劉新獻(xiàn) 黃穗 劉帆

普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療≤5個(gè)月兒童大型血管瘤的臨床療效及并發(fā)癥研究

劉新獻(xiàn) 黃穗 劉帆

目的：研究口服普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療兒童大型血管瘤的臨床療效以及并發(fā)癥發(fā)生情況。方法：選取2013年1月—2016年4月我院收治的年齡≤5個(gè)月的大型血管瘤患兒237例，分為兩組。單純治療組86例采用單純局部硬化治療：在DSA或B超引導(dǎo)下，對(duì)瘤體采用多點(diǎn)穿刺，回抽見(jiàn)血后，將硬化劑緩慢注入瘤體組織中，至瘤體腫脹或變蒼白為度。聯(lián)合治療組151例，口服普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療：24 h長(zhǎng)程心電圖正常后第2天始給予普萘洛爾口服，同時(shí)行局部硬化治療，隨訪3個(gè)月～1.5年后，比較兩組臨床療效及并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合治療組的總有效率96.7%（146/151）高于單純治療組89.5%（77/86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.045，P＜0.05）。且聯(lián)合治療組的治愈率71.5%（108/151）也高于單純治療組 47.7%（41/86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.350，P＜0.01）。聯(lián)合治療組的并發(fā)癥發(fā)生率 25.8%（39/151）低于單純治療組 38.4%（33/86），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.077，P＜0.05）。結(jié)論：口服普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療在有效率上明顯優(yōu)于單純局部硬化治療，且并發(fā)癥少。

普萘洛爾； 局部硬化治療； 臨床療效； 并發(fā)癥

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的先天性良性“血管性腫瘤”之一。主要發(fā)病于新生兒及1歲左右兒童，1歲以內(nèi)兒童發(fā)病率為 4%～10%，男女比例 1∶2.5～1∶4[1]，約 60%的瘤體發(fā)生在頭頸部及頜面部，15%發(fā)生于其余部位及四肢[2]。大型血管瘤主要指瘤體的最大直徑大于5 cm。若瘤體較大且不予控制往往會(huì)破潰出血、壞死、合并感染，影響患者美觀及肢體功能[3]。少數(shù)病例發(fā)展為Kasabach-Merritt綜合征，病死率高[4]。目前，對(duì)于單純口服普萘洛爾治療兒童血管瘤方面的研究已經(jīng)較多，但對(duì)于口服普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療大型血管瘤方面的研究尚不多，本研究采用口服普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療大型血管瘤患兒151例，并與采用單純局部硬化治療的86例進(jìn)行比較，分析兩種治療方法的臨床療效及并發(fā)癥情況。

資料及方法

一、一般資料

選取2013年1月—2016年4月我院收治的大型軟組織血管瘤患兒237例，年齡均≤5個(gè)月，平均年齡2.8個(gè)月，瘤體最大徑5～10 cm，平均大?。?3 mm×54 mm×28 mm。男86例，女151例。其中淺表性12例，深在性45例，混合性180例。以頭面部、軀干及四肢居多。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)國(guó)際脈管異常研究協(xié)會(huì)（ISSVA）關(guān)于脈管性疾病的分類和命名標(biāo)準(zhǔn)診斷為大型血管瘤，排除脈管畸形；（2）患兒口服普萘洛爾及局部硬化治療過(guò)程中嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有炎癥急性期、腹瀉、呼吸道疾病、心血管疾病及肝腎功能不全等疾病。2013年1月—2014年5月收治的86例采用單純局部硬化治療（單純治療組），2014年6月—2016年4月收治的151例采用口服普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療（聯(lián)合治療組）。既往治療史：15例為手術(shù)切除后復(fù)發(fā)患者，13例患兒在外院治療效果欠佳后轉(zhuǎn)入我院，1例患兒因氣管受壓呼吸困難入院，其他患者均未接受任何治療。

二、方法

1.單純局部硬化治療：在DSA或B超引導(dǎo)下進(jìn)行瘤體內(nèi)注射平陽(yáng)霉素四聯(lián)硬化劑，根據(jù)瘤體大小調(diào)整用量，一般總量≤8 ml。常規(guī)用2 ml注射器抽取平陽(yáng)霉素四聯(lián)硬化劑2 ml，4號(hào)半頭皮針從瘤體外0.5 cm正常皮膚處完全肉眼直視下進(jìn)針，針頭進(jìn)入瘤體組織中，回抽見(jiàn)血后，將平陽(yáng)霉素四聯(lián)硬化劑緩慢注入瘤體組織中，至瘤體腫脹或變蒼白為度；注射完畢后壓迫針孔數(shù)分鐘，防止藥液溢出。每次用量不超過(guò)2 ml；1次不能消退者，每隔7～10 d再重復(fù)治療。對(duì)瘤體較大者采用多點(diǎn)穿刺，多平面注射，保證每個(gè)部位得到治療。

2.口服普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療：治療前行常規(guī)檢查，包括胸X線片、24 h長(zhǎng)時(shí)程心電圖等。24 h長(zhǎng)時(shí)程心電圖正常第2天始給予口服普萘洛爾，給藥方式和停藥時(shí)間如下：起始劑量1.0mg/kg·d，每天上午口服，第2次服藥完后2 h復(fù)查常規(guī)心電圖。出院后囑患兒家長(zhǎng)每天按照此劑量口服，平均治療時(shí)間為5～6個(gè)月。口服藥物同時(shí)對(duì)瘤體行局部多點(diǎn)穿刺硬化治療，具體方法同單純治療組?？诜幬锛坝不委熀筮M(jìn)行隨訪，前半年內(nèi)隨訪時(shí)間：1次/月，半年以后，1次/6月。每次隨訪時(shí)，檢測(cè)心率、血壓和血糖，觀察瘤體的色澤、大小、不良反應(yīng)及溫度變化等。并按照患兒體質(zhì)量的變化調(diào)整普萘洛爾的藥物劑量，平均隨訪時(shí)間3個(gè)月～1.5年。

三、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

I級(jí)：無(wú)效；瘤體無(wú)縮小，保持不變或繼續(xù)增大。Ⅱ級(jí)：有效（好轉(zhuǎn)）；瘤體明顯縮小，但不足2/3，需繼續(xù)治療。Ⅲ級(jí)：顯效（基本治愈）；注射后瘤體縮小約80%以上，皮膚色澤接近正?；蛴休p度色素沉著，無(wú)功能障礙，但外觀尚未完全恢復(fù)正常，尚需治療。Ⅳ級(jí)：治愈；注射后瘤體完全消失，表面色澤正常，無(wú)功能障礙，隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、分析，計(jì)數(shù)資料如有效率、發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床療效

1.兩組總有效率比較：237例患兒均成功行單純局部治療或聯(lián)合治療。其中，單純治療組總有效率89.5%（77/86），聯(lián)合治療組總有效率96.7%（146/151），聯(lián)合治療組高于單純治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1；且聯(lián)合治療組的治愈率也高于單純治療組（χ2=13.350，P＜0.01）。典型病例見(jiàn)圖 1、2。

2.治療后不同時(shí)間的效果比較：治療后第1周、第1月、第3月及第6月，單純治療組的治療有效率分別為：7.0%、59.3%、85.9%、78.6%。聯(lián)合治療組的有效率分別為：8.6%、62.3%、92.2%、91.5%。兩組的有效率均為第3月最高，見(jiàn)圖3。

表1 2組的臨床療效比較 例（%）

二、并發(fā)癥

聯(lián)合治療組的并發(fā)癥發(fā)生率低于單純治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體分布見(jiàn)表2。

圖1 典型病例1（女，3月，右前臂血管瘤）治療前后效果圖

圖2 典型病例2（男，3月，右背部皮膚及皮下組織血管瘤）治療前后效果圖

表2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 例（%）

圖3 治療后不同時(shí)間的效果比較

討 論

一、普萘洛爾及硬化劑的治療原理

2008年6月法國(guó)醫(yī)生 Léauté-Labrèze 等[6]首次報(bào)道普萘洛爾為嬰幼兒血管瘤的治療提供了新的途徑，之后的實(shí)踐也證實(shí)該藥起效速度快、消退幅度高，縮短了血管瘤的自然病程，這是血管瘤治療史上最大的飛躍。普萘洛爾為β腎上腺素受體阻斷藥（β阻滯劑），主要由心內(nèi)科用于治療高血壓、心率失常等疾病。（1）普萘洛爾治療兒童大型血管瘤的機(jī)制尚不十分明確，推測(cè)可能與收縮血管、阻斷血管形成，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。對(duì)血管瘤早期、中期和長(zhǎng)期的作用可能有3個(gè)不同機(jī)制：①對(duì)局部血管的收縮作用。在應(yīng)用早期，通過(guò)降低NO釋放使血管收縮；②中期療效機(jī)制可能與阻斷血管形成的相關(guān)信號(hào)通路有關(guān)；③長(zhǎng)期療效機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管生成因子（血管內(nèi)及生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤消退[7]。普萘洛爾存在劑量依賴性，控制較好的劑量與臨床療效有較好的相關(guān)性[8]。（2）平陽(yáng)霉素四聯(lián)硬化劑治療原理：平陽(yáng)霉素四聯(lián)硬化劑主要包括：①平陽(yáng)霉素：為細(xì)胞周期非特異性藥物，其作用機(jī)制是Fe2+與DNA結(jié)合氧化成Fe3+，產(chǎn)生游離基再作用于DNA，抑制DNA合成，干擾細(xì)胞分裂和增殖，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變形、破裂及纖維化[9]。在本研究中，平陽(yáng)霉素能有效破壞瘤體血管內(nèi)皮，從而使瘤體縮??；②地塞米松：屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，在治療過(guò)程中，可有效減輕平陽(yáng)霉素引起的炎性反應(yīng)；③利多卡因：是酰胺類化合物[10]，具有穿透性強(qiáng)、毒性低、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響小、無(wú)局部刺激作用等優(yōu)點(diǎn)；④對(duì)比劑：可在X線下觀察藥液的分布情況。

二、聯(lián)合治療的臨床療效分析

本研究對(duì)兩組病例的總有效率分析如下：聯(lián)合治療組比單一的局部硬化治療更占優(yōu)勢(shì)。作者分析認(rèn)為與兩種藥物治療血管瘤的作用機(jī)制有關(guān)。①普萘洛爾通過(guò)引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抵制腫瘤增殖起作用，可收縮血管、阻斷血管形成，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；②硬化作用，平陽(yáng)霉素能有效破壞瘤體血管內(nèi)皮，從而使瘤體縮小。兩者共同作用后使總有效率明顯高于單純局部硬化治療組。作者同時(shí)分析在治療平均療程上聯(lián)合治療組少于單純治療組，原因在于口服藥物與局部硬化兩者共同作用于瘤體，縮短了總體治療時(shí)間。

三、兩組并發(fā)癥的分析及預(yù)防

兩組共發(fā)生的72例并發(fā)癥可能原因分析如下：本研究中常用藥物主要是口服及硬化劑治療，所產(chǎn)生的并發(fā)癥與此兩種藥物相關(guān)。在正常劑量范圍內(nèi)，普萘洛爾不良反應(yīng)較少，早產(chǎn)兒、小于3個(gè)月的嬰兒及夜間服藥和長(zhǎng)時(shí)間禁食易出現(xiàn)低血糖[11]。尤其是口服初期，需住院檢測(cè)心率、血壓、血糖等指標(biāo)。文獻(xiàn)報(bào)道口服藥物常見(jiàn)并發(fā)癥如下：血壓降低、心率減慢、高血鉀、低血糖、惡心嘔吐、腹瀉等[12,13-18]。本組病例中，單純治療組并發(fā)癥發(fā)生率為38.4%，聯(lián)合治療組并發(fā)癥發(fā)生率為25.8%。其中，（1）兩組共11例患兒治療期間出現(xiàn)了發(fā)熱。低于38℃左右不需處理，39℃及以上者可以給予退熱治療；（2）共16例出現(xiàn)了不同程度的胃腸道反應(yīng)，腹瀉期間停藥并給予抗腹瀉藥物，待癥狀緩解后繼續(xù)給藥；（3）共34例局部軟組織腫脹，給予自行配置慶大霉素+地塞米松鹽水紗布濕敷即可。（4）兩組共8例出現(xiàn)了潰瘍出血壞死，給予清創(chuàng)傷口，定期換藥后好轉(zhuǎn)。（5）兩組共3例出現(xiàn)了組織凹陷。

綜上，聯(lián)合治療組較單純治療組在總有效率上有顯著的提高，并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。普萘洛爾在治療兒童血管瘤方面療效肯定、安全有效，且具有并發(fā)癥少、創(chuàng)傷小、治療費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。

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Clinical efficacy and complication study of propranolol combined with local sclerotherapy in treatment of large hemangioma in children≤5 months old

Liu Xinxian， Huang Sui， Liu Fan. Imaging Center，Wuhan Children＇s Hospital （Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital）， Tongji Medical College，Huazhong University of Science＆Technology，Wuhan 430016，China

Objective：To study the clinical efficacy and occurrence of complication of oral propranolol combined with local sclerotherapy for the treatment of large hemangioma in children.Methods：Totally 237 infants（≤ 5 months old）with large hemangioma in Wuhan Children’s Hospital from January 2013 to April 2016 were selected and divided into two groups．The patients in simple treatment group（86 cases）were given local sclerosis treatment．Procedures were as follows：under the guidance of DSA or B ultrasound， multipoint puncture was performed on the tumor， after withdrawing blood， the sclerotherapy agent was slowly injected into the tumor tissue．The patients in combined treatment group （151 cases）were orally given propranolol combined with local sclerotherapy after 24 h long－term ECG is normal．237 cases were followed up for 3 months to 1.5 years,and the clinical efficacy and complications in two groups were compared.Results：The total effective rate in combined treatment group was 96.7%（146/151）， which was higher than that of simple treatment group（89.5%， 77/86）， with significant difference（χ2=5.045， P<0.05）.The cure rate of combined treatment group was 71.5%（108/151）， which was higher than that of simple treatment group （47.7%， 41/86）， with significant difference （χ2=13.350， P<0.01）.The incidence of complications in combined treatment group was 25.8%，which was lower than that of the simple treatment group（38.4%）， with significant difference（χ2=4.077， P<0.05）.Conclusion：Oral propranolol combined with local sclerotherapy is significantly better than the local sclerotherapy,with less comparison.

Propranolol; Local sclerotherapy; Clinical efficacy; Complications

Huang Sui， Email：huangsuidf@sina.com

10.3877/cm a.j.i ssn.2095-5782.2017.04.004

430016華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院（武漢市婦幼保健院）影像中心

黃穗，Email:huangsuidf@sina.com

2017-07-13）

（本文編輯：閆娟）

劉新獻(xiàn)，黃穗，劉帆.普萘洛爾聯(lián)合局部硬化治療≤5個(gè)月兒童大型血管瘤的臨床療效及并發(fā)癥研究[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017，5（4）：222－226．