王小艷 汪芃 唐國寧

(廣西師范大學物理科學與技術(shù)學院,桂林 541004)

(2016年10月10日收到;2016年11月27日收到修改稿)

人類心室組織中波斑圖引起的后除極化研究?

王小艷 汪芃 唐國寧?

(廣西師范大學物理科學與技術(shù)學院,桂林 541004)

(2016年10月10日收到;2016年11月27日收到修改稿)

突然的心臟死亡常常由心臟的心律失常引起,而心律失常常與后除極化有關(guān).本文采用人類心臟模型研究了二維心肌組織中存在螺旋波或其他波斑圖下后除極化的發(fā)生,通過改變L型鈣電導和快鉀電導讓螺旋波演化,觀察后除極化在空間的分布.研究發(fā)現(xiàn):在單細胞和一維情況下不出現(xiàn)后除極化時,螺旋波可導致相II型和相III型早期后除極化、延遲后除極化、增強的自動性,以及延時激發(fā)和延時增強自動性的出現(xiàn);還觀察到螺旋波導致膜電位在動作電位I期出現(xiàn)弱振蕩;后除極化一般出現(xiàn)在螺旋波波核區(qū)域,它是由螺旋波的相奇異點引起.后除極化也可以分布在更大的范圍,當參數(shù)選取適當時,出現(xiàn)早期后除極化、延遲后除極化、增強自動性的空間點在空間呈螺旋線分布,展示記憶效應.通過觀察各種離子電流變化發(fā)現(xiàn):當激發(fā)細胞的鈉電流很小時可誘發(fā)L型鈣電流、鈉鈣交換電流的增大和慢鉀電流、快鉀電流的減少,導致各種后除極化的產(chǎn)生,因此增大鈉電流可有效抑制后除極化的發(fā)生.

螺旋波,后除極化,增強自動性,Ten Tusscher-Noble-Noble-Panfi lov模型

1 引 言

實驗結(jié)果表明[1],在可激發(fā)介質(zhì)中普遍存在的螺旋波主要以再入波的形式在心臟中傳播,由于它以高于心臟自然起搏頻率重復通過心臟組織,因此人們廣泛認為大多數(shù)危險的心律失常是由再入波引起的[2],螺旋波破碎將導致心室纖維性顫動[3].然而,由于心臟組織結(jié)構(gòu)和心肌細胞的膜電流十分復雜,使得要掌握再入波引起的心動過速機制十分困難.目前人們對心臟中螺旋波動力學的研究已經(jīng)取得許多研究成果[4?9],已經(jīng)發(fā)現(xiàn)[2,5]心臟中的螺旋波有多種破碎機制,如動作電位恢復曲線的斜率大于1、動作電位持續(xù)時間的雙穩(wěn)定性和遲滯現(xiàn)象、2:1阻滯的形成、波頭的多普勒運動、雙相動作電位恢復曲線、異常的傳導速度都可以導致螺旋波破碎.由于這些螺旋波破碎機制是采用動物心臟模型獲得的,在一般的反應擴散系統(tǒng)中,上述螺旋波破碎機制只有少部分會出現(xiàn),這說明只有采用心臟模型才能有效掌握心動過速產(chǎn)生的機制.過去的十多年來,人們已經(jīng)提出了多個人類心臟模型[9?13],人類心臟模型與動物心臟模型有很大差別[14],采用人類心臟模型研究心臟中的螺旋波動力學和破碎機制,對掌握心室纖維性顫動產(chǎn)生機制和抗心律失常藥物的設(shè)計具有重要意義.

在心臟中存在一種特殊的心律失常,它與心肌細胞后除極化(包括增強自動性)有關(guān).本文將后除極化分為早期、延遲后除極化和增強自動性,早期后除極化(EAD)是在動作電位的復極化階段膜電位出現(xiàn)反常振蕩現(xiàn)象,EAD又可以分成相II和相III型EAD,因為它們分別在動作電位處于II期和III期階段時細胞出現(xiàn)去極化,它們通常在具有先天或后天長QT綜合癥和心衰病人中被觀察到[15],此外藥物[16]、氧化應激[17]、纖維化[18]都可以使心臟出現(xiàn)EAD.延遲后除極化(DAD)是在動作電位完全復極化后膜電位出現(xiàn)的反常振蕩現(xiàn)象,而增強自動性(EA)是在動作電位復極化后膜電位自發(fā)出現(xiàn)除極化現(xiàn)象[19].許多實驗[20,21]和計算機模擬[15,22]在細胞水平上研究了EAD產(chǎn)生的離子機制.研究發(fā)現(xiàn):在單細胞出現(xiàn)后除極化的情況下,螺旋波態(tài)下也可以出現(xiàn)EAD[22].從細胞層次上看,通常增加內(nèi)向或減少外向電流、肌質(zhì)網(wǎng)中的鈣過載都可以導致EAD[15],出現(xiàn)DAD的主要原因是自發(fā)的脂質(zhì)網(wǎng)鈣釋放激活鈣敏感內(nèi)向電流(例如鈉鈣交換電流)而導致后除極化[23].然而到目前為止,在二維介質(zhì)和整個心臟中EAD,DAD和EA是如何出現(xiàn)的仍不清楚,特別是在螺旋波態(tài)下這些現(xiàn)象如何出現(xiàn)缺乏研究.對這些問題的研究有助于人們了解EAD,DAD和EA在組織層次上產(chǎn)生的機制,并提出有效方法控制EAD,DAD和EA的產(chǎn)生,防止心律失常和心顫的發(fā)生.

本文采用Ten Tusscher等[10]提出的人類心臟模型研究心室組織中的螺旋波動力學.通過改變L型鈣電導和快鉀電導觀察后除極化的發(fā)生,我們發(fā)現(xiàn):在單細胞和一維情況下,系統(tǒng)不會出現(xiàn)后除極化,但是相同參數(shù)下,如果二維系統(tǒng)存在螺旋波或其他波斑圖,則在系統(tǒng)中可觀察到各種后除極化現(xiàn)象,除觀察到相II和相III型EAD,DAD和EA外,我們還觀察到在動作電位I期膜電位出現(xiàn)弱振蕩現(xiàn)象,以及EAD,DAD和EA大范圍出現(xiàn)等現(xiàn)象.這些研究結(jié)果為了解EAD,DAD和EA產(chǎn)生機制提供了有用信息.

2 數(shù)學模型

我們使用的數(shù)學模型是Ten Tusscher等[10]在2004年提出的人類心臟模型,文獻上一般稱為Ten Tusscher-Noble-Noble-Panfi lov(TNNP)人類心臟模型,該模型使用的實驗數(shù)據(jù)涉及主要的離子電流,因此可以用來研究人類心臟再入性心動過速,該模型動力學方程如下[10]:

式中V是膜電位(單位是mV);t是時間(單位是ms);Cm=1.0μF/cm2是細胞單位面積的電容; D=0.00154 cm2/m s是擴散系數(shù);Iion是細胞膜的總離子電流,其中,INaCa為Na+/Ca2+交換電流, INaK為Na+/K+泵電流;含角標Na,K,CaL,p和b符號分別代表鈉電流、鉀電流、L型鈣電流、泵電流和背景電流.

考慮到細胞老化和心衰可導致鉀電流減少和L型鈣電流增加,也觀察到導致鉀電流增加和L型鈣電流減少的現(xiàn)象.為了研究不同參數(shù)下后除極化在空間的分布,我們將L型鈣電流和快速延遲整流鉀電流的最大電導率分別增大χCal和χKr倍,即將原模型中L型鈣電流的最大電導率由GCal=0.175 cm3/(μF·ms)改為χCalGCal,將快鉀電流的最大電導率由GKr=0.096 nS/pF改為χKrGKr,如無特別說明,其他參數(shù)與原始模型一致,在此情況下研究在不同參數(shù)(χCal,χKr)下螺旋波的動力學行為.

利用數(shù)值方法求解方程(1)時,放大倍數(shù)χCal在[0,2]范圍內(nèi)取值,χKr在[0,9.5]范圍內(nèi)取值.取細胞外鈉、鈣、鉀離子和肌質(zhì)網(wǎng)中自由鈣離子濃度分別為Nai=11.6 mM,Cai=0.00002 mM, Ki=138.3 mM和Casr=0.2 mM,取鈣泵電流的最大電導率為GpCa=0.825 nS/pF,其他參數(shù)選擇文獻[10]給出的心外膜細胞參數(shù).空間步長和時間步長分別取Δx=Δy=Δ=0.02 cm和Δt=0.02m s,本文取大小為30 cm×30 cm二維介質(zhì),被離散成1500×1500個格點,格點坐標用(i,j)標記,其中i,j取整數(shù).使用無流邊界條件,時間求導使用一階歐拉向前差分法,空間二階導數(shù)采用中心差分方法,模擬時間長度為8 s.

3 數(shù)值模擬結(jié)果

首先選取5組參數(shù)(χCal,χKr)=(0.0,0.0), (2.0,0.0),(0.0,9.5),(1.0,1.0),(2.0,9.5),觀察在單細胞下(D=0),細胞動作電位是否出現(xiàn)后除極化現(xiàn)象,所得結(jié)果如圖1所示.從圖1可以看出,這5組參數(shù)都沒有出現(xiàn)EAD和DAD,因此我們認為在χCal和χKr的取值范圍內(nèi)也不會出現(xiàn)后除極化現(xiàn)象.由于不同參數(shù)下的靜息膜電位在(?86.0,?86.6)mV范圍內(nèi)變化,因此本文把細胞從靜息態(tài)(V≈?86 mV)被激發(fā)后回到靜息態(tài)(本文取V=?85 mV)所經(jīng)歷的時間稱為動作電位持續(xù)時間,記為Tapd.從圖1還可以看出,增大χCal將導致Tapd的增加,增大χKr則使Tapd減少.在一維情況下,我們也得到與圖1類似的結(jié)果.

圖1 不同參數(shù)下單細胞膜電位隨時間的變化 (a)χCal=0.0,χKr=0.0;(b)χCal=2.0,χKr=0.0; (c)χCal=1.0,χKr=1.0;(d)χCal=0.0,χKr=9.5;(e)χCal=2.0,χKr=9.5Fig.1.Evolution ofm embrane potential for diff erent param eters:(a)χCal=0.0,χKr=0.0;(b)χCal=2.0, χKr=0.0;(c)χCal=1.0,χKr=1.0;(d)χCal=0.0,χKr=9.5;(e)χCal=2.0,χKr=9.5.

下面我們在二維情況下研究在螺旋波和其他波斑圖下后除極化的空間分布. 首先在χCal= χKr=1.0的情況下產(chǎn)生螺旋波作為初態(tài),然后改變參數(shù)χCal和χKr觀察螺旋波的演化,并記錄空間各點是否出現(xiàn)后除極化現(xiàn)象.為了簡單起見,我們這樣分類后除極化:如果某個心肌細胞在II和III期復極化過程中,在細胞膜電位大于等于?85 mV情況下出現(xiàn)后除極化現(xiàn)象,我們就認為這種后除極化就是EAD;相反,如果后除極化發(fā)生在膜電位小于?85 mV,我們把這種后除極化稱為DAD;如果后除極化后,膜電位的上升幅度超過70mV,則我們稱這種后除極稱為EA.

為了直觀地反映后除極化在時空上的分布,我們將后除極化標記在斑圖中.標記方法如下:為了解t時刻后除極化的空間分布,則選t時刻膜電位斑圖(灰度圖)作為標記斑圖,假設(shè)空間r點最近一次激發(fā)發(fā)生在t?t0時刻,下一次激發(fā)發(fā)生在t+t1時刻,如果在[t?t0,t]期間出現(xiàn)EAD,DAD和EA,則在斑圖中分別用藍色點、紅色點和綠色點標記.由于在模擬中發(fā)現(xiàn)可能[t?t0,t]期間同時出現(xiàn)EAD和EA情況,對于這種情況我們也標記為藍色點.這種標記方法可能會出現(xiàn)這樣的情況:如果標記有后除極化的空間點在t時刻之前已經(jīng)回到靜息態(tài),這時標記點出現(xiàn)在膜電位斑圖的暗區(qū)域.

在數(shù)值中我們觀察到,在改變參數(shù)后系統(tǒng)仍維持螺旋波狀態(tài),或者螺旋波破碎后形成規(guī)則斑圖(包括多螺旋波)或時空混沌.在系統(tǒng)仍維持螺旋波狀態(tài)的情況下觀察到:螺旋波可以導致EAD, DAD,EA以及延遲激發(fā)現(xiàn)象,EAD,EA,DAD一般在螺旋波的波核區(qū)域出現(xiàn),但是在這個區(qū)域DAD出現(xiàn)的概率比較小,在少數(shù)參數(shù)下,EAD, EA,DAD可出現(xiàn)在其他區(qū)域,而且出現(xiàn)EAD,EA, DAD的空間點可形成螺旋線,這種大范圍出現(xiàn)EAD,EA,DAD卻不會導致螺旋波的破碎令人意外.在螺旋波出現(xiàn)破碎情況下觀察到:EAD,DAD, EA還出現(xiàn)在波核之外區(qū)域,這時EAD,EA,DAD既可呈零散分布,也可在螺旋波破碎過程中大范圍出現(xiàn),且出現(xiàn)EAD,EA,DAD的空間點呈螺旋線分布,依賴參數(shù)選取.下面我們給出某些參數(shù)下EAD,EA,DAD的空間分布.

圖2 在χCal=1.0和χKr=1.0時,(a)t=1000 m s時刻的膜電位斑圖和(b)后除極空間分布隨時間變化,藍色點和綠色點分別代表EAD和EAFig.2.(a)Pattern of m em brane potential at t= 1000 m s and(b)evolution of spatial distribu tion of afterdepolarization forχCal=1.0 andχKr=1.0.The b lue points and green points rep resent the EAD and EA,respectively.

圖2給出了在χCal=1.0和χKr=1.0情況下在t=1000 ms時刻的膜電位斑圖和后除極化空間分布隨時間變化,在此參數(shù)下系統(tǒng)為螺旋波態(tài).從圖2可以看出,螺旋波導致了EAD和EA的出現(xiàn),而且都分布在靠近波頭的波后處(即波核區(qū)).圖3給出了圖2(a)箭頭所指的空間點(666, 885)的膜電位和鈉電流隨時間的變化.從圖3可以看出,當激發(fā)細胞的鈉電流比較小時,通常出現(xiàn)EAD、EA、延遲激發(fā)和延時EA,相II型和相III型EAD分別如圖3(a)中B和D點所示,延時EA和EA分別形成了如圖3(a)中A和E峰,延時激發(fā)如圖3(a)的C和F點,對比圖3(b)可以看出后除極化和延時激發(fā)不是鈉電流導致的.為了了解產(chǎn)生EAD和EA的機制,圖4給出了與圖3對應空間點的L型鈣電流、慢鉀電流、鈉鈣交換電流和快鉀電流隨時間的變化曲線.從圖4可以看出,產(chǎn)生EAD的原因是增加了內(nèi)向電流(例如ICal和INaCa)同時減少外向電流(例如IKs和IKr),EA產(chǎn)生的機制是 IKs和IKr幾乎減少到0,同時ICal大幅度增加.圖2和圖3的結(jié)果表明:EAD和EA這種振蕩是無規(guī)的,且分布在特定區(qū)域,無EAD時膜電位振蕩是規(guī)則的,因此圖2所示的螺旋波就是通常所說的螺旋波混雜態(tài),這種狀態(tài)最早在振蕩介質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)[24],現(xiàn)在心臟組織中也被觀察到,表明EAD和EA的出現(xiàn)不是偶然的,它是螺旋波相奇異點導致的.

圖3 在χCal=1.0和χKr=1.0時,圖2(a)箭頭所指空間點的(a)膜電位和(b)鈉電流隨時間的變化Fig.3.Evolu tion of(a)m em b rane potential and(b) sodium current at the grid point indicated by arrow show n in Fig.2(a)forχCal=1.0 andχKr=1.0.

當螺旋波漫游或破碎成規(guī)則斑圖或時空混沌態(tài)時,EAD,DAD和EA通常零散出現(xiàn),圖5給出了在χCal=0.5和χKr=5.0情況下螺旋波漫游出系統(tǒng)的過程,圖6給出了χCal=1.0和χKr=8.5情況下螺旋波破碎過程,最后形成多螺旋波.從圖5和圖6可以看出,螺旋波導致EAD,DAD和EA不時出現(xiàn),且分布比較零散,且主要的后除極化是EAD.

當參數(shù)選取適當時,在螺旋波破碎過程中后除極化分布呈現(xiàn)十分有規(guī)律的大范圍連續(xù)分布.圖7給出了在χCal=1.5和χKr=0時螺旋波的破碎成規(guī)則斑圖的過程,其中圖7(e)和圖7(f)斑圖在后續(xù)演化中會交替出現(xiàn).從圖7可以看出,在該參數(shù)下,螺旋波導致大范圍后除極化,EAD,DAD和EA空間點呈螺旋線狀分布,最后螺旋波演化成規(guī)則斑圖.

圖4 在圖3的參數(shù)和相同空間點下(a)L型鈣電流ICal、(b)慢鉀電流IKs、(c)鈉鈣交換電流INaCa、(d)快鉀電流IKr隨時間的變化Fig.4.Evolution of(a)L-type calcium cu rrent ICal,(b)slow potassium current IKs,(c)sod ium calcium exchange current INaCa,and(d)quick potassium current IKr.The param eters and grid points are the sam e as the Fig.3.

圖5 在χCal=0.5和χKr=5.0時不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=200 m s;(b)t=320 m s;(c)t=1200 m s; (d)t=5000 m sFig.5. Patterns of m em b rane potential at diff erent tim e m om ents forχCal=0.5 andχKr=5.0: (a)t=200 m s;(b)t=320 m s;(c)t=1200 m s; (d)t=5000 m s.

圖6 在χCal=1.0和χKr=8.5時不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=500 m s;(b)t=3500 m s;(c)t=3960 m s; (d)t=7200 m sFig.6. Patterns of m em b rane potential at diff erent tim e m om ents forχCal=1.0 andχKr=8.5: (a)t=500 m s;(b)t=3500 m s;(c)t=3960 m s; (d)t=7200 m s.

圖7 在χCal=1.5和χKr=0.0時不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=540 m s;(b)t=620 m s;(c)t=980 m s; (d)t=1040 m s;(e)t=1420 m s;(f)t=1520 m sFig.7.Patterns of m em b rane potential at d iff erent tim e m om ents forχCal=1.5 andχKr=0.0:(a)t= 540 m s;(b)t=620 m s;(c)t=980 m s;(d)t=1040 m s;(e)t=1420 m s;(f)t=1520 m s.

圖8 不同參數(shù)下空間某一點膜電位隨時間的變化,圖中插圖為箭頭所指局部曲線的放大 (a)χCal=1.5, χKr=0.0;(b)χCal=1.0,χKr=9.5Fig.8.Evolu tion ofm em brane potential at a grid point for diff erent param eters(the inset is the b lowup of the local curve indicated by arrow):(a)χCal=1.5,χKr=0.0;(b)χCal=1.0,χKr=9.5.

在數(shù)值模擬中,除發(fā)現(xiàn)螺旋波導致EAD,DAD和EA外,我們還觀察到在動作電位I期出現(xiàn)膜電位弱振蕩現(xiàn)象,如圖8所示,我們把這種膜電位振蕩稱為相I型振蕩.圖8還顯示出現(xiàn)了DAD,表明相I型后振蕩可以與后除極化在同一個動作電位出現(xiàn).圖8是隨意選取的兩組參數(shù),選其他參數(shù)也可以觀察到相I型振蕩現(xiàn)象.

為了了解不同參數(shù)下螺旋波的動力學行為和后除極化分布情況,圖9給出了在χCal-χKr平面上的相圖.從圖9可以看出,在所有參數(shù)下螺旋波都可以導致EAD出現(xiàn),有些參數(shù)下還可以導致DAD和EA出現(xiàn),特別是在L型鈣電導較大時導致出現(xiàn)大范圍后除極化連續(xù)分布.如果這時快鉀電導接近0,則這種大范圍后除極化導致螺旋波破碎(參見圖7);如果這時快鉀電導很大,這種大范圍后除極化則不會導致螺旋波破碎,說明后除極化不一定導致螺旋波破碎.從圖9還可以看出增大快鉀電導不能有效消除后除極化,但是抑制快鉀電流容易導致EA出現(xiàn),抑制L型鈣電流可以抑制EA出現(xiàn).

圖9 在χCal-χKr平面上的相圖,其中,空心符號為單個螺旋波,實心符號為螺旋波破碎成多螺旋波、規(guī)則斑圖或時空混沌斑圖;○表示螺旋波導致EAD,DAD,EA出現(xiàn);□表示螺旋波只導致EA和EAD出現(xiàn);△表示螺旋波只導致EAD和DAD出現(xiàn);▽表示螺旋波只導致EAD出現(xiàn);?表示螺旋波消失,后除極化主要為EAD;表示螺旋波導致大范圍出現(xiàn)EAD以及EA或DAD,后除極化空間點可呈螺旋線狀分布;?代表在螺旋波破碎成規(guī)則斑圖過程中出現(xiàn)大范圍的后除極化;表示在螺旋波轉(zhuǎn)變?yōu)榛煦鐟B(tài)過程中出現(xiàn)EAD,DAD,EAFig.9.Phase d iagram in theχCal-χKrparam eter p lane.The hollow sym bols rep resent the states of a single sp iral wave.The solid sym bols rep resent that spiral wave b reaks up into m u ltip le spiral waves,regu lar pattern or spatiotem poral chaos.Circle,sp iral wave resu lts in the occurrence of EAD,DAD and EA;square,sp iral wave only resu lts in the occurrence of EAD and EA;up-triangle,spiralwave on ly results in the occurrence of EAD and DAD;down-triangle,spiralwave on ly resu lts in the occu rrence of EAD;rhom bus,sp iralwave disappears,and afterdepolarization m ain ly is EAD;pentagon,spiral wave resu lts in the occu rrence of EAD as well as EA or DAD in a w ide range of space,and afterdepolarization can exhibit sp iral distribu tion;solid pentagon,afterdepolarization occurs in a w ide range of space in the p rocess that spiral wave breaks up into regular pattern;solid circle,the phenom ena of EAD,DAD and EA occu r in the p rocess that sp iral wave breaks up into spatiotem poral chaos.

為了更直觀地了解后除極化空間分布,圖10給出了不同參數(shù)下后除極化的空間分布隨時間的變化,它除了反映圖5和圖7參數(shù)下后除極化的空間分布,還給出了其他有特色的后除極化空間分布.從圖10可以看出,在發(fā)生后除極化的空間點中,一般出現(xiàn)EAD的空間點比出現(xiàn)DAD和EA的空間點多很多,少數(shù)情況只出現(xiàn)EAD,如圖10(c)所示.少數(shù)情況是出現(xiàn)EA或DAD的空間點比出現(xiàn)EAD的空間點多許多,分別如圖10(b)和圖10(e)所示.圖10(b)顯示在螺旋波態(tài)下系統(tǒng)周期性出現(xiàn)EA,有些格點可以連續(xù)出現(xiàn)EA,有些格點只連續(xù)出現(xiàn)2次EA,分別展示出長期記憶和短期記憶效應.顯然EA空間點比出現(xiàn)EAD的空間點多,DAD沒有出現(xiàn).圖10(e)顯示在螺旋波態(tài)下系統(tǒng)在某些時刻出現(xiàn)DAD的空間點呈螺旋線狀分布和片狀分布,比出現(xiàn)EAD和EA的空間點多許多,也展示記憶效應.圖10(f)顯示在螺旋波破碎成時空混沌過程中EA和DAD零散出現(xiàn),主要是出現(xiàn)EAD.

上述模擬結(jié)果表明:只有少數(shù)參數(shù)下系統(tǒng)可在大范圍內(nèi)出現(xiàn)后除極化,而且只在螺旋波態(tài)和螺旋波破碎過程中出現(xiàn)如圖10所示的大范圍后除極化,這表明系統(tǒng)存在兩種狀態(tài),一種是后除極化少發(fā)狀態(tài),另一種是后除極化多發(fā)狀態(tài),一旦系統(tǒng)處于后一種狀態(tài),就會導致心衰或心臟死亡.我們發(fā)現(xiàn)增加鈉電流可以有效抑制大范圍出現(xiàn)后除極化,例如當細胞被激發(fā)時,只要鈉電流小于?10 pA/pF,就人為將鈉電流增大到?140 pA/pF,直到膜電位增加到0 mV才讓鈉電流按正常規(guī)律變化,這樣就可以消除大范圍出現(xiàn)后除極化,但是在局部仍會出現(xiàn)后除極化,而且這些都是激發(fā)細胞的鈉電流不足引起的,這表明后除極化不僅與激發(fā)細胞的鈉電流不足有關(guān),還與波斑圖動力學有關(guān).

4 結(jié) 論

本文采用人類心室細胞動力學模型研究在系統(tǒng)存在螺旋波和其他波斑圖的情況下后除極化的產(chǎn)生,在單細胞和一維情況下外部刺激不導致后除極化時,我們發(fā)現(xiàn):1)螺旋波態(tài)和其他波斑圖可以導致EAD、DAD、EA、延時激發(fā)、延時EA和在動作電位I期膜電位出現(xiàn)弱振蕩現(xiàn)象,EAD,DAD,EA這些后除極化一般出現(xiàn)在螺旋波的波核處,由螺旋波相奇異點引起,因此我們首次在心臟組織中觀察到螺旋波混雜態(tài);2)當參數(shù)選取適當時,EAD, DAD,EA后除極化也可以出現(xiàn)在其他區(qū)域,既可以零散出現(xiàn),也可以大范圍出現(xiàn),這時心臟系統(tǒng)進入大范圍出現(xiàn)后除極化的狀態(tài),出現(xiàn)后除極化的空間點可呈螺旋線狀分布,展示記憶效應,也可以呈片狀分布;3)后除極化誘因為激發(fā)細胞的鈉電流不足,增大鈉電流可以有效抑制后除極化的發(fā)生,出現(xiàn)EAD的原因是增加了內(nèi)向電流的同時減少了外向電流,EA產(chǎn)生的機制是 IKs和IKr幾乎為0,同時ICal大幅度增加;4)大范圍出現(xiàn)EAD和EA并不一定導致螺旋波破碎,但是螺旋波破碎總是伴隨EAD,DAD和EA的出現(xiàn).由于后除極化可引發(fā)向后傳播的電波[22],本文研究結(jié)果可以解釋如下實驗觀察:體外電擊除顫方法并不是百分之百有效,需要多次電擊或者提高電擊能量才能達到除顫目的[25],這可能是在控制螺旋波的過程中引起的后除極化導致了除顫失敗,因此心臟中螺旋波和時空混沌控制需要考慮后除極化的影響.心臟組織在適當?shù)臈l件下會進入后除極化多發(fā)狀態(tài),如何防止這種現(xiàn)象的發(fā)生,本文的研究結(jié)果也為醫(yī)學工作者指明了方向.

圖10 不同參數(shù)下后除極化空間分布隨時間變化(圖中藍色點代表EAD,紅色點代表DAD,綠色點代表EA)(a)χCal= 1.5,χKr=0.0;(b)χCal=2.0,χKr=0.0;(c)χCal=0.0,χKr=9.5;(d)χCal=0.5,χKr=5.0;(e)χCal=2.0, χKr=9.5;(f)χCal=1.0,χKr=9.5Fig.10.The evolution of spatial distribution of afterdepolarization for diff erent param eters:(a)χCal=1.5, χKr=0.0;(b)χCal=2.0,χKr=0.0;(c)χCal=0.0,χKr=9.5;(d)χCal=0.5,χKr=5.0;(e)χCal=2.0, χKr=9.5;(f)χCal=1.0,χKr=9.5.The b lue,red and green points rep resent the EAD,DAD,and EA in the d iagram s,respectively.

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PACS:82.40.Ck,05.45.–a,89.75.KdDOI:10.7498/aps.66.068201

A fterdepo larlizations induced by w ave pattern in hum an ventricu lar tissue?

Wang Xiao-Yan Wang Peng Tang Guo-Ning?

(College of Physical Science and Technology,Guangxi Norm al University,Guilin 541004,China)
(Received 10 O ctober 2016;revised m anuscrip t received 27 Novem ber 2016)

Recently,arrhythm ogenic condition has attracted special attention of scientists in the field of diff erent discip lines because sudden cardiac death is often caused by cardiac arrhythm ia.A rrhythm ias can have diff erent underlying causes. But the underlying m echanism of arrhythm ia is not fully understood due to cardiac com p lexity.As is well known, one particular group of arrhythm ias is often associated w ith the afterdepolarizations.So far,afterdepolarizations have been studied mainly in isolated cardiac cells.The question how the afterdepolarization is produced at a tissue level has not been w idely studied yet.In this paper,we use the m odel of hum an heart to study how spiral wave or other wave patterns induces the afterdepolarizations in two-dimensionalmyocardial tissue.We try to obtain the instantaneous spatial distribution of afterdepolarizations by changing the L-type calcium and fast potassium conductance.In order to avoid bringing in afterdepolarizations,the app lied param eters avoid evoking the afterdepolarizations at a single-cell and one-dimensional tissues level.The numerical simu lation results show that spiralwave and other wave patterns can cause the phase II and III early afterdepolarizations,the delayed afterdepolarization,the enhanced autom aticity,the delayed excitation and the delayed enhanced autom aticity to occur.M oreover,we observe the weak oscillation of them embrane potential during the phase Iof action potential.The afterdepolarizations generally occur in the spiral-wave core.They are generated by the phase singularity of spiralwave.The afterpolarizations can also appear in other region of spiralwave pattern.The afterpolarization is characterized by scattered distribution.W hen param eters are appropriately chosen, we observe the outbreaks of diff erent afterpolarizations under the state of spiral wave.The corresponding spatial and tem poral distributions of the early afterdepolarizations,the delayed afterdepolarizations,and the enhanced autom aticity become spiral line distributions,which exhibitsmemory eff ect.It is shown that the outbreaks of afterdepolarizations in the system do not necessarily lead to the breakup of spiral wave.By observing the changes of diff erent ion currents we find that when sodium current exciting cell is very sm all,the weak excitation w ith sm all sodium current can cause the L-type calcium current and the sodium calcium exchange current to increase,and the slow potassium current and rapid potassium current to decrease,leading to the occurrences of various afterdepolarizations.Therefore,increasing sodium current can eff ectively suppress the occurrences of afterdepolarizations.

spiralwave,afterdepolarizations,enhanced automaticity,Ten Tusscher-Noble-Noble-Panfi lov model

10.7498/aps.66.068201

?國家自然科學基金(批準號:11565005,11365003)資助的課題.

?通信作者.E-m ail:tangguoning@sohu.com

*Pro ject supported by the National Natural Science Foundation of China(G rant Nos.11565005,11365003).

?Corresponding author.E-m ail:tangguoning@sohu.com