陶魁林 盛樂(lè)智 黃秀英 程英平 王志華 王樹(shù)云

丹紅聯(lián)合持續(xù)性腎臟替代治療對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者心肌損傷的保護(hù)療效觀(guān)察

陶魁林 盛樂(lè)智*黃秀英 程英平 王志華 王樹(shù)云

目的 探討丹紅注射液和持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）聯(lián)合應(yīng)用對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者心肌損傷是否具有保護(hù)作用。方法 將160例嚴(yán)重膿毒癥合并心肌損傷的患者隨機(jī)分為對(duì)照組（A組）、丹紅組（B組）、CRRT組（C組）和丹紅聯(lián)合CRRT組（D組）。在治療前及治療后第7天這二個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分別檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、動(dòng)脈血乳酸（LAC）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）和腦利鈉肽（BNP）；記錄患者APACHEⅡ評(píng)分和治療后7~30d發(fā)生的心臟事件（急性心力衰竭、急性心肌梗死、惡性心律失常）及轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果 治療前四組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與A組比較，治療后B組LAC變化不明顯（P>O.05），D組TNF-α、IL-6、LAC、cTnI、CK-MB、BNP和APACHEⅡ評(píng)分明顯降低（P<0.05）；與A組比較，B組心力衰竭和C組急性心肌梗死發(fā)病率變化不明顯（P>0.05），D組心衰、心梗的發(fā)病率和30d病死率均顯著降低（P<0.05）。結(jié)論 丹紅注射液聯(lián)合CRRT治療對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者心肌損傷具有保護(hù)作用，能夠改善患者預(yù)后及降低病死率。

丹紅注射液 持續(xù)性腎臟替代治療 膿毒癥/并發(fā)癥 心肌損傷/病因?qū)W

膿毒癥是一種由感染而引起的失控的、全身性炎癥反應(yīng)綜合征，若患者出現(xiàn)一個(gè)以上器官功能障礙或出現(xiàn)可逆性組織灌注不良、低血壓等，則可稱(chēng)為嚴(yán)重膿毒癥，隨著病情進(jìn)展極易導(dǎo)致多器官功能衰竭（MODS），心肌損傷是嚴(yán)重膿毒癥的常見(jiàn)并發(fā)癥以及致死的主要原因之一［1］，因此，有效防治心肌損傷對(duì)改善膿毒癥的預(yù)后具有重要意義［2］。中成藥丹紅注射液具有改善微循環(huán)、降低毛細(xì)血管通透性、抗氧化和清除自由基的能力［3］；持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）可清除炎癥因子，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡穩(wěn)定。本研究旨在探索丹紅注射液和CRRT聯(lián)合應(yīng)用對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者心肌損傷是否有保護(hù)作用，為臨床上治療膿毒癥相關(guān)心肌損傷尋找新思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上海市浦東醫(yī)院急重癥醫(yī)學(xué)科2014年8月至2016年8月期間符合嚴(yán)重膿毒癥并發(fā)心肌損傷患者160例。其中重癥肺炎54例，重癥胰腺炎35例，嚴(yán)重膽道感染51例，嚴(yán)重泌尿系統(tǒng)感染20例；其中男77例，女83例；年齡26~65歲；急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）≥20分。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合嚴(yán)重膿毒血癥及心肌損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，既往無(wú)心肌梗死、急慢性心衰、惡性心律失常、心臟瓣膜病等心臟病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：非感染原因例如創(chuàng)傷引起的嚴(yán)重膿毒癥；肝腎功能?chē)?yán)重衰竭，惡性腫瘤患者，生存時(shí)間<7d者；對(duì)丹紅注射液有過(guò)敏史者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為四組，即對(duì)照組（A組）、丹紅組（B組）、CRRT組（C組）和丹紅聯(lián)合CRRT組（D組），每組各40例。四組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病構(gòu)成等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 A組予以積極抗感染、適當(dāng)補(bǔ)液、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、糾正病因、去除誘因等對(duì)癥支持治療；B組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司生產(chǎn)，10ml/支）30ml，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用7d；C組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予CRRT治療，選擇mutiFiltrate血濾機(jī)和配套的濾器、管路（德國(guó)費(fèi)森尤斯公司生產(chǎn)），選擇連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)模式，根據(jù)患者自身情況加用低分子肝素抗凝，根據(jù)離子檢查配置血液濾過(guò)基礎(chǔ)置換液，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，置換液流速設(shè)定50~70ml/min，治療>12h/d，單套濾器和管路使用≤24h，持續(xù)7d；D組在對(duì)照組和CRRT基礎(chǔ)上靜脈滴注丹紅注射液30ml，1次/d，連續(xù)應(yīng)用7d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 在治療前和治療后第7天對(duì)患者病情行APACHEⅡ評(píng)分，抽取靜脈血檢測(cè)肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌鈣蛋白I（cTnI）和腦利鈉肽（BNP），抽取橈動(dòng)脈血檢測(cè)血乳酸（LAC），采用ELISA法測(cè)定腫瘤壞死因-a（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，記錄治療后7~30d期間急性心力衰竭、急性心肌梗死和惡性心律失常的發(fā)生情況以及患者30d轉(zhuǎn)歸情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料以頻率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間差異分析采用單因素方差分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者治療前、后心肌損傷標(biāo)記物及炎性因子水平 治療前，四組患者TNF-α、IL-6、LAC、cTnI、CK-MB、BNP水平及APACHEⅡ評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后與A組比較，除B組LAC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）之外，三組患者TNF-α、IL-6、cTnI、CK-MB、BNP水平及APACHEⅡ評(píng)分下降差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），D組較B組、C組療效更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 四組患者治療前后心肌損傷標(biāo)記物及炎性因子水平比較（x±s）

2.2 四組患者心臟事件和30d歸轉(zhuǎn)情況比較 與A組比較，B組心力衰竭和C組急性心肌梗死發(fā)生率變化不明顯（P>0.05），B組心肌梗死和C組心力衰竭發(fā)生率明顯降低（P<0.05），D組心力衰竭和心肌梗死發(fā)生率明顯降低（P<0.05）；與A組比較，另外三組患者的生存率明顯增高（P<0.05）；四組患者惡性心律失常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 四組患者心臟事件及病死率比較［n（%）］

3 討論

有研究認(rèn)為，心肌損傷在膿毒癥早期即存在［5］，臨床可表現(xiàn)為急性心衰、急性心肌梗死和各種心律失常等［6］，故積極有效地防治心肌損傷是治療膿毒癥的重要組成部分。嚴(yán)重膿毒癥心肌損傷發(fā)病的具體機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為具有相關(guān)性的因素有：（1）細(xì)菌內(nèi)毒素：可直接產(chǎn)生心肌毒性。（2）炎癥因子：嚴(yán)重膿毒癥時(shí)機(jī)體處于失控性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，細(xì)菌感染可刺激機(jī)體大量釋放TNF-α，并誘導(dǎo)IL-6等多種炎性因子產(chǎn)生，TNF-α、IL-6被認(rèn)為是損傷心肌細(xì)胞導(dǎo)致心肌功能障礙的主要炎癥因子［7］。（3）氧化應(yīng)激：氧自由基可轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘愿鼜?qiáng)的羥自由基，加劇心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、功能的損傷，并且使得線(xiàn)粒體腫脹、肌漿網(wǎng)鈣依賴(lài)性ATP失活，肌漿網(wǎng)攝鈣能力下降，興奮收縮偶聯(lián)受損，從而使心肌收縮能力下降，達(dá)到可逆或不可逆的損傷［8］。（4）心肌缺血-再灌注損傷：嚴(yán)重膿毒癥可發(fā)生膿毒癥性休克，低血容量和低血壓導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈灌注不足可引起心肌缺血性損傷；而血管活性藥物的應(yīng)用及自身代償機(jī)制的作用可進(jìn)一步導(dǎo)致心肌再灌注損傷。缺血-再灌注損傷可導(dǎo)致乳酸堆積［7］，故有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，血乳酸水平（LAC）可作為反映心肌灌注情況及評(píng)估膿毒癥病情及預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)［9］。以上諸多因素相互作用、相互影響下，導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥患者心肌損傷的發(fā)生發(fā)展。

心肌損傷標(biāo)記物肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白I（cTnI）目前診斷心肌損傷具有高敏感性及高度特異性［10］，腦鈉肽（BNP）水平能反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，能間接反映機(jī)體代償機(jī)制下的病理生理改變，有助于評(píng)估循環(huán)平衡恢復(fù)的狀況，已有理論研究提出將BNP作為評(píng)估膿毒癥心臟功能抑制的指標(biāo)［11］；APACHEⅡ評(píng)分可評(píng)估危重患者病情嚴(yán)重程度，對(duì)評(píng)價(jià)預(yù)后亦有積極意義。

丹紅注射液是以中藥丹參和紅花為主要成分的復(fù)方制劑，丹參的水溶性成分具有良好的抗血栓形成、改善循環(huán)作用，從而減輕臟器功能的損害［12］，而紅花則有降低毛細(xì)血管通透性、抑制血小板聚集、降低AngⅡ活性擴(kuò)張冠脈改善微循環(huán)等作用［13］。國(guó)內(nèi)外有大量研究證實(shí)，丹紅注射液可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)心血管產(chǎn)生保護(hù)作用。Kandaraki等［14］研究認(rèn)為，丹紅注射液可影響血漿IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1及血栓素B2水平多個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)及炎癥因子釋放、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制膠原纖維產(chǎn)生、促進(jìn)纖維蛋白降解的作用。本研究結(jié)果顯示，治療后B組TNF-α、IL-6水平降低，表明丹紅注射液具有抑制炎癥介質(zhì)的作用，而LAC前后差異不顯著，提示丹紅注射液并不能有效清除乳酸堆積；B組治療前后CK-MB、cTnI和BNP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明丹紅注射液可減輕心肌損傷；反映病情和預(yù)后的APACHEⅡ評(píng)分也明顯降低，30d生存率比A組明顯提高，表明丹紅注射液可以改善患者預(yù)后，在一定程度上提高生存率。

C組TNF-α、IL-6和LAC水平降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明CRRT可有效清除炎癥因子和乳酸堆積；C組CK-MB、cTnI和BNP明顯降低，提示CRRT可以減輕心肌損傷；C組APACHEⅡ評(píng)分明顯降低，30d生存率比A組明顯提高，說(shuō)明CRRT能夠改善膿毒癥患者預(yù)后，提高生存率。D組TNF-α、IL-6明顯降低，表明丹紅注射液聯(lián)合CRRT在清除炎癥介質(zhì)方面效果更加顯著；D組LAC明顯降低，表明丹紅注射液清除氧自由基和CRRT清除乳酸堆積在聯(lián)合組有著互補(bǔ)的作用；D組CK-MB、cTnI和BNP與治療后A組比較明顯降低，表明聯(lián)合組保護(hù)心肌損傷的作用更顯著；D組APACHEⅡ評(píng)分明顯降低，表明聯(lián)合組患者轉(zhuǎn)歸及預(yù)后更優(yōu)，這與D組心力衰竭和急性心肌梗死發(fā)生率低，30d生存率達(dá)到92.5%的結(jié)果相符。

此次研究發(fā)現(xiàn)，四組患者惡性心律失常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示丹紅注射液和CRRT均不能降低嚴(yán)重膿毒癥患者心肌損傷所致的心律失常。另外需要注意的是，嚴(yán)重膿毒癥患者常合并存在多系統(tǒng)功能障礙，而腎功能損害亦能影響B(tài)NP的代謝，CRRT能夠顯著改善腎功能，故本研究結(jié)果中關(guān)于BNP的結(jié)論尚存在一定的局限性，解決這個(gè)難題可能需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。

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Objective To investigate the protective effect of Danhong injection combined with continuous renal replacement therapy（CRRT）on myocardial injury in patients with severe sepsis. Methods 160 patients with severe sepsis complicated with myocardial injury were randomly divided into control group（group A），Danhong group（group B），group CRRT（group C）and Danhong combined with CRRT group（group D）. On seventh day before and after treatment，tumor necrosis factor alpha（TNF- alpha），interleukin -6（IL-6），arterial blood lactic acid（LAC），creatine kinase isoenzyme MB（CK-MB），troponin I（cTnI）and brain natriuretic peptide（BNP） were detected；the cardiac events（acute heart failure，acute myocardial infarction，malignant arrhythmia） and outcomes after 7~30d treatment and the APACHE scores were recorded.. Results No statistically significant difference between treatment group in the four indexes（P>0.05）；compared with A group and B group，LAC did not signif i cantly change after treatment（P>0.05），D group，IL-6 LAC，TNF- a，cTnI，CK-MB，BNP and APACHE score decreased significantly（P<0.05）；compared with A group，B group and C heart failure group the incidence of acute myocardial infarction did not change significantly（P>0.05），D group’s heart failure，myocardial infarction morbidity and mortality of 30d were significantly lower（P<0.05）. Conclusion Danhong injection combined with CRRT has a protective effect on myocardial injury in patients with severe sepsis，which can improve the prognosis and reduce mortality.

Danhong injection Continuous renal replacement therapy Sepsis/complication Myocardial injury/Etiology

201399 復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院急重癥醫(yī)學(xué)科

*通信作者