鐘曉菁 吳 青 張麗紅 范偉峰 羅麗紅 顧 勇 牛建英

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維持性血液透析患者血紅蛋白變異與心腦血管事件的關聯(lián)

鐘曉菁1吳 青1張麗紅1范偉峰1羅麗紅1顧 勇2牛建英1

目的：貧血是維持性血液透析患者常見并發(fā)癥之一，且血紅蛋白難以維持穩(wěn)定。本研究旨在探討血紅蛋白變異性與心腦血管事件及死亡的關聯(lián)，為探索并制定更優(yōu)化診療方案提供臨床依據(jù)。 方法：本研究對80例維持性血液透析患者隨訪9個月，每月檢測血紅蛋白水平，對血紅蛋白及各變異性指標組間臨床不良事件的發(fā)生情況進行比較分析。 結果：臨床心腦血管不良事件的獨立危險因素為血紅蛋白標準差、變異系數(shù)(%)、差值平均值；而血紅蛋白平均值為其保護性因素。影響腦血管事件的獨立危險因素為血紅蛋白標準差和變異系數(shù)。影響心血管事件的獨立危險因素為血紅蛋白差值平均值。生存回歸顯示血紅蛋白差值平均值為死亡的獨立危險因素，血紅蛋白平均值為保護性因素。 結論：維持性血液透析患者普遍存在血紅蛋白波動，其與心血管事件和死亡的相關性可能因判斷血紅蛋白變異性的標準不同而有差異。

血液透析 心血管事件 腦血管事件 死亡 血紅蛋白變異性

維持性血液透析患者貧血發(fā)生率高達90%以上，主要與內(nèi)源性促紅細胞生成素缺乏有關，間歇性給予外源性促紅細胞生成藥物(ESA)目前仍是腎性貧血最重要的治療方案。貧血患者即使一段時期內(nèi)血紅蛋白(Hb)水平處于目標范圍，但Hb實時值仍上下波動，難以維持穩(wěn)定[1]，即存在Hb變異性。

目前尚沒有描述Hb變異性的單一標準，標準差、殘余標準差、跨閾值波動、周期性波動和波動類型分組，均是分析Hb變異性的常用指標。Ebben等[2]在2006年首次將患者的Hb波動分為6種類型，詳細反映Hb波動的本質。

隨著多中心研究的不斷深入，關于Hb波動對臨床預后，尤其是死亡的影響，結論不盡相同，甚至相反。結論的差異可能是由于研究對象特征、研究方法等不同造成的。而國內(nèi)針對維持性血液透析患者Hb波動的臨床研究相對較少。本研究前瞻性分析了維持性血液透析患者Hb變異性對臨床心腦血管事件和死亡的影響，期望為今后探索并制定更優(yōu)化貧血診療方案一定的提供臨床依據(jù)。

對象與方法

研究對象 本研究前瞻性隨訪復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院血液凈化中心在2011年6月至2013年2月期間進行維持性血液透析患者80例，并隨訪觀察9個月，其中男性44例，女性36例。納入標準：年齡>18歲；透析齡>6個月；每周2～3次透析；精神狀態(tài)及一般情況良好，簽署知情同意書。排除標準：血液系統(tǒng)疾病所致貧血；活動性出血、未控制的活動性系統(tǒng)性疾?。粐乐馗腥?、輸血及腎上腺皮質激素治療。

觀察指標和采血方法 人口統(tǒng)計學特征包括年齡、性別、身高、干體重、體質量指數(shù)(BMI)、透析齡、慢性合并癥。腎臟原發(fā)病主要依據(jù)腎活檢穿刺結果以及臨床情況推測判斷；每月檢測Hb水平，每3個月檢測血壓、血生化各項指標，包括：C反應蛋白(CRP)，肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、鈣(Ca)、磷(P)、天門冬氨酸氨基轉移酶(ALT)、丙氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、鐵蛋白(SF)、甲狀旁腺激素(PTH)、血清白蛋白(Alb)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，透析充分性：尿素清除率(Kt/V)、尿素下降比率(URR)。

標本為透析前采血：動靜脈內(nèi)瘺者從靜脈端內(nèi)瘺穿刺針處直接抽血；深靜脈置管者，為避免血液標本被肝素封管溶液等稀釋，先抽取10 ml 血液丟棄后，再抽血樣送檢。

治療方法 血液透析應用貝朗LOPS 15聚砜膜透析器(有效表面積1.5 m2)，碳酸氫鹽透析液，肝素或低分子肝素抗凝，血流量200 ml/min左右，透析液流量500 ml/min，溫度37℃；根據(jù)生化指標，予以補充鐵劑及葉酸等造血原料，人重組促紅細胞生成素均使用益比奧(α型促紅細胞生成素，1萬單位/支，沈陽三生制藥)靜脈注射。

終點事件定義 不良臨床事件包括全因死亡、心血管事件、腦血管事件。心血管事件包括心源性死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、經(jīng)皮冠狀動脈介入、冠狀動脈搭橋術、需入院治療的心力衰竭；腦血管事件包括腦出血卒中、腦缺血卒中、一過性腦缺血。

血紅蛋白變異性指標 標準差(SD)：Hb值與平均值的殘余偏差；變異系數(shù)(CV)：Hb標準差與Hb平均值的比值；差值平均值(MAGE)：相鄰Hb差值絕對值的平均值；殘余標準差(residual SD)：實際Hb值與線性回歸線對應預測值的殘余偏差；剩余標準差(range SD)：Hb值與目標范圍上下限間的殘余偏差。

統(tǒng)計學方法 使用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均值及標準差(Mean±SD)比較，滿足方差齊性且各數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，兩組比較采用獨立樣本的t檢驗，多組比較采用方差分析；若不滿足方差齊性條件和正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。對潛在危險因素，首先進行單因素分析，并應用logistic回歸分析方法篩選相應的獨立危險因素，采用Forward：LR逐步回歸法進行,分析比值比(oddsratio，OR)及其95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)用于測量各危險因素與臨床轉歸的聯(lián)系強度。生存分析采用乘積極限法，Cox回歸進行生存率的比較、研究各種因素的死亡風險。統(tǒng)計推斷均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

臨床基本情況 80例維持性血液透析患者男性44例，女性36例，男女比例為1.2∶ 1，平均年齡為60.8±12.79歲，透析齡4.27±3.09年，平均BMI為22.72±3.3 kg/m2。原發(fā)性腎小球腎炎25例(占31%)，繼發(fā)性腎小球腎炎36例(占45%)，其中糖尿病腎病15例(占19%)，高血壓腎損害14例(占18%)，高尿酸性腎損害4例(占5%)，自身免疫疾病腎損害3例(占4%)，囊腫性腎病11例(占14%)。9個月隨訪期間，4例患者(占5%)發(fā)生腦血管事件，6例患者(占7.5%)發(fā)生心血管事件，10例患者(占12.5%)死亡。

血紅蛋白水平及其變異性情況 研究收集9次Hb檢測結果共687人次，總體Hb水平為101.62±17.67 g/L，各次Hb的平均水平在98.85 g/L～105.53 g/L。以第1次結果為基線水平，之后8次的數(shù)值各自與之相比較，升高或降低≥15 g/L作為Hb波動的判斷標準，則11%～32%的患者存在Hb波動。

患者個體Hb平均水平為101.62±15.24 g/L，標準差8.91±4.4 g/L，變異系數(shù)0.09±0.05，患者相鄰兩次Hb值的差值的平均水平為7.83±4.1 g/L，以患者自身9次Hb數(shù)值作回歸線，殘差的平均水平為7.58±3.97 g/L，與110～120 g/L目標范圍的剩余標準差為19.97±14.67 g/L(表1)。差值的均值小于10 g/L的患者最為常見，共64例(80%)，5～10 g/L組內(nèi)有47例(58.8%)，10～20 g/L組15例(18.8%)，1例患者20～25 g/L(1.3%)，沒有差值的均值>25 g/L的患者。三分位法將患者9次Hb結果各指標的平均值水平分為低、中、高三組，不良臨床事件在各組發(fā)生的人數(shù)及其百分比分布(表2)。

表1 患者個體的血紅蛋白水平以及變異性指標總體情況

表2 按照血紅蛋白指標三分位法分組與臨床不良事件的發(fā)生情況

血紅蛋白波動模式及與靶目標值范圍的標準差情況 將患者9次Hb參照波動模式[2]進行分組，本研究以110～120 g/L為目標范圍：9次均低于目標下限為持續(xù)低水平組、全部在目標范圍為持續(xù)目標水平組、均高于目標上限的為持續(xù)高水平組，此三組為無波動組；而既有目標范圍內(nèi)又有低于下限，而無高于上限情況的為低水平小幅波動組；既有目標范圍內(nèi)又有高于上線，而無低于下限情況的為高水平小幅波動組；同時有高于目標上限和低于下限的為大幅波動組，此三組為波動組。其中，持續(xù)低水平組所占比例最高(34例，42.5%)；之后依次為高水平小幅波動組(22例，27.5%)、低水平小幅波動組(20例，25%)、大幅波動組(3例，3.8%)和持續(xù)高水平組(1例，1.3%)，沒有患者9次均持續(xù)穩(wěn)定于目標范圍內(nèi)。43例患者存在Hb波動(53.8%)，與基線Hb水平相比，降低或增高超過15 g/L的患者共有52例(65%)，以隨訪期間Hb最大與最小值差值超過15 g/L作為波動判斷標準時，87%的患者存在波動，性別無統(tǒng)計學差異。

血紅蛋白水平及變異性對臨床預后的影響 通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，對患者不良臨床事件有顯著影響的變量為Hb平均值、標準差、變異系數(shù)(%)、殘余標準差、差值的平均值、AST、HCT、TP。矯正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，Hb的標準差、變異系數(shù)(%)、差值平均值為均為發(fā)生臨床不良事件的危險因素，其保護性因素為Hb的平均值水平(表3)。

表3 影響臨床不良事件的血紅蛋白指標

將患者按照平均值、標準差、變異系數(shù)(%)的三分位進行分組(表4)，以及差值平均值以10 g/L為組距的分組，在排除混雜因素的影響后發(fā)現(xiàn)：平均值高為發(fā)生臨床不良事件的保護性因素；而變異系數(shù)高、標準差高值、差值平均值高均為危險性因素。

表4 影響臨床不良事件的血紅蛋白指標分組因素

logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生腦血管事件的危險因素為Hb標準差(OR=1.155，P=0.034)、變異系數(shù)%(OR=1.231，P=0.02)，各三分位分組差異均無顯著影響。心血管事件發(fā)生的危險因素為Hb差值平均值(OR=1.358，P=0.019)。

生存回歸分析 生存時間單因素COX回歸發(fā)現(xiàn)，對患者生存時間有顯著影響的危險因素變量為差值平均值、糖尿病、AST、血糖、總膽汁酸(TBIL)及以波動類型判斷存在Hb波動；而Hb平均值為延長生存時間的保護性因素。排除混雜因素后，保護性因素為Hb平均值，危險因素差值平均值，進一步以10 g/L為組距分三組時，在各組對死亡影響差異明顯(表5)。另以5 g/L組間距分組時，僅>25 g/L的組與其余組仍存在明顯差異(P=0.003)。

表5 顯著影響生存時間的危險因素變量

*差值平均值以10 g/L為組距分三組時差異明顯

生存曲線分析結果表明，Hb的平均值(P=0.034)、變異系數(shù)(P=0.024)、差值平均值(P=0.033)組間生存曲線存在明顯差異。

Hb波動與否的生存曲線比較，因評判標準不同而結果不同：以六種波動類型判斷存在的波動為影響患者生存時間的危險因素變量(HR=5.173，P=0.023)，而以與基線Hb水平相比降低或增高超過15 g/L為標準判斷的波動(HR=1.143，P=0.285)和Hb最高值與最低值的差值超過15 g/L判斷的波動(HR=1.474，P=0.475)較無波動的患者生存時間短，但差異無統(tǒng)計學意義。

討 論

腎性貧血在維持性血液透析患者中發(fā)生率極高，自Lacson等[3]2003年提出終末期腎病患者可因實驗室檢測、生物因素、治療策略等引起Hb波動。腎性貧血治療過程中Hb波動現(xiàn)象及其與臨床預后的相關性逐漸引起臨床醫(yī)生的重視。

促紅細胞生成素替代治療可有效改善患者貧血，但因其短效、間斷性應用的特點，難以維持Hb穩(wěn)定狀態(tài)，成為患者Hb上下波動的主要原因[4]。直至目前，對于Hb變異性的描述指標仍沒有統(tǒng)一標準，這是因為不同評價方法均有各有優(yōu)勢與局限，Hb的平均值反映了患者Hb的集中趨勢，而標準差變異系數(shù)等指標反映了離散程度或變化模式。因此各研究根據(jù)研究人群及研究目的，選擇不同的或聯(lián)合應用多種方法后所獲得的結果也存在一定的差異。臨床上應結合實際情況選擇計算難度相對較小而與患者預后關系密切的指標作為評價和隨訪的標準。

我們的研究結果提示Hb波動在血液透析腎性貧血患者中普遍存在，達53.8%～87%，與國外研究結果相同[2-3，5]，在Hb波動的患者中，Hb平均水平高的患者組臨床不良事件及死亡的發(fā)生風險相對較小，Hb標準差、變異系數(shù)為發(fā)生腦血管事件獨立危險因素。Hb差值平均值為心血管事件和死亡的獨立危險因素。

我們在臨床中觀察到患者Hb的水平及波動與心腦血管事件發(fā)生及死亡關聯(lián)的現(xiàn)象，Hb波動導致臨床心血管不良事件發(fā)生率增加，機制可能為組織的氧供周期性波動反復出現(xiàn)局部的缺血、缺氧，造成器官功能障礙或器官損傷，導致心腦不良臨床事件的發(fā)生[6]。然而，Hb水平的變異性可能受到如容量變化、促紅素使用等多種因素的影響，Hb監(jiān)測頻率低、ESA劑量調整方案不規(guī)范，患者依從性較低等因素可能是影響我國血液透析患者糾正貧血、加劇患者Hb波動的原因[7]，同時，貧血的治療也受到地區(qū)、患者經(jīng)濟及依從性等因素影響。

本研究尚有不足之處，患者Hb水平達標率偏低、納入樣本量相對較少、隨訪時間相對較短，可能對患者的預后判斷有一定影響，另外，引起Hb波動涉及多種因素及機制，本研究暫未對引起Hb波動的原因、促紅細胞生成素藥物計量的調整等內(nèi)容進行研究，有待提高患者Hb達標率、進一步增加樣本量，進行探究和完善。

總之，Hb波動在維持性血液透析患者中非常普遍，是影響患者預后的重要因素，隨著變異程度的增加，發(fā)生心血管事件及死亡風險增加。因此，控制Hb波動可能有助于改善患者預后。

1 Kalantar-Zadeh K,Aronoff GR.Hemoglobin variability in anemia of chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2009,20(3):479-487.

2 Ebben JP,Gilbertson DT,Foley RN,et al.Hemoglobin level variability: associations with comorbidity,intercurrent events,and hospitalizations.Clin J Am Soc Nephrol,2006,1(6):1205-1210.

3 Lacson E Jr,Ofsthun N,Lazarus JM.Effect of variability in anemia management on hemoglobin outcomes in ESRD.Am J Kidney Dis,2003,41(1):111-124.

4 Fishbane S,Berns JS.Evidence and implications of haemoglobin cycling in anaemia management.Nephrol Dial Transplant,2007,22(8):2129-2132.

5 Fishbane S,Berns JS.Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin.Kidney Int,2005,68(3):1337-1343.

6 Yang W,Israni RK,Brunelli SM,et al.Hemoglobin variability and mortality in ESRD.J Am Soc Nephrol,2007,18(12):3164-3170.

7 Pisoni RL,Bragg-Gresham JL,Fuller DS,et al.Facility-level interpatient hemoglobin variability in hemodialysis centers participating in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): Associations with mortality,patient characteristics,and facility practices.Am J Kidney Dis,2011,57(2):266-275.

(本文編輯 書 實)

Association between hemoglobin variability and cardio-cerebrovascular events in maintenance hemodialysis patients

ZHONGXiaojing1,WUQing1,ZHANGLihong1,FANWeifeng1,LUOLihong1,GUYong2,NIUJianying1

1TheFifthPeople’sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China2HuaShanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

Correspondingauthor:NIUJianying(E-mail：njyphd2008@163.com)

Objective：Anemia is a common complication in the maintenance hemodialysis (MHD) patients, and it is difficult to keep the real-time hemoglobin level stable. This study aimed to analyze the risk of cardio-cerebrovascular events and death in terms of hemoglobin variability. Methodology：The hemoglobin concentration of eighty MHD patients were tested monthly, at the end of 9-months observation, patients were grouped according to the indicators of hemoglobin variability. The observational end point were death, cardiovascular or cerebrovascular events. Results：The independent risk factors of the clinical adverse events were the hemoglobin standard deviation, coefficient variation, mean differences between 9 times results, while the hemoglobin concentration was protective factor; the independent risk factors of the cerebrovascular events were the hemoglobin standard deviation and coefficient variation; the independent risk factors of the cardiovascular events was mean differences between 9 times results. Multiple stepwise regression analysis showed that mean differences between 9 times results were an independent risk factor of death, while the hemoglobin concentration was protective factor. Conclusion：Hemoglobin variability is common in the anemic patients undergoing MHD. Lower hemoglobin level and higher residual standard deviation (SD) of hemoglobin level are associated with higher risk of clinical adverse events.

maintenance hemodialysis cardiovascular events cerebrovascular events death hemoglobin variability

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.003

上海市科委課題(16ZR1426900)，上海市衛(wèi)計委課題(20134058)，閔行區(qū)科委課題(2013MHZ015)

1復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院腎內(nèi)科(上海，200240)；2復旦大學附屬華山醫(yī)院腎內(nèi)科

牛建英(E-mail：njyphd2008@163.com)

2016-11-21

? 2017年版權歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有