侯 健 王文方

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·臨床名家談·

硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能損害患者的應(yīng)用

侯 健 王文方

硼替佐米 多發(fā)性骨髓瘤 血清游離輕鏈 腎功能損害

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是來(lái)源于漿細(xì)胞克隆性增殖的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。骨髓瘤細(xì)胞可分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，臨床上常表現(xiàn)貧血、骨痛、溶骨性破壞、腎功能損害、反復(fù)感染等，目前仍無(wú)法治愈。

初診的MM患者中，20%～28.2%存在腎功能損害(renal impairment,RI)[血清肌酐水平>177 μmol/L或>2 mg/dl，或估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≤50 ml/(min·1.73m2)]。在MM終末階段，約50%的患者會(huì)出現(xiàn)腎臟損害，其中1%～13%腎功能損害嚴(yán)重者，需要透析支持治療。腎臟損害臨床上常表現(xiàn)為蛋白尿、腎小管功能異常、腎病綜合征、急性腎臟衰竭和慢性腎臟衰竭。MM患者中有腎功能損害者(MM-RI)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總體生存期(OS)均較腎功能正常者差，腎功能是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后相關(guān)因素。

MM患者出現(xiàn)腎功能損害的原因主要有以下幾方面：(1)大量的單克隆免疫球蛋白游離輕鏈(FLCs)與Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，在遠(yuǎn)端腎小管處形成蛋白管型，直接阻塞損害腎小管；(2)FLCs被近端腎小管細(xì)胞內(nèi)吞后激發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列炎癥反應(yīng)，包括核因子κB(NF-κB)通路的激活、白細(xì)胞介素6(IL-6)等促炎因子的產(chǎn)生，損害腎小管細(xì)胞，繼而引起腎功能損害；(3)FLCs發(fā)生β折疊，形成淀粉樣物質(zhì)，造成腎小球淀粉樣變性，從而發(fā)生腎功能損害；(4)FLCs沉積在腎小球基膜內(nèi)，發(fā)生輕鏈沉積病，損害腎功能；(5)腹瀉、感染、高鈣血癥、高尿酸血癥、非甾體抗炎藥物的使用等因素加劇了腎臟損害。

硼替佐米(曾用名PS-341)是一種人工合成的二肽硼酸鹽類似物，2003年5月被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)、難治性MM的治療。它屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，可選擇性地與糜蛋白酶/胰蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體活性。骨髓瘤細(xì)胞的蛋白酶體被抑制后，NF-κB通路活性降低，細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)受抑制，IL-6等骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子及黏附分子表達(dá)減少，從而抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖；同時(shí)，蛋白酶體活性抑制后，瘤細(xì)胞內(nèi)大量錯(cuò)誤折疊蛋白無(wú)法通過(guò)蛋白酶體途徑降解，聚集于胞內(nèi)，導(dǎo)致瘤細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤效果。硼替佐米主要在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物無(wú)生物活性，對(duì)腎臟亦無(wú)毒副作用，最終經(jīng)腎臟排出體外，故腎功能損害對(duì)于硼替佐米的代謝無(wú)明顯影響。硼替佐米在MM-RI患者甚至需要透析的MM-RI患者中可使用標(biāo)準(zhǔn)劑量。

目前無(wú)論是初發(fā)還是復(fù)發(fā)難治的MM，臨床的一線治療均推薦硼替佐米或含有硼替佐米的化療方案。含有硼替佐米的化療方案治療初治MM的有效率可達(dá)80%左右，治療復(fù)發(fā)難治MM的有效率可達(dá)70%左右，均明顯高于不含硼替佐米的化療方案，且有效率隨著療程數(shù)的增加而進(jìn)一步提高。

MM-RI患者的治療不僅要降低腫瘤負(fù)荷，還需考慮改善患者的腎功能。近年的臨床研究顯示了硼替佐米在MM-RI治療上的優(yōu)勢(shì)。

2009年希臘Dimopoulos等評(píng)估參加Ⅲ期VISITA臨床試驗(yàn)的227例MM-RI患者治療效果，其中111例接受硼替佐米+美法侖+潑尼松(VMP)治療，116接受美法侖+潑泥松(MP)治療，總緩解率分別為74.0%和47.0%，腎功能恢復(fù)率分別為44.0%和34.0%，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在2014年德國(guó)Scheid等HOVON-65/GMMG-HD4的臨床研究中，共有81例MM-RI患者，其中36例接受硼替佐米+多柔比星+地塞米松(PAD)總緩解率為89.0%，腎功能恢復(fù)率為81.0%，45例接受長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松(VAD)總緩解率為64.0%，腎功能恢復(fù)率為63.0%，兩組在總緩解率和腎功能恢復(fù)率上的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究提示MM-RI患者接受含硼替佐米的方案的總有效率及腎功能恢復(fù)率均較不含硼替佐米的方案高?；谝陨涎C醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，國(guó)際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)指南推薦MM-RI患者使用硼替佐米聯(lián)合地塞米松，或聯(lián)合美法侖和強(qiáng)的松方案治療，不僅可快速降低腫瘤負(fù)荷，還可使腎功能恢復(fù)率和透析擺脫率明顯提高。需要指出的是，在與地塞米松聯(lián)合治療時(shí)，需注意地塞米松引起的水鈉潴留問(wèn)題；另外，透析會(huì)降低硼替佐米濃度，故應(yīng)在患者血液透析后給予硼替佐米，還需注意超濾量不宜過(guò)多，防止腎小球血流灌注減少，加劇腎損害。如上所述，F(xiàn)LCs是腎損害的主要原因，有時(shí)輔以高截留量透析可使腎功能恢復(fù)達(dá)到更好的效果。

硼替佐米在治療MM-RI上較既以往藥物的優(yōu)勢(shì)有：(1)通過(guò)抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，快速降低血清FLCs濃度，從而減少FLCs對(duì)腎臟的直接損害；(2)減少炎性因子的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制由FLCs內(nèi)吞引起的近端腎小管細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

MM-RI患者的腎功能恢復(fù)主要取決以下幾方面：(1)腎功能損害持續(xù)時(shí)間：初診MM患者，損害時(shí)間越短，腎功能恢復(fù)率越高。(2)腎功能損害的程度：腎功能損害程度越輕，腎功能恢復(fù)機(jī)率越大。(3)治療后是否可有效減少腫瘤負(fù)荷：快速減少腫瘤負(fù)荷可降低血清FLCs濃度，利于腎臟恢復(fù)。因此，有腎臟損害的MM患者，應(yīng)盡早盡快予以積極干預(yù)治療，快速減少腫瘤負(fù)荷、降低血清FLCs濃度，有效地逆轉(zhuǎn)腎臟損害，改善腎功能，延長(zhǎng)患者的生存期。

雖然硼替佐米使MM患者的預(yù)后明顯提高，但仍有部分患者存在耐藥。新的蛋白酶體抑制劑臨床試驗(yàn)正在開展，其中Carfilzomib、Ixazomib已被FDA批準(zhǔn)治療MM。Delanzomib、Oprozomib和Marizomib目前處于Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)。相信隨著藥物的不斷研發(fā)和臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，MM患者包括MM-RI患者的預(yù)后會(huì)得到更好地改善。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.010

上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院血液科 全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心(上海，200003)(侯 健：主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任國(guó)際骨髓瘤工作組委員，上海醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血液學(xué)會(huì)主任委員，上海免疫學(xué)會(huì)血液免疫專業(yè)委員會(huì)主任委員)

2016-11-26