吳華國(guó) 陳冠璇 張 慧

(山東省腫瘤防治研究院腫瘤化療科，濟(jì)南 250117)

調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用①

吳華國(guó) 陳冠璇 張 慧

(山東省腫瘤防治研究院腫瘤化療科，濟(jì)南 250117)

早在20世紀(jì)50年代就有學(xué)者開始關(guān)注B細(xì)胞及其分泌的抗體在腫瘤進(jìn)展過程中的作用[1]。這些早期研究指出，在移植性腫瘤模型和化學(xué)誘導(dǎo)性腫瘤模型中，腫瘤特異性抗體的傳遞可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[1,2]，而B細(xì)胞缺失則會(huì)限制腫瘤的形成[3]。1996年Wolf等發(fā)現(xiàn)，在小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)模型中，B細(xì)胞缺陷小鼠的急性EAE情況要比野生型小鼠嚴(yán)重得多，因此推測(cè)有一群B細(xì)胞在其中起免疫調(diào)節(jié)功能[4]。1997年，Mizoguchi等[5]首次提出了“調(diào)節(jié)性B細(xì)胞”(B regulatory cells,Bregs)這一概念。他們?cè)谛∈笱装Y性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)模型中發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞和自身抗體在抑制腸炎過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，并猜想其作用機(jī)制可能是影響了凋亡細(xì)胞的正常清除。到了2002年，F(xiàn)illatreau等[6]和Mizoguchi等[7]幾乎同時(shí)證實(shí)，在慢性炎癥環(huán)境下，有一群B細(xì)胞亞群可分泌IL-10，可以抑制由上調(diào)IL-1和激活STAT3引起的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2006年，Inoue等[8]研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞缺失可以促進(jìn)小鼠CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。將腫瘤細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞缺陷小鼠的脾細(xì)胞共同培養(yǎng)后，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞可分泌γ干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)，但如果在共培養(yǎng)時(shí)加入純化的正常小鼠B淋巴細(xì)胞或IL-10，IFN-γ的分泌會(huì)明顯減少，由此證明，B細(xì)胞或其產(chǎn)生的IL-10可抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。這也提示，B細(xì)胞耗竭可能通過其IL-10產(chǎn)生的減少而增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的作用。2008年，Yanada等[9]和Matsushita等[10]發(fā)現(xiàn)了一類專職分泌IL-10的具有獨(dú)特表型(CD5+CD1d+)的Bregs，這群Bregs分泌的IL-10幾乎占B細(xì)胞來源的IL-10的全部，為了將這類專職分泌IL-10的B細(xì)胞和其他Bregs亞群相區(qū)別，這群細(xì)胞也被稱為B10。到了2011年，Horikawa等[11]證實(shí)，內(nèi)生性的B10細(xì)胞是固有免疫中強(qiáng)有效的負(fù)性調(diào)節(jié)分子，僅少量的B10細(xì)胞即可抑制CD20mAbs介導(dǎo)的對(duì)淋巴瘤的殺傷作用。因此猜測(cè)，清除B10細(xì)胞，在治療惡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者方面，可能具有良好的效果。2012年，一項(xiàng)納入了36位肝細(xì)胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)患者的臨床研究表明，與健康人群相比，施行手術(shù)后的肝癌病人其外周血中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T regulatory cells,Tregs)和Bregs均顯著增加，提示針對(duì)Tregs和Bregs的治療可能有利于肝癌病人的手術(shù)預(yù)后[12]。以上這些有關(guān)Bregs在腫瘤免疫方面的深入研究，也為在臨床上開展腫瘤免疫治療提供了新的思路和方向。

1 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的來源和表型

關(guān)于Bregs的來源眾說紛紜，迄今為止仍未有統(tǒng)一的定論。根據(jù)學(xué)者們的探索結(jié)果，目前可能的來源有以下五個(gè)：過渡2型邊緣帶前體B細(xì)胞(Transitional 2 marginal zone precursor B cells,T2-MZP)、邊緣帶B細(xì)胞(Marginal zone B cells,MZB)、濾泡區(qū)B細(xì)胞(Follicular B cells,FOB)、B1a細(xì)胞與Breg祖細(xì)胞。Lampropoulou等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，幼稚的濾泡區(qū)B細(xì)胞(naive FOB)可通過Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)接受刺激并通過CD40與BCR放大后可以表現(xiàn)出免疫抑制作用。但同時(shí)也有證據(jù)表明，F(xiàn)OB是所有B細(xì)胞亞群中分泌IL-10最少的，而且并不具有免疫抑制作用[14]。由相似的表型推測(cè)，Breg細(xì)胞可能來源于T2-MZP、MZB與B1a細(xì)胞[15]。Mauri等[16]認(rèn)為其可能來源于過渡2型邊緣帶前體B細(xì)胞(T2-MZP)。Dalwadi等[17]的研究顯示，缺少T2-MZP與MZB但FOB功能與數(shù)量不變的Gαi2基因缺陷的小鼠發(fā)生了自發(fā)的結(jié)腸炎。Li等[18]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)人TNF基因的小鼠慢性關(guān)節(jié)炎模型中，關(guān)節(jié)腔和淋巴結(jié)中均出現(xiàn)了大量T2樣B細(xì)胞的。這兩項(xiàng)研究均支持了這一觀點(diǎn)。還有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于小鼠來說，在脾中存在一種獨(dú)特的Breg祖細(xì)胞，可以分化為產(chǎn)生IL-10的Breg[19]。另一種Breg的分化模型表明，Breg存在多個(gè)亞型，并且每個(gè)亞型需接受各自不同的刺激分化產(chǎn)生。“獲得性”抗原特異性Breg接受CD40與BCR的刺激產(chǎn)生，“不成熟的”Breg有一系列不成熟的B細(xì)胞接受CD40刺激信號(hào)產(chǎn)生，而“固有的”Breg則由B1細(xì)胞和MZB接受TLR刺激信號(hào)產(chǎn)生[20]。

關(guān)于調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的表型，現(xiàn)在還沒有一種用來區(qū)分Breg細(xì)胞的成熟方法，而使用IL-10來檢測(cè)Breg細(xì)胞需要進(jìn)行固定與破膜，因此找到一種或一類Breg特有的細(xì)胞表面分子表型就顯得十分重要。由于人脾組織獲取十分困難，目前對(duì)于人Breg細(xì)胞的研究多集中在外周血中。除上述的T2-MZP、MZB與B1a細(xì)胞外，目前研究最多的鼠Breg表型是B10亞群(CD19+CD5+CD1d+)[21]。這一亞群占鼠的脾B細(xì)胞1%～2%，其可以抑制多種自身免疫病的進(jìn)展[15]。同時(shí)，與CD4+效應(yīng)T細(xì)胞分化有關(guān)的T細(xì)胞免疫球蛋白1(T cell immune globulin 1,TIM-1)也在大多數(shù)鼠類的Breg細(xì)胞上表達(dá)[22]，提示TIM-1或許可以成為一個(gè)Breg細(xì)胞的表面標(biāo)志。另外，一項(xiàng)研究表明，體外LPS刺激B細(xì)胞上調(diào)了IL-10的表達(dá)，但是其中表達(dá)最大量IL-10的細(xì)胞是CD19+CD138+的漿細(xì)胞，其分泌的IL-10多于CD1dhiCD5+的Breg細(xì)胞。另一項(xiàng)研究觀察到了類似表型的具有調(diào)節(jié)作用的漿細(xì)胞在沙門氏菌感染后出現(xiàn)[23]，兩項(xiàng)研究共同提示CD138+的B細(xì)胞亞群可能在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

對(duì)于人外周血Breg細(xì)胞表型，各項(xiàng)研究的結(jié)果也不盡相同。CD19+CD24hiCD38hi的B細(xì)胞可以分泌大量IL-10并且在SLE模型中功能降低[24]。也有研究表明，CD19+CD24+CD27+B細(xì)胞也具有類似B10細(xì)胞的功能[25]。而CD19+IgD+CD24hiCD38hiCD5hi的B細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)具有抑制作用與在體外誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞分化的能力[26](表1)。

表1 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的來源和表型

2 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用機(jī)制

迄今為止，人們發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：一方面，Bregs可以通過分泌IL-10，減少Th1細(xì)胞和Th17等T細(xì)胞的分化，減少腫瘤抑制性細(xì)胞因子的表達(dá)；另一方面，Bregs可以通過分泌TGF-β、協(xié)同共刺激分子和IL-10一同誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生，從而通過Tregs抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能，是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵因素(圖1)。

2.1Bregs通過分泌IL-10減少腫瘤抑制性細(xì)胞因子的產(chǎn)生 Yang等[27]研究表明，Bregs可以通過分泌IL-10，下調(diào)STAT3的磷酸化，減少Th17細(xì)胞的分化，從而減少轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt(Retinoic acid receptor-related orphan receptor gammat,RORγt)的表達(dá)。在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，也有多?xiàng)研究證實(shí)，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以在體內(nèi)和體外通過抑制Th1細(xì)胞下調(diào)IFN-γ和TNF的表達(dá)[28，29]，而RORγt、IFNγ、TNF、腫瘤的形成和進(jìn)展均密切相關(guān)[30-33]。Schioppa等[33]的研究揭示了Bregs在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的形成和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，TNF-α在其中起著重要的角色，B細(xì)胞可以通過產(chǎn)生TNF-α而促進(jìn)Bregs的增殖，從而使皮膚鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)一步惡化。也有研究顯示，將腫瘤細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞缺陷小鼠的脾細(xì)胞共同培養(yǎng)，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞能分泌IFN-γ，但是如果在共同培養(yǎng)時(shí)加入純化的正常小鼠B淋巴細(xì)胞或IL-10，則IFN-γ的分泌就會(huì)明顯減少。這說明B細(xì)胞或其產(chǎn)生的IL-10可抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。Olkhanud等[34]利用EL4模型表明，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10可能和體外IFN-γ反應(yīng)性降低有關(guān)，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的存在可能是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。這種可能誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞也被稱為腫瘤誘發(fā)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(tumor-evoked Bregs,tBregs)[34]。

2.2Bregs通過分泌TGF-β/共刺激分子/IL-10等誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生 Parekh等[35]發(fā)現(xiàn)，活化的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞除了可以表達(dá)Fas配體，還可以表達(dá)TGF-β1。Bregs可以通過TGF-β控制CD4+T細(xì)胞向Tregs分化，這也是除了IL-10外，Bregs的免疫抑制機(jī)制中被研究得最多的機(jī)制之一。Blair等[36]的研究表明，表型為CD19+CD24hiCD38hi調(diào)節(jié)性B細(xì)胞也可以抑制T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生，且這種抑制作用可以是依賴于CD80/CD86共刺激分子存在，阻斷CD80/CD86可以大大降低Bregs對(duì)T細(xì)胞的抑制作用。由此可知，Bregs可依賴于CD80/CD86等共刺激分子信號(hào)發(fā)揮對(duì)T細(xì)胞的抑制功能。另外，他們發(fā)現(xiàn)，CD40/CD40L、CTLA4同樣起類似作用[37]。說明Bregs除了可以通過分泌IL-10和TGF-β以外，還可以依賴CTLA4、CD80/CD86、CD40/CD40L等共刺激分子信號(hào)，抑制T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)Tregs的產(chǎn)生，從而使腫瘤發(fā)生免疫逃逸。相關(guān)的機(jī)制圖如圖1所示。

圖1 Bregs在腫瘤免疫中的作用機(jī)制圖Fig.1 Role of Bregs in tumor immune mechanism

3 Bregs與腫瘤耐藥

非霍奇金淋巴瘤用CD20mAb治療可以取得非常好的效果，但很容易復(fù)發(fā)。Horikawa等[11]發(fā)現(xiàn)，分泌IL-10的Bregs參與腫瘤的形成，并在淋巴瘤抗CD20治療耐藥性的形成過程中發(fā)揮重要作用。他們?cè)谛∈竽Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，即使僅有少量的B10細(xì)胞，也可以顯著地抑制CD20mAb對(duì)淋巴瘤的殺傷作用。因此，關(guān)于Bregs細(xì)胞的特異性清除能否降低腫瘤的耐藥性有待證明。另外，Ammirante等[38]發(fā)現(xiàn)，一群B細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素等細(xì)胞因子，在雄激素抵抗性前列腺癌中，可以不依賴雄激素激活腫瘤細(xì)胞中的κB抑制蛋白激酶α(Inhibitor of κB α-kinase,IKKα)和STAT3，從而容易使腫瘤復(fù)發(fā)，使雄激素抵抗性前列腺癌進(jìn)一步惡化。這群可以調(diào)控IKKα和STAT3的B細(xì)胞是否和腫瘤的耐藥性有關(guān)系，靶向Bregs能否逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，值得進(jìn)一步證明。

4 針對(duì)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的治療策略

Bodogai等[39]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些腫瘤，單純運(yùn)用CD20mAb耗竭B細(xì)胞的策略并不能起到良效，反而會(huì)加速癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，這是由于人類和鼠類tBregs表達(dá)的CD20維持在非常低的水平，因此抗CD20抗體會(huì)聚集在這些細(xì)胞周圍，從而對(duì)這群細(xì)胞起到保護(hù)作用。當(dāng)他們用一種名為趨化因子CXCL13偶聯(lián)寡核苷酸CpG(非甲基化胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸)抑制住低表達(dá)CD20的tBregs時(shí)，腫瘤的轉(zhuǎn)移則被非常顯著抑制。該研究提示，在進(jìn)行靶向Bregs等免疫治療時(shí)，分析tBregs等的特征性表型也同樣重要。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)體腫瘤微環(huán)境中，IL-21誘導(dǎo)型的Tregs附件有一群表型為CD19+CD38+CD1d+IgM+CD147+Bregs。這群Bregs與Tregs有類似的功能，同樣可以表達(dá)顆粒酶B(granzyme B，GrB or GZMB)和吲哚胺-2,3-雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase)[40]。

Lee-Chang等[41]研究證實(shí)，tBregs可通過誘導(dǎo)Foxp3+Tregs的產(chǎn)生促進(jìn)乳腺癌的肺部轉(zhuǎn)移。他們還發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，運(yùn)用一種叫白藜蘆醇(Resveratrol,RSV)的植物多酚，可以有效地逆轉(zhuǎn)乳腺癌的肺部轉(zhuǎn)移。其機(jī)理是這種藥物可以抑制STAT3的激活，減少tBregs的增殖并使其表達(dá)TGF-β等功能受抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤效果。

5 結(jié)語

總而言之，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以依賴于CD40/CD40L、CD80/CD86等多種共刺激信號(hào)，以及分泌IL-10、TGF-β等多種細(xì)胞因子，抑制Th1、Th17等細(xì)胞的增殖和功能，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而使腫瘤發(fā)生免疫逃逸，甚至加重腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對(duì)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的深入研究可以為腫瘤免疫治療提供新的方向和思路。但目前，關(guān)于調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的來源不是十分清楚，各種來源相關(guān)的假說仍有待證實(shí)；同時(shí)，由于對(duì)人體研究的局限性，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的表型研究大多局限在鼠科動(dòng)物，人類的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞表型和功能研究仍有待開展。另外，關(guān)于調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的作用機(jī)制，Bregs活化的信號(hào)通路，Bregs與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞的相互作用方式，特異性靶向清除調(diào)節(jié)性B細(xì)胞抗腫瘤的方法和效果等，仍有待于深入研究。

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[收稿2017-02-16 修回2017-03-20]

(編輯 許四平 劉格格)

①本文為國(guó)家自然基金青年項(xiàng)目(8150111724)、山東省博士基金(2015BSC03007)和山東省醫(yī)科院基金(No.2014-49)。

R730.3R392.12

A

1000-484X(2017)10-1584-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.031

吳華國(guó)(1990年-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腫瘤藥理學(xué)方面的研究，就職于山東省腫瘤防治研究院頭頸外科，E-mail：whg2007@aliyun.com。

及指導(dǎo)教師：張 慧(1986年-)，女，博士，主治醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤個(gè)體化治療方面的研究，E-mail：hui8942615@163.com。