，以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療新診斷骨髓瘤的反應(yīng)率高達90%以上[1]。硼替佐米最常見的不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變(Bortezomib-induced peripheral neuropathy，BIPN)，有近30%的患者因此而無法使用該藥。然而，硼替佐米引起的中樞神經(jīng)病變目前鮮有報道，本文報道1例應(yīng)用硼替佐米后出現(xiàn)可逆性中樞神經(jīng)病變的MM患者，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)生對此種不良反應(yīng)的認識并及時處理，減少由于藥物引起的不良事件發(fā)生。

1 病例資料

患者，女，58歲，因“腰部疼痛1周”于2016年3月16日來我院就診。既往于2004年診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，持續(xù)口服強的松治療；2015年診斷腦梗死，無后遺癥。入院時一般狀態(tài)良好，生命體征正常。經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者存在貧血，血紅蛋白90 g/L；腎功能和離子正常；PET-CT提示全身多發(fā)骨質(zhì)破壞；IgG增高至61.6 g/L，血λ輕鏈增高至17.20 g/L，免疫固定電泳顯示λ型IgG單克隆免疫球蛋白陽性；骨髓內(nèi)異常漿細胞占44%，骨質(zhì)破壞及軟組織腫塊處活檢診斷骨髓瘤，免疫組化：CD138(+)，CD38(+)，CD79a(-)，ki-67(40%+)，λ/k(1/1)，MUM-1(+)；染色體檢查未見異常。診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgG-λ型，ISS分期Ⅲ期。2016年3月30日開始給予PCD方案化療，具體為硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，環(huán)磷酰胺0.4/d，第1～4天；氟美松30 mg/d，第1～4天、第8～11天?；颊呖?nRNP/Sm、抗-SS-A、抗-Ro-52、抗-雙鏈DNA、抗-核小體抗體、抗-核糖體P蛋白均為陽性；ANA滴度：1∶3 200，支持SLE診斷。請風(fēng)濕免疫科會診，認為骨髓瘤化療藥物對SLE有部分治療作用，暫不予其他藥物治療。

患者化療第7天感覺惡心，未吐，并出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，沒有調(diào)整化療方案。第12天，即停止化療第1天，患者突然出現(xiàn)嗜睡，言語表達不清，頭CT提示腦梗死，但與2015年6月頭CT對比未見新發(fā)病灶?；颊甙Y狀持續(xù)12 h后恢復(fù)正常。停止化療第7天，患者再次出現(xiàn)言語不清，意識障礙，并迅速進展為昏迷?？诖介g斷性抽搐進展為四肢陣攣，四肢肌力喪失，二便失禁，并出現(xiàn)短暫室性心律失常。查體：T 37.9 ℃，Bp 155/76 mmHg。頸軟，雙側(cè)瞳孔縮小，D=0.5 mm，對光反射消失。四肢疼痛刺激有輕微活動，肌張力消失，Babinski征L+R+?；炑“鍦p少，90×109/L。血氨、血氣分析、肝腎功能及離子基本正常，復(fù)查頭CT的影像改變較1周前無變化(見圖1)。

患者病情危重，家屬放棄進一步搶救及治療，拒絕腰穿及頭MRI等一切檢查。癥狀持續(xù)48 h后，患者神志自行轉(zhuǎn)清，問話能點頭示意，無抽搐。并逐漸恢復(fù)言語，自主排尿排便，恢復(fù)進食，四肢肌力逐漸恢復(fù)但仍低于正常。復(fù)查骨髓瘤相關(guān)指標提示病情緩解，免疫球蛋白IgG下降至18.10 g/L，血λ輕鏈降至5.07 g/L，血常規(guī)除仍有貧血外，白細胞及血小板正常，肝腎功能正常。

患者出院，隨訪至今5個月，骨髓瘤未見進展，除肌力仍有所下降外其他癥狀均恢復(fù)正常。

2 討論

硼替佐米是治療MM的里程碑式藥物，然而其導(dǎo)致的BIPN嚴重影響了其在臨床的應(yīng)用。在新診斷的MM中，1、2級BIPN達25%～33%，3、4級達0～18%，在復(fù)發(fā)的MM患者中，1、2級BIPN更是高達25%～75%，3、4級高達0～30%[2]。BIPN發(fā)生的機制與神經(jīng)細胞微管聚合、線粒體功能及氧化應(yīng)激等有關(guān)[3-4]，然而目前并沒有有效的治療方案預(yù)防或減輕BIPN的發(fā)生。

圖1 患者不同時期頭部CT影像

硼替佐米引起的BIPN已經(jīng)得到廣泛的重視及深入的研究，然而其引起中樞神經(jīng)病變(Bortezomib-induced central neuropathy，BICN)非常少見。筆者查閱文獻，發(fā)現(xiàn)目前已有的報道中，有6例患者應(yīng)用硼替佐米后引起了可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)，1例應(yīng)用二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米后引起PRES(見表1)，說明硼替佐米，甚至蛋白酶體抑制劑類藥物可以引起中樞神經(jīng)病變，隨著更多蛋白酶體抑制劑類藥物在臨床的應(yīng)用，其導(dǎo)致的中樞神經(jīng)病變應(yīng)該引起重視。PRES是由不同病因引起的一種臨床及放射學(xué)影像綜合征，臨床表現(xiàn)為頭痛、意識模糊或意識水平降低、視覺變化和癇性發(fā)作，并伴有后部腦白質(zhì)水腫的特征性神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)[5]。其發(fā)病機制不清，可能與細胞毒藥物導(dǎo)致的腦血流自動調(diào)節(jié)異常及內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。在與細胞毒性藥物有關(guān)的PRES病例中，通常推薦減少此類藥物的劑量或迅速停藥[6]。大多數(shù)病例系列研究及病例報告顯示，PRES可能在去除誘發(fā)因素并控制血壓后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)[7]。放射影像學(xué)改善晚于臨床恢復(fù)。一小部分患者由于繼發(fā)性腦梗死或者出血而遺留神經(jīng)功能障礙；一些患者死于顱內(nèi)壓升高或者基礎(chǔ)疾病。有報道，蛋白酶體抑制劑類藥物(硼替佐米及卡非佐米)可以導(dǎo)致可逆性中樞神經(jīng)病變，已有的8例報道中(包括本病例)，女性患者多見(7/8，87.5%)，癥狀多在用藥的早期出現(xiàn)，典型的癥狀為意識改變(6/8，75%)，癇性發(fā)作(6/8，75%)，視覺改變(4/8，50%)。影像學(xué)改變以MRI檢查為首選，可見枕葉及其他腦部的病變，病變并不局限于后腦部，其他PRES的系統(tǒng)研究也證實這個綜合征的名稱似乎并不能準確全面描述腦部病變部位[8]。蛋白酶體抑制劑引起的中樞神經(jīng)病變癥狀雖然嚴重，但經(jīng)過積極的對癥止痙、控制血壓、支持治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀大多(7/8，87.5%)在短時間內(nèi)可以完全恢復(fù)正常。

本文病例從癥狀到臨床過程均符合硼替佐米引起的中樞神經(jīng)病變的特征。同時，我們也對該患者進行了相關(guān)疾病鑒別。首先，有報道，糖皮質(zhì)激素可以引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。該患者化療方案中包含地塞米松，然而由于該患者本身合并SLE，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，沒有發(fā)生過中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，因此，不考慮本次神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)榈厝姿伤?。其次，患者既往有腦梗死病史，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2次，復(fù)查頭CT均未見明顯新發(fā)病灶。癥狀為對稱性，周身性，病情嚴重但是沒有經(jīng)過系統(tǒng)治療自行緩解，不符合急重型腦卒中的特點。最后，需要與狼瘡性腦病進行鑒別，患者的SLE一直處于穩(wěn)定狀態(tài)。在骨髓瘤的化療方案中，大劑量激素及環(huán)磷酰胺對SLE有治療作用，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)的嚴重的中樞神經(jīng)癥狀在未經(jīng)治療下好轉(zhuǎn)，也不符合狼瘡性腦病的診斷。

根據(jù)臨床特征及鑒別診斷，我們認為，該患者符合硼替佐米引起的可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的診斷。但由于患者家屬放棄治療，沒有獲得特征性的MRI影像，對于本病例累及的腦部病變部位及特征不能很好描述。但從患者出現(xiàn)失語、雙側(cè)瞳孔縮小等癥狀定位分析，病變可能發(fā)生在顳葉、前腦部。提示硼替佐米引起可逆性中樞神經(jīng)病變的部位不僅局限于后腦部。

綜上所述，臨床應(yīng)用硼替佐米治療MM等血液系統(tǒng)疾病的同時，需要注意以下問題：①蛋白酶體抑制劑類藥物(硼替佐米及卡非佐米)除了引起外周神經(jīng)病變以外，還可以引起中樞神經(jīng)病變。②這種病變可以表現(xiàn)為頭痛、意識模糊甚至昏迷、癇性發(fā)作。除了后腦病變表現(xiàn)出視覺變化外，還可以表現(xiàn)為前腦病變，出現(xiàn)失語、瞳孔縮小等特征。③影像學(xué)檢查，特別是MRI的意義大于CT，對于有癥狀的患者，即使CT未見明顯異常，也要積極給予MRI檢查以準確定位。④這類病變大多可逆，所以臨床遇到這種嚴重的情況時不要放棄，應(yīng)積極對癥支持，并盡量防止繼續(xù)應(yīng)用此類藥物。雖然也有出現(xiàn)PRES癥狀后再次給藥癥狀消失的報道，但臨床再次應(yīng)用藥物還是應(yīng)該謹慎。

表1 應(yīng)用蛋白酶體抑制劑引起中樞神經(jīng)病變病例

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Bortezomib-induced posterior reversible encephalopathy syndrome:a case report and literature review

WANG Hui-han,ZHONG Yuan,LIAO Ai-jun*

(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Bortezomib is a chemotherapeutic agent in multiple myeloma treatment that acts via proteasome inhibition.Bortezomib-induced peripheral neuropathy is a common adverse effect in clinic,but the central nervous side effect of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is rarely reported.This paper reported a case with confusion,seizures and finally diagnosed with PRES,which is induced by bortezomib.Recognition of this potentially severe neurological complication is important in the use of bortezomib in clinic.

Bortezomib;Posterior reversible encephalopathy syndrome

2016-10-12

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706026