段曉紅　羅懿妮　尤勁松

[摘要] 臨床藥師介入藥物治療方案的設(shè)計與調(diào)整是未來臨床藥學(xué)發(fā)展的趨勢。本文通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床藥師干預(yù)治療的患者3例，結(jié)合患者的凝血功能、肝腎功能，從藥物的合理選擇、聯(lián)合應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面，介紹神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師協(xié)助醫(yī)師完善治療方案、減少或避免用藥不良反應(yīng)、指導(dǎo)用藥等相關(guān)事項的過程和體會。探索臨床藥師介入臨床藥物治療的方法，減少臨床藥師工作的盲目性，以利其更快、更好地開展臨床藥學(xué)工作。

[關(guān)鍵詞] 臨床藥師；神經(jīng)科；臨床藥物治療；體會

[中圖分類號] R969.3 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（c）-0170-04

[Abstract] The future trend of clinical pharmacy is clinical pharmacists participating in drug treatment design and adjustment. In this article 3 cases of clinical pharmacists intervention treatment are selected in the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， combined with coagulant function， liver and kidney function of patients， introduces the process and experience of the clinical pharmacists to help doctors improve treatment， reduce or avoid drug adverse reactions， guide drug use from aspacts of rational drug selection， drug combination and adverse drug reaction. This aritcle explores the methods of clinical pharmacists involved in clinical medicine treatment， which reduce the blindness of clincal work， and facilitate the clinical pharmacy work better and faster.

[Key words] Clinical pharmacists； Department of Neurology； Clinical medication； Experience

臨床藥師參與臨床治療方案的設(shè)計、調(diào)整，協(xié)助醫(yī)生提高臨床治療的安全、合理及有效性，是未來臨床藥學(xué)發(fā)展的趨勢。因此，熟悉各種藥物的藥動、藥效、藥物的不良反應(yīng)以及各科的最新指南，根據(jù)患者的具體情況提供藥學(xué)服務(wù)十分重要。本文總結(jié)了筆者在神經(jīng)內(nèi)科的工作經(jīng)驗，旨在為新進入神經(jīng)內(nèi)科的臨床藥師提供臨床工作的切入點，共同提高臨床合理用藥水平。

1 臨床藥師參與的部分典型病例

1.1 高齡腦梗死合并肺部感染患者抗生素的選擇

1.1.1 一般情況 例1：患者男性，83歲，因“左側(cè)肢體乏力伴言語欠清10月余”于2016年1月14日入廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（以下簡稱“我院”）。患者10個月前有腦梗死一次，既往有高血壓病史。出院后一直服用阿司匹林100 mg qd po抗聚，富馬酸比索洛爾片5 mg qd po口服降血壓等。入院查體：體溫38.6℃，脈搏70 次/min，呼吸20 次/min，血壓140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，構(gòu)音欠清晰，左側(cè)肢體中樞性癱瘓表現(xiàn)，雙肺底聞及細(xì)濕啰音，腹軟，肝脾肋下未及。實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）12.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）89.9%，C反應(yīng)性蛋白（CRP）64.62 mg/L，降鈣素原（PCT）0.47 ng/mL，尿素氮12.21 mmol/L，肌酐156 μmol/L，凝血功能正常。頭顱MR示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)放射冠、半卵圓中心多發(fā)腦缺血梗死灶?；颊呒韧褂眠呃髁炙虬吞?、小牛血去蛋白提取物靜滴后曾出現(xiàn)藥疹。入院診斷：①腦梗死后遺癥；②肺部感染；③高血壓病。

1.1.2 用藥分析及建議 入院后給予阿司匹林片100 mg qd口服抗聚，阿托伐他汀鈣片10 mg qd口服調(diào)脂穩(wěn)斑，泮托拉唑腸溶片40 mg qd口服護胃，注射用拉氧頭孢鈉2 g bid靜滴抗感染。

治療1周后查患者凝血四項：凝血酶原時間17.1 s，纖維蛋白原4.5 g/L。藥師建議換用美羅培南1 g q12h qd抗感染治療。治療1周后，患者體溫波動于36.8～37.5℃之間，WBC 9.35×109/L，N% 87.9%，CRP 18.1 mg/L，凝血四項檢查正常，肺部聽診無濕啰音，肺部感染好轉(zhuǎn)。

藥師分析：拉氧頭孢具有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，可在體內(nèi)干擾維生素K循環(huán)，從而阻礙谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障礙，因而可導(dǎo)致比較明顯的出血傾向[1]。根據(jù)我院統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢以及頭孢美唑為最常見影響凝血系統(tǒng)的藥物，與這幾種藥物都具有有N-甲硫四唑側(cè)鏈有關(guān)[2]。老年患者容易維生素K缺乏，且該患者存在腎功能不全，由于藥物代謝和排泄減慢，血藥濃度增高，發(fā)生血小板減少的概率增加。高齡腦梗死患者并發(fā)肺部感染可直接影響患者預(yù)后，延長住院時間，增加醫(yī)療費用，加速病情惡化[3]，多數(shù)頭孢菌素能抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，具有潛在的致出血作用，對重癥老年人的感染，美羅培南是一種安全有效的超廣譜抗生素[4]，因此藥師建議使用美羅培南。經(jīng)計算該患者肌酐清除率為29.03 mL/min，根據(jù)藥品說明書建議給予劑量為1 g q12h qd，醫(yī)生接受建議。

1.2 腦出血患者使用甘露醇脫水時間過長

1.2.1 一般情況 例2：患者男，79歲，因“突發(fā)意識不清2 h”于2016年2月24日入我院，既往有腦出血、高血壓等病史。入院查體：體溫37.4℃，脈搏95 次/min，呼吸20 次/min，血壓180/80 mmHg，嗜睡，查體不配合，大聲呼之可睜眼，不能對答，右側(cè)肢體肌張力正常，右側(cè)肢體肌力4+級，左側(cè)肢體肌張力增高，肌力檢查不配合，左上肢在痛刺激下呈過伸反應(yīng)，左下肢在痛刺激下可于床面平移。輔助檢查：急診頭顱CT示：①右側(cè)顳葉、頂葉、額葉、基底節(jié)區(qū)腦出血，出血量約38 mL；②側(cè)腦室旁腦白質(zhì)變性，腦萎縮。入院診斷：①腦出血；②高血壓3級（很高危組）。

1.2.2 用藥分析及建議 入院后醫(yī)生使用甘露醇125 mL q8h qd靜滴，20%人白蛋白注射液50 mL q12h qd靜滴，呋塞米20 mg q12h qd靜注脫水降顱壓，鹽酸烏拉地爾注射液50 mg qd靜脈泵入控制血壓，注射用白眉蛇毒血凝酶1 kU qd靜注止血，奧美拉唑針40 mg qd靜滴抑酸護胃。

患者治療10 d后復(fù)查頭顱CT，示腦出血較前吸收，但水腫范圍擴大。藥師建議停用甘露醇，繼續(xù)使用白蛋白及呋塞米脫水降顱壓。1周后患者頭顱CT示血腫較前明顯縮小、密度減低，水腫范圍較前明顯縮小，占位效應(yīng)較前明顯減輕。

藥師分析：腦出血后血腫周圍水腫是導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損及預(yù)后恢復(fù)的高危因素，嚴(yán)重時可危及患者生命[5]。這種腦出血后遲發(fā)型反常性水腫可能與脫水藥物甘露醇長期、大量應(yīng)用有關(guān)，表現(xiàn)出與血腫吸收不相匹配的臨床轉(zhuǎn)歸過程，即血腫吸收而腦水腫范圍反而擴大[6-7]。高血壓性腦出血患者血腦屏障遭到破壞，大量甘露醇通過血腦屏障處進入腦組織，由于甘露醇不被腦組織所代謝，療程越長，劑量越大，甘露醇滲出進入腦組織內(nèi)量也增大，當(dāng)積累到一定程度時，腦組織內(nèi)的滲透壓便高于血管內(nèi)滲透壓，水分從血管滲透到腦組織內(nèi)，引起遲發(fā)型水腫[8]。因此，小劑量、合理的、短期的應(yīng)用甘露醇，可起脫水利尿作用。一旦發(fā)現(xiàn)病情加重或癥狀有所改變，應(yīng)立即停用，并采取相應(yīng)措施。

1.3 癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作藥物選擇

1.3.1 一般情況 例3：患者女，17歲，因“反復(fù)發(fā)作性肢體抽搐10年余，再發(fā)1次”于2016年7月30日入我院，表現(xiàn)為發(fā)作性肢體抽搐，右肩陣攣-右手握拳-右上肢肢體無力少動，嚴(yán)重時頭部向左偏，伴有意識不清，口角流涎，持續(xù)時間3～5 min，發(fā)作停止后神志轉(zhuǎn)清，伴全身無力、疲倦感。10 d前連續(xù)大發(fā)作兩次。既往曾使用“卡馬西平300 mg 500 mg po，丙戊酸鈉250 mg 750 mg po，氯硝安定片劑量不詳”抗癲癇治療，仍每天發(fā)作6次。入院查體：神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查示：WBC 3.66×109/L，N% 28.6%，L% 50.5%。入院診斷：癥狀性局灶性癲癇。入院后繼續(xù)給予患者卡馬西平300 mg 500 mg po，丙戊酸鈉250 mg 750 mg po，氯硝西泮口服抗癲癇治療。

1.3.2 用藥分析與建議 藥師分析：該患者用藥現(xiàn)存在如下問題：（1）出現(xiàn)了藥品副作用：①血常規(guī)示患者血液系統(tǒng)有改變，WBC已接近正常低值，N%下降?；颊呤褂玫目拱d癇藥物中，卡馬西平對血液及造血系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為骨髓抑制、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、紫癜、再生障礙性貧血等[9]。丙戊酸鈉可引起白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞下降明顯[10]。患者血常規(guī)異?？赡芘c這兩種藥物的副作用相關(guān)。②患者已出現(xiàn)氯硝西泮的嗜睡副作用，且長期使用有耐受性和依賴性。（2）現(xiàn)使用抗癲癇藥物療效欠佳，3種抗癲癇藥物聯(lián)用患者仍每天有發(fā)作。針對患者目前情況，藥師建議緩慢停用氯硝西泮，先行丙戊酸鈉、卡馬西平血藥濃度及血常規(guī)監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度及血常規(guī)調(diào)整治療方案，

2016年8月3日患者卡馬西平的血藥濃度回報為11.8 μg/mL，已高于正常值上限，藥師建議卡馬西平逐漸減量，加用左乙拉西坦。左乙拉西坦是一類廣譜、起效迅速的抗癲癇藥物，具有良好的藥物耐受性和安全性[11]。與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮―抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同，在治療濃度時并不影響氨基丁酸（GABA）能和谷氨酸能神經(jīng)元介導(dǎo)的突觸傳導(dǎo)[12]，特別適用于成人和兒童的難治性部分性發(fā)作的輔助治療，醫(yī)生表示接受?；颊?月5、6日觀察暫未見肢體抽搐發(fā)作，亦無嗜睡。復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.78×109/L，N% 29.8%，與前差別不大。藥師囑患者出院后定期復(fù)查血常規(guī)、卡馬西平、丙戊酸鈉的血藥濃度，以確定下一步的用藥方案。

2 臨床藥師參與神經(jīng)科藥物治療的體會與總結(jié)

2.1 臨床藥師進入臨床查房前需做好充分準(zhǔn)備

臨床藥師在平時需專業(yè)知識的儲備，了解本科常用藥物的相關(guān)知識，如抗血小板藥、脫水劑、抗癲癇藥等藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、藥物之間的相互作用及不良反應(yīng)、禁忌證等。對臨床常用藥物如抗菌藥物、降壓藥、降脂藥、降糖藥等相關(guān)知識要有充分認(rèn)識。同時，還需要熟悉臨床知識及各種檢驗檢查結(jié)果，如不同梗死部位對應(yīng)的臨床表現(xiàn)，頭顱CT與MRI的區(qū)別，腦電圖各種波形與癲癇發(fā)作形式及癲癇綜合征之間的聯(lián)系，CRP、PCT等炎癥指標(biāo)意義，藥敏試驗結(jié)果，腦脊液檢查中糖、氯、蛋白質(zhì)變化以及與臨床聯(lián)系等，盡量提高自己的臨床知識水平，不讓臨床知識的貧乏成為阻礙藥師成長的絆腳石。除了熟悉本科室疾病的指南，還需掌握與抗菌藥物相關(guān)的各種指南，如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、全耐的鮑曼不動桿菌、真菌等各種國內(nèi)外共識及指南等，在神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護室則還需要掌握腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)的相關(guān)指南。藥師在參與查房前做好準(zhǔn)備，提前熟悉患者，了解患者的檢驗、檢查項目結(jié)果，分析患者的檢驗、檢查結(jié)果變化是否與藥物的不良反應(yīng)相關(guān)，或是否有禁用藥物等，以便查房時針對性地給予醫(yī)生建議。

2.2 建立重點患者藥歷，密切關(guān)注多藥合用、病情復(fù)雜、老年患者的用藥

老年患者因為生理功能減退，一些常用藥物的用法用量需根據(jù)患者的具體情況進行調(diào)整。由于許多醫(yī)生在劑量調(diào)整方面知識不足，不了解如何具體調(diào)整患者用量，常常經(jīng)驗性減量，往往出現(xiàn)減量的劑量或者次數(shù)不正確，臨床藥師可在此方面發(fā)揮作用，保證特殊人群用藥安全。如例1中患者肌酐值僅稍高，但由于高齡（83歲），該患者肌酐清除率經(jīng)計算僅為29.03 mL/min，藥師可在此時提醒醫(yī)生，該患者需減量使用美羅培南，劑量為1 g q12h qd。神經(jīng)科患者通常高齡、基礎(chǔ)疾病多，聯(lián)合用藥也多，容易出現(xiàn)藥物與藥物、藥物與疾病之間的相互作用或藥物的副作用等。如例1中阿司匹林為抗血小板藥物，注射用拉氧頭孢也有致出血的副作用，兩者合用應(yīng)關(guān)注患者是否有皮膚黏膜淤點淤斑，大小便是否有出血，并定期復(fù)查凝血功能。通過對這些重點患者建立藥歷，結(jié)合疾病和用藥特點，密切關(guān)注患者的多藥合用是否存在藥物之間的相互作用，以此為契機參與臨床醫(yī)生的給藥制訂方案，盡快融入醫(yī)、護、患的治療團隊，發(fā)揮臨床藥師的作用，得到臨床醫(yī)生進一步認(rèn)可。

2.3 對患者進行用藥教育

國內(nèi)外大量研究表明，患者的服藥依從情況并不容樂觀[13-15]。2003年一項調(diào)查顯示，中國的阿司匹林使用率仍然低的令人擔(dān)憂，我國患有心腦血管疾病的患者中，僅有約14%服用了抗血小板藥進行二級預(yù)防[16]。藥物相關(guān)知識缺乏、藥物不良反應(yīng)、服藥種類和服藥次數(shù)、年齡因素、經(jīng)濟因素均影響患者的服藥依從性[17]。如某些患者認(rèn)為，癥狀消失就不需要繼續(xù)用藥，或者害怕長期用藥導(dǎo)致藥物副作用等?；颊呷狈λ幬镏R的了解，常自行增減藥物劑量，加之對按時、規(guī)律服用藥物的必要性認(rèn)識不足，往往容易造成藥物過量或者藥物濃度不足。如例3患者藥師經(jīng)詳細(xì)詢問既往用藥史得知，該患者卡馬西平原用量為600 mg/d，癲癇控制不佳，自行加量至800 mg/d，致血藥濃度過高導(dǎo)致藥物副作用增加。有文獻報道，如不進行用藥教育，僅有12.5%的患者能正確掌握抗血小板藥的療程，而經(jīng)過藥師用藥教育，這一比例可提高到64.1%[18]。因此，患者了解更多的藥物知識，將有更好的服藥依從性[19]。由臨床藥師主導(dǎo)，通過同醫(yī)師、護士的密切合作，從患者入院開始到出院，加強醫(yī)藥知識科普教育非常重要，可明顯增加患者用藥知識，提高患者用藥依從性從而減少藥物不良反應(yīng)。

2.4 善于歸納總結(jié)，將查房過程中遇到的問題匯總，并反饋提供給臨床醫(yī)生

臨床藥師在臨床查房過程中會遇到各種問題，將這些問題歸納總結(jié)之后，再反饋給臨床醫(yī)生，有利于得到醫(yī)生的認(rèn)同并開展臨床工作。如筆者在我院神經(jīng)科查房以來，遇到多起中風(fēng)患者合并肺部感染使用抗菌藥物后出現(xiàn)凝血功能異常，嚴(yán)重者導(dǎo)致大便隱血、嘔血、尿血、呼吸系統(tǒng)出血、顱內(nèi)出血等，筆者在查詢相關(guān)資料之后，歸納總結(jié)出臨床常用抗菌藥物中與凝血相關(guān)的藥物，如β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物[20]、糖肽類抗菌藥物[21]、喹諾酮類[22]等，告知醫(yī)生在使用此類抗菌藥物時，建議每5天做一次血小板計數(shù)及凝血時間監(jiān)測，遇到凝血功能有變化時，需及時調(diào)整抗菌藥物的劑量及頻次或停用藥物。神經(jīng)內(nèi)科重癥患者經(jīng)常合并繼發(fā)性癲癇并肺部感染，臨床藥師可事先將能導(dǎo)致癲癇的幾類抗菌藥物總結(jié)歸納，如碳青霉烯類的亞胺培南西司他丁鈉或喹諾酮類等，告知醫(yī)生在抗感染治療盡量避免選用以上抗菌藥物。

3 總結(jié)

神經(jīng)科臨床藥師在介入醫(yī)療方案制訂時，應(yīng)結(jié)合疾病和用藥特點，如抗菌藥物的合理使用、抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測、藥物的不良反應(yīng)、患者的凝血功能及肝腎功能、糖皮質(zhì)激素的安全應(yīng)用、中藥注射劑的合理應(yīng)用等，盡快融入醫(yī)、護、患的治療團隊，發(fā)揮臨床藥師的作用，從而更好的為患者用藥安全提供支持。伴隨著工作模式的改變，在實際工作中，臨床藥師必須加強專業(yè)學(xué)習(xí)，努力鉆研業(yè)務(wù)，不斷提升專業(yè)素養(yǎng)，才能盡快推動臨床藥學(xué)事業(yè)的發(fā)展。

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（收稿日期：2016-12-30 本文編輯：程 銘）