周偉燕 ，李紅霞，張傳寶，楊睿悅，張江濤，張?zhí)鞁?，閆穎，曾潔，王抒，陳文祥，董軍

(北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心，a.衛(wèi)生部臨床檢驗中心，b.衛(wèi)生部老年醫(yī)學重點實驗室，北京 100730)

·質(zhì)量管理研究·

同位素稀釋質(zhì)譜法在美國CDC-CRMLN計劃中的比對結(jié)果分析*

周偉燕a，李紅霞b，張傳寶a，楊睿悅b，張江濤a，張?zhí)鞁蒩，閆穎a，曾潔a，王抒b，陳文祥a，董軍b

(北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心，a.衛(wèi)生部臨床檢驗中心，b.衛(wèi)生部老年醫(yī)學重點實驗室，北京 100730)

目的總結(jié)并回顧性分析同位素稀釋質(zhì)譜法在美國疾病預防控制中心(CDC)膽固醇參考方法實驗室網(wǎng)絡(CRMLN)中的比對結(jié)果，為我國血脂測定提供質(zhì)量保證。方法采用我國建立的同位素稀釋液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(ID-LC/MS/MS)測定血清總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)的方法參加CRMLN比對。2016年之前每3個月1次，每次4種樣品，測定2批。2016年之后每半年比對1次，每次4種樣品，測定2批。每次測定中至少同時測定2個有證標準物質(zhì)作為質(zhì)控品。結(jié)果15次TC比對結(jié)果顯示，本血脂參考實驗室(以下簡稱“本室”)平均CV為0.43%，CDC各參加實驗室間CV為0.42%，本室與實驗室間總體均值的偏移為0.22%，與CDC靶值的偏移為0.58%。15次TG比對結(jié)果顯示，本室平均CV為0.62%，本室測定TG的結(jié)果與實驗室間均值的偏移為-0.98%，與CDC靶值的偏移為-0.80%。TC和TG各60個比對結(jié)果中，98%(59/60)的TC測定CV滿足CDC的精密度要求，70%(42/60)的測定滿足TC準確度要求(TC：CV≤1%，偏移≤1%)；92%(55/60)的TG測定準確度滿足CDC的要求(TG：偏移≤2.55%)。結(jié)論ID-LC/MS/MS測定血清TC和TG的方法在CRMLN比對中數(shù)據(jù)良好，與CDC及各網(wǎng)絡實驗室測定結(jié)果一致，有望在我國血脂標準化中發(fā)揮重要作用并為參考測量比對計劃提供經(jīng)驗和技術支持。

美國疾病預防控制中心；膽固醇參考方法實驗室網(wǎng)絡；膽固醇；三酰甘油；同位素稀釋液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜

Abstract：ObjectiveTo summarize and review the comparative results of the isotope dilution mass spectrometry in Cholesterol Reference Method Laboratory Network (CRMLN)project of the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)of the United States in order to provide quality controls for determination of blood lipid.MethodsThe isotope dilution liquid chromatography tandem mass spectrometry (ID-LC/MS/MS)methods for determination of serum total cholesterol (TC)and triglycerides (TG)were developed to participate in the comparison of CRMLN. The survey was conducted every three months before 2016 and every half year from 2016. Four kinds of reference materials with two parallel tubes for each material and each tube in duplicate were determined in every survey. At least two certified reference materials used as quality control samples were analyzed simultaneously in each determination.ResultsIn the 15 comparisons theCVof the TC determination method in our laboratory was 0.43% while theCVof all the participated laboratories in CRMLN was 0.42%. Thebiasfrom the overall mean value in our laboratory was 0.22% while thebiasfrom the CDC target values was 0.58%. TheCVof the TG determination method in 15 tests of our laboratory was 0.62% and thebiaswas -0.98% from the overall mean value and -0.80% from the target values of CDC. Among the 60 results for comparison, 98% (59/60)ofCVin the TC determination met with CDC requirement for precision (CV≤1%), and 70% ofbias(42/60)of the results met with CDC requirement for accuracy (bias≤1%). For the 60 results in comparison of TG determination, 92% (55/60)ofbiasof the results met with the accuracy requirement of CDC (bias≤2.55%).ConclusionIn CRMLN comparison the results of TC and TG determined by ID-LC/MS/MS method were consistent with the values which were certified by CDC and determined by other network laboratories. The comparative surveys may play an important role in the standardization of lipid determination, and should be expected to provide experiences and technical supports in the comparative plan for reference measurement in our country.

Keywords：Centers for Disease Control and Prevention; Cholesterol Reference Method Laboratory Network; cholesterol; triglycerides; isotope dilution liquid chromatography tandem mass spectrometry

“標準化計劃”是將常規(guī)測定結(jié)果與參考方法相聯(lián)系的過程，是指通過一級參考物質(zhì)和/或參考測量程序使結(jié)果溯源至SI單位制。目前全球范圍內(nèi)最有影響力的標準化計劃之一就是美國疾病預防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)的血脂標準化計劃[1-2]。該計劃最初通過參考方法定值的血清參考物質(zhì)進行量值傳遞與溯源。但由于參考物質(zhì)代表性有限，且很多需要經(jīng)過樣品制備如凍干，使其性質(zhì)發(fā)生改變，在很多分析系統(tǒng)上不具有互通性。1989年CDC建立了膽固醇參考方法實驗室網(wǎng)絡(cholesterol reference method laboratory network，CRMLN)[3]組織，定期參考比對，為血脂試劑生產(chǎn)廠家和臨床實驗室提供分析系統(tǒng)溯源認證服務。本血脂參考實驗室(以下簡稱“本室”)1992年成為該網(wǎng)絡實驗室成員，用CDC的參考方法測定總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等。2012年4月CDC開展了同位素稀釋質(zhì)譜(isotope dilution mass spectrometry,ID-MS)測定TC、三酰甘油(triglycerides，TG)的比對計劃。

ID-MS技術是國際物質(zhì)量咨詢委員會公布的基準測量原理之一，在臨床檢驗領域發(fā)展迅速。近些年基于ID-MS技術建立了許多項目的參考方法。本室也分別建立了同位素稀釋氣相色譜質(zhì)譜(isotope dilution gas chromatograpy mass spectrometry，ID-GC/MS)、同位素稀釋液相色譜質(zhì)譜(isotope dilution liquid chromatograpy tandem mass spectrometry，ID-LC/MS/MS)測定血清TC[4-5]、總甘油[6]和游離甘油的參考方法。本室用建立的ID-LC/MS/MS方法參加了CRMLN的參考實驗室比對，成為CDC第一批質(zhì)譜方法網(wǎng)絡實驗室。

本研究匯總ID-LC/MS/MS方法檢測TC和TG的比對結(jié)果，并介紹近幾年TC和TG的方法比對情況。

1 材料與方法

1.1化學試劑 膽固醇純度標準物質(zhì)GBW 09203b(衛(wèi)生部老年醫(yī)學研究所)，純度為(99.7±0.1)%。甘油一級標準物質(zhì)GBW09149(溶液狀態(tài))，認定值為(0.103 6±0.000 4)g/g。同位素內(nèi)標為[25，26，27-13C3]膽固醇和[13C3]甘油(均購自美國Cambridge Isotope公司)，標示同位素豐度均大于99%。常溫密封保存。

1.2血清樣品 所測定的評價樣品為美國CDC提供的新鮮冰凍人血清樣品，通過冷鏈運輸至實驗室。質(zhì)控血清為我國血脂一級血清標準物質(zhì)GBW09178a～GBW180a、GBW09178b～GBW180b，國際有證標準物質(zhì)SRM909b、SRM909c、SRM1951b。每次測定至少分析2個質(zhì)控物質(zhì)。

1.3儀器設備 主要分析儀器是液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)(LC/MS/MS)，包括Agilent 1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司)、API 4000串聯(lián)三重四極桿質(zhì)譜儀和Analyst 1.4.2數(shù)據(jù)處理軟件(美國Applied Biosystems公司)。樣品制備使用的主要儀器包括十萬分之一天平(美國Sartorius公司)、MicroLab 500型稀釋器(美國Hamilton公司)。

1.4方法 采用ID-LC/MS/MS法測定TC，該法已列入國際臨床化學會(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)參考方法列表，為國際公認的參考方法[4-5]。用ID-LC/MS/MS測定總甘油[6]和游離甘油，兩者之差即為TG結(jié)果。其他實驗室測定TG的方法包括酶法和化學法直接測定TG、ID-GC/MS法測定總甘油和游離甘油(兩者之差為TG)、ID-GC/MS法測定總甘油。由于TG測定方法和原理不統(tǒng)一，比對數(shù)據(jù)存在一定差異，本研究介紹的TG比對結(jié)果均為總甘油結(jié)果。

1.5參加實驗室 CDC官網(wǎng)上列出的能提供血脂標準化服務的網(wǎng)絡實驗室有8家，2016年7月份又有2家實驗室加入網(wǎng)絡實驗室，但尚未在提供服務的列表中。CRMLN網(wǎng)絡實驗室參加的項目及提供的服務[7]見表1。

1.6測定過程 2012年4月至2015年12月，CDC每年發(fā)放下一年度比對樣品。每個季度測定1次，每次4種樣品，每種樣品2個平行管，分2批盲樣測定。每批每個樣品測定2次，即每種樣品有4個結(jié)果。2016年1月至今，改為每半年測定1次，每次4種樣品，分2批盲樣測定。本室每次測定均分析至少2個有證參考物質(zhì)作為質(zhì)控樣品，質(zhì)控樣品的偏移滿足本室的要求(TC偏移≤1%，TG偏移≤1.5%)則認為該次測定值有效。

1.7數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學分析 對于每個比對樣品，各網(wǎng)絡實驗室均向CDC報告4個結(jié)果，CDC將4個結(jié)果的均值作為該實驗室的最終測定值，計算標準差(s)和CV，并分析各實驗室的結(jié)果，計算實驗室間均值作為組內(nèi)均值。CDC靶值的定值方法如下：TC，ID-GC/MS；總甘油，ID-GC/MS；TG，化學法；游離甘油，以上總甘油和TG的差值。CDC靶值的數(shù)據(jù)處理方法未知。CDC設定的網(wǎng)絡實驗室的質(zhì)量指標如下：TC的偏移和CV均為1%，2016年之前總甘油和TG的偏移和CV均為3%，2016年7月以后取消TG，只評價總甘油。根據(jù)多年來各實驗室測定結(jié)果的情況，將判定標準改為單個樣品的偏移±2.55%，4種樣品平均偏移±2.00%，單個樣品的偏移范圍(最大偏移與最小偏移的差值，n=4)≤3.95%，4種樣品平均偏移范圍(最大偏移與最小偏移的差值，n=16)≤6.96%。本室所有數(shù)據(jù)處理均在EXCEL2007上完成。

表1 CRMLN網(wǎng)絡實驗室成員及比對項目

注：*，暫不提供分析系統(tǒng)認證服務；“-”，不參加；Y，參加;AK,Abell-Kendall法；UC，超速離心法；DCM,硫酸葡聚糖鎂離子沉淀法。

2 結(jié)果

2.1TC測定結(jié)果 2012年4月至2015年12月，每3個月測定2次，一年測定4次；2016年1月至今，每半年測定1次。至今一共18次TC結(jié)果比對，2014年4、7月，2015年4月由于樣品清關等問題本室沒有參加TC比對，實際考核15次。總結(jié)和匯總15次TC比對結(jié)果，共有60個樣品，240個結(jié)果。結(jié)果顯示，本室內(nèi)TC平均CV為0.43%(0.1%～1.1%)，CDC各網(wǎng)絡實驗室間CV為0.42%(0.1%～1.7%)，本室與實驗室間均值(組內(nèi)均值)的偏移為0.22%(-0.9%～1.4%)，與CDC靶值的偏移為0.58%(-0.8%～2.2%)。本研究將本室測定值與組內(nèi)均值和CDC靶值進行線性回歸分析，本室測定值與CDC靶值和組內(nèi)均值均具有良好的相關性，相關系數(shù)(r)均大于0.999 7，兩條回歸直線幾乎重合，說明對于TC項目實驗室間測定結(jié)果與CDC靶值一致。

比對計劃以盲樣形式測定，但在15次比對中有12個比對樣品重復出現(xiàn)，重復出現(xiàn)的次數(shù)為2～6次，分析這些樣品的測定數(shù)據(jù)，計算同一樣品多次測定的均值和CV，結(jié)果顯示本室測定的平均CV為0.54%(0.20%～1.00%)，與組內(nèi)均值的平均偏移為0.30%(-0.21%～0.75%)，與CDC靶值的平均偏移為0.60%(-0.31%～1.48%)，結(jié)果見表2。

CDC匯總了網(wǎng)絡實驗室ID-MS法測定TC的18次結(jié)果，計算實驗室組均值與CDC靶值的偏移和實驗室間CV，結(jié)果顯示除2016年2次比對的偏移略大于CDC的偏移指標1%之外，其他均在1%以內(nèi)；18次結(jié)果的CV均小于0.7%。見圖1。

表2 TC比對樣品重復測定的結(jié)果

圖1 2012年4月至2016年7月CRMLN計劃TC測定結(jié)果的偏移圖和CV圖

2.2總甘油測定結(jié)果 與TC一樣，總甘油測定一共18次比對，實際考核15次。本研究總結(jié)和匯總15次總甘油比對結(jié)果，共有60個樣品，240個結(jié)果。結(jié)果顯示，本室總甘油CV為0.62%(0.2%～1.5%)，本室測定結(jié)果與組內(nèi)均值的偏移為-0.98%(-3.5%～2.3%)，與CDC靶值的偏移為-0.80%(-4.2%～2.9%)。18個樣品CDC沒有提供TG靶值，因此不做評價。本研究將本室測定值與組內(nèi)均值和CDC靶值進行線性回歸分析，本室總甘油測定值與CDC靶值和組內(nèi)均值均具有良好的相關性，r均大于0.999 5，兩條回歸直線幾乎重合，說明對于TC項目實驗室間測定結(jié)果與CDC靶值一致。

在18次比對中有13個比對樣品重復出現(xiàn)，重復出現(xiàn)的次數(shù)為2～8次，計算同一樣品多次測定的均值和CV，結(jié)果顯示本室測定的平均CV為1.04%(0.33%～1.59%)，與組內(nèi)均值的平均偏移為-0.86%(-0.23%～1.74%)，與CDC的平均偏移為-0.73%(-1.92%～2.35%)，結(jié)果見表3。

CDC匯總網(wǎng)絡實驗室ID-MS法測定總甘油的結(jié)果，計算實驗室組均值同CDC靶值的偏移和實驗室間的CV，結(jié)果顯示17次比對的偏移均小于CDC的偏移指標2%；16次結(jié)果的CV均小于1%。見圖2。

表3 總甘油比對樣品重復測定的結(jié)果

圖2 2012年4月至2016年7月CRMLN計劃總甘油測定結(jié)果的偏移圖和CV圖

3 討論

目前全球范圍內(nèi)最有影響力的標準化計劃主要是始于1957年美國CDC的血脂標準化計劃[1-3]、1993年美國臨床化學協(xié)會的美國國家糖化血紅蛋白標準化計劃[8-10]和1995年IFCC開始的糖化血紅蛋白標準化計劃[11-12]。其中血脂標準化計劃是開展最早、影響最大、最有成效的一項標準化計劃。TC標準化計劃開始之初主要針對TC項目，后來發(fā)展為包括TC、TG、HDL-C和LDL-C，主要通過參考方法定值的冰凍血清參考物質(zhì)傳遞其準確性。為克服參考物質(zhì)代表性差、缺乏互通性等問題，并方便全球?qū)嶒炇疫M行血脂標準化，1989年建立了CRMLN，全球有資質(zhì)的血脂參考實驗室可通過考核成為網(wǎng)絡實驗室一員。CRMLN主要包括兩部分，一部分針對參加計劃的網(wǎng)絡參考實驗室，定期進行參考比對，另一部分針對廠家和臨床實驗室，臨床實驗室和廠家可就近選擇其網(wǎng)絡實驗室進行分析系統(tǒng)認證。此計劃在國際血脂標準化中發(fā)揮著重要作用。

CRMLN比對的項目包括AK法測定TC[13]、ID-MS法測定TC、TG比對(ID-MS法、酶法、化學法[14])、指定比對方法測定HDL[15](硫酸鎂葡聚糖鎂離子沉淀法，也稱DCM法)、超速離心化學沉淀法測定HDL[16]、超速離心化學沉淀法(即β定量法)測定LDL[17]。TC的AK法是上世紀CDC建立的TC參考方法，在國際上影響力很大，至今為止很多TC分析系統(tǒng)仍溯源到此參考方法。ID-MS方法是近些年建立起來的參考方法，研究顯示AK法由于方法特異性的問題，檢測的血清TC中包括一些植物甾醇，比ID-MS檢測結(jié)果平均高1.6%[18]。2012年至今，CDC共進行了18次TC比對，共72個樣品，AK法和ID-MS法比對平行進行，CDC分別采用AK法和ID-GC/MS法對兩種比對樣品進行靶值測定。經(jīng)統(tǒng)計，這些比對樣品AK法靶值與ID-MS法靶值的平均偏移為1.48%(-0.2%～-2.8%)。盡管ID-MS法檢測結(jié)果更加準確可靠，但是由于很多流行病學研究、參考區(qū)間研究、分析系統(tǒng)溯源都是基于AK法，因此AK法仍是美國CDC系統(tǒng)中TC測定的經(jīng)典參考方法。2012年4月CDC開展了ID-MS測定TC和TG的比對，本室成為其質(zhì)譜測定的首批網(wǎng)絡實驗室，采用ID-LC/MS/MS法參加了近幾年比對。TC-ID-MS項目中，現(xiàn)有5家國際實驗室參加，除本室之外均采用ID-GC/MS方法。該項目的質(zhì)量指標與判定標準與TC-AK法相同，偏移±1%，CV≤1%。所有實驗室5年的比對數(shù)據(jù)顯示，除2016年兩次比對的偏移略大于CDC的偏移指標1%之外，其他均在1%以內(nèi)；17次結(jié)果的CV均小于0.7%。

CRMLN中TG是唯一一個沒有指定比對方法的項目，參加比對的方法有酶法、化學法、ID-MS法，測定分析物包括總甘油、TG、游離甘油，CDC對這3個分析物的靶值測定方法為用ID-GC/MS法測定總甘油，化學法測定TG，兩者的差值為游離甘油。參加實驗室采用酶法或化學法直接測定TG，或采用總甘油和游離甘油的差值進行測定。比對結(jié)果顯示，本室TG測定值與組內(nèi)均值的偏移為-2.4%(-6.59%～0)，與CDC靶值的偏移為-2.6%(-5.72%～0.92%)。由于TG的測定方法原理不同，因此CRMLN中TG的比對結(jié)果不太理想。另外,考慮到臨床檢驗領域TG的測定大都測定的總甘油，2016年7月起CRMLN取消了TG比對，只對總甘油進行比對。現(xiàn)有6家國際實驗室參加，美國西北脂類和糖尿病研究實驗室采用酶法，加拿大實驗室采用化學法，其他4家實驗室采用ID-MS方法。該項目的質(zhì)量指標與判定標準改為單個樣品的偏移±2.55%，4種樣品平均偏移±2.00%，單個樣品的偏移范圍(最大偏移與最小偏移的差值，n=4)≤3.95%，4種樣品平均偏移范圍(最大偏移與最小偏移的差值，n=16)≤6.96%。

CRMLN比對的結(jié)果表明，越來越多的實驗室采用ID-MS方法參加該計劃，比對結(jié)果顯示各實驗室間測定結(jié)果可滿足CDC的分析質(zhì)量要求，精密度好、準確度高，測定結(jié)果可靠、可比。CRMLN模式發(fā)展至今近30年，具有很多的優(yōu)勢，為全球血脂標準化和溯源提供了重要的質(zhì)量保證。我國室間質(zhì)評計劃中的參考測量比對可借鑒CRMLN的成功的經(jīng)驗，有望為我國臨床檢驗領域重要常規(guī)檢驗項目提供方便、準確、可靠的溯源基礎和保障。

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AnalysisforcomparativeresultsofisotopedilutionmassspectrometryinCDC-CRMLNproject

ZHOUWei-yana,LIHong-xiab,ZHANGChuan-baoa，YANGRui-yueb,ZHANGJiang-taoa,ZHANGTian-jiaoa,YANYinga,ZENGJiea,WANGShub,CHENWen-xianga,DONGJunb

(a.NationalCenterforClinicalLaboratories;b.TheKeyLaboratoryofGeriatrics,BeijingInstituteofGeriatrics,NationalCenterofGerontology,BeijingHospital,Beijing100730,China)

R446

A

2017-07-05)

(本文編輯王海燕)

國家自然科學基金(81201337，81472035)；國家科技基礎性工作專項(2013FY113800)；北京生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨越發(fā)展工程項目(G20工程，Z161100001816043)。

周偉燕，1982年生，女，副研究員，博士，主要從事臨床化學質(zhì)量控制與標準化研究。

董軍，研究員，博士研究生導師，E-mail：jun_dong@263.net。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.09.13