馬可澤+何曉光+譚子鋒

【摘要】 目的：分析足月兒和近足月兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）需重復應用肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）的危險因素，以指導NRDS的治療，提高合理用藥水平。方法：回顧性分析2012年1月-2016年12月本院采用肺表面活性物質(zhì)治療的足月兒與近足月兒NRDS 184例，未重復使用對象納入單次組，重復使用對象納入重復組，對兩組的情況進行對比分析。結果：重復使用71例納入重復組，單次使用113例納入單次組。兩組的出生窒息、妊娠期高血壓疾病、X線片Ⅲ～Ⅳ級、肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、動脈導管未閉、極危重及危險黃疸、NCPAP比重、出生體重、并發(fā)NRDS時間、使用PS時間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP、呼吸困難改善時間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多因素分析顯示，X線片分級Ⅲ～Ⅳ級[OR=1.76，95%CI（1.985，4.765）]、出生窒息[OR=1.743，95%CI（1.398，14.587）]、動脈導管未閉[OR=3.195，95%CI（1.980，58.862）]、使用PS時間[OR=0.083，95%CI（1.001，1.185）]、經(jīng)鼻持續(xù)正壓[OR=0.77，95%CI（1.485，1.865）]均為獨立影響因素。結論：足月兒和近足月兒NRDS重復應用PS與病情、治療方式有關，需重視出生窒息的搶救，及早使用PS，必要時首劑也可預防性應用，加強通氣管理。

【關鍵詞】 足月兒； 呼吸窘迫綜合征； 肺表面活性物質(zhì)； 因素分析

【Abstract】 Objective：To analyze the risk factors of repeated pulmonary surfactant in full-term infants and near full-term infants with respiratory distress syndrome，in order to guide the treatment of NRDS，improve the level of rational use of drugs.Method：The clinical data of 184 full-term and near full-term infants with NRDS treated in our hospital from January 2012 to December 2016 were analyzed retrospectively，no repeated objects were included in the single group ，repeated objects were included in the repeated group，the circumstances of two groups were compared and analyzed.Result：Repeated use of 71 patients were included in the repeat group，113 cases were included in the single group.Comparison of two groups of birth asphyxia，gestational hypertension，X-ray Ⅲ-Ⅳ，pulmonary infection，pneumothorax，blood bacteria disease，pulmonary hemorrhage，hyperglycemia，multiple organ dysfunction，shock，patent ductus arteriosus，severe jaundice and risk，the proportion of NCPAP，birth weight，concurrent NRDS time，PS time，PaO2，PaCO2，pH，F(xiàn)iO2，PIP，PEEP，and dyspnea improved time level，the differences were no statistically significant（P<0.05）.Multivariate analysis showed that the X-ray grade Ⅲ-Ⅳ [OR=1.76，95%CI（1.985，4.765）]，birth asphyxia [OR=1.743，95%CI（1.398，14.587）]，patent ductus arteriosus [OR=3.195，95%CI （1.980，58.862）]，time to use PS[OR=0.083，95%CI（1.001，1.185）]，nasal continuous positive pressure[OR=0.77，95%CI（1.485，1.865）] were independent influencing factors.Conclusion：The full-term infants and near full-term infants NRDS repeated application of PS and disease treatment，need to pay attention to the rescue of birth asphyxia，early use of PS，if necessary，the first agent can also be used prophylactically and strengthen the ventilation management.

【Key words】 Full-term infants； Respiratory distress syndrome； Pulmonary surfactant； Factor analysisendprint

First-authors address：Dongguan Childrens Hospital Affiliated to Guangdong Medical University，Dongguan 523325，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.21.004

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是一種常見的新生兒呼吸系統(tǒng)疾病，多見于早產(chǎn)兒，但也有少部分足月兒與近足月兒，因?qū)m內(nèi)發(fā)育不良等原因發(fā)病[1]。我國NRDS整體發(fā)病率約為1%，近年來因孕期保健水平、新生兒治療護理技術水平的提高，發(fā)病率呈下降趨勢[2]。NRDS危害較大，與新生兒黃疸、缺氧缺血損傷、新生兒肺炎、新生兒膿毒癥等疾病關系密切，死亡風險明顯增加，研究顯示NRDS發(fā)生后72 h內(nèi)急性呼吸衰竭發(fā)生率為5%～10%[3]。部分NRDS因此出現(xiàn)中樞神經(jīng)功能缺損等后遺癥，增加家庭、社會照料負擔。有報道顯示NRDS還影響長遠預后，罹患NRDS的新生兒，成年后并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的風險明顯上升[4]。肺表面活性物質(zhì)是治療NRDS的重要方法，通過人為補充，能夠有效的擴張肺泡、改善肺功能，一項基于10篇中文文獻的Meta分析顯示，采用固爾蘇治療NRDS療效肯定，治療組28 h病死率低于對照組[RR=0.35，95%CI（0.23，0.54）]，同時降低嚴重并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時間[5-7]。但部分患者采用首次使用固爾蘇可能難獲顯著療效，需要重復應用。固爾蘇的價格昂貴，預防性重復應用率較低，影響療效。分析足月兒和近足月兒NRDS重復應用肺表面活性物質(zhì)的危險因素，有助于指導NRDS的治療，提高合理用藥水平。本文采用回顧性分析，2012年1月-2016年12月本院采用肺表面活性物質(zhì)治療足月兒與近足月兒NRDS 184例，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月-2016年12月本院采用肺表面活性物質(zhì)治療足月兒與近足月兒NRDS 184例，其中男100例，女84例，胎齡35～39周，平均（38.6±2.5）周。納入標準：（1）明確診斷為NRDS，出生后72 h內(nèi)出現(xiàn)進展性呼吸困難，呼吸頻率>60次/min，同時伴有呻吟、三凹征等癥狀表現(xiàn)，胸部X線片顯示雙肺透亮度降低。（2）胎齡≥35周。（3）臨床資料完整。（4）使用肺表面活性物質(zhì)。排除標準：（1）先天畸形、染色體、遺傳代謝疾病。（2）臨床資料不全，參與相關科學研究。

1.2 方法 肺表面活性劑主要為豬肺磷脂注射液（固爾蘇，意大利凱西制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：3 mL∶240 mg），少部分使用國產(chǎn)的牛肺表面活性物質(zhì)。使用時，盡量整支注射，劑量為100～200 mg/（kg·次）。預防性應用以及治療性應用，預防性應用在出生后1 h內(nèi)即可應用。用藥時仰臥位，清理呼吸道，氣管插管，預熱藥液37 ℃左右，換正中仰臥位，經(jīng)氣管導管緩慢注入，期間給予球囊加壓通氣1～2 min，以利于藥液在肺部均勻分布。6 h內(nèi)一般不采用氣管內(nèi)吸引、翻身拍背等操作。采用回顧性分析，未重復使用對象納入單次組，重復使用對象納入重復組，進行對比分析。

1.3 觀察指標 收集臨床資料，包括患兒出生孕周、出生體重、用藥前血氣指標（PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP水平）、經(jīng)鼻持續(xù)正壓使用情況、并發(fā)癥發(fā)生情況、患兒X線片分級等，以及產(chǎn)婦孕期使用地塞米松情況、妊娠并發(fā)癥、妊娠合并癥、產(chǎn)科并發(fā)癥情況、肺表面活性物質(zhì)是否為國產(chǎn)、呼吸困難改善時間、發(fā)生NRDS時間等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學計算，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析 重復使用71例納入重復組，單次使用113例納入單次組。兩組的出生窒息、妊娠期高血壓疾病、X線片Ⅲ～Ⅳ級、肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、動脈導管未閉、極危重及危險黃疸、NCPAP比重比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組性別、近足月兒、剖宮產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、妊娠糖尿病、羊水異常、臍繞頸、孕期使用地塞米松、國產(chǎn)PS、心力衰竭、肺動脈高壓比重比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。兩組的出生體重、并發(fā)NRDS時間、使用PS時間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP、呼吸困難改善時間比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 多因素分析 將以上出生窒息、妊娠期高血壓疾病、X線片Ⅲ～Ⅳ級、肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、動脈導管未閉、極危重及危險黃疸、NCPAP計數(shù)資料，按照是=1，否=2，出生體重、并發(fā)NRDS時間、使用PS時間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP、呼吸困難改善時間作為自變量，時間、體重、實驗室、血氣指標采用計量資料，按照原值賦值。作為自變量，將是否重復使用作為因變量，是=1，否=2，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示X線片分級Ⅲ～Ⅳ級[OR=1.76，95%CI（1.985，4.765）]、出生窒息[OR=1.743，95%CI（1.398，14.587）]、動脈導管未閉[OR=3.195，95%CI（1.980，58.862）]、使用PS時間[OR=0.083，95%CI（1.001，1.185）]、經(jīng)鼻持續(xù)正壓[OR=0.77，95%CI（1.485，1.865）]均為獨立影響因素。

3 討論

本研究顯示，足月兒和近足月兒NRDS重復應用PS與病情、治療方式有關。其中病情相關指標包括：（1）病情因素：包括出生窒息、妊高癥、X線片Ⅲ～Ⅳ級、動脈導管未閉、極危重及危險黃疸，出生體重、并發(fā)NRDS時間、PaO2、PaCO2、pH、FiO2、PIP、PEEP。（2）治療因素：NCPAP使用、PS時間。（3）轉(zhuǎn)歸因素：肺部感染、氣胸、菌血癥、肺出血、高血糖、多器官功能障礙、休克、呼吸困難改善時間等。病情越嚴重，重復使用的風險越高，這比較容易理解，病情越嚴重，患兒對PS的需求越強烈，同時單次使用PS在使用后能夠完全扭轉(zhuǎn)病變的機會越低。如出生窒息，往往與肺功能較差有關，同時還可能存在胎糞吸入等危險因素，使用PS可能無法有效的彌散，從而影響肺泡的擴張，影響PS的療效，最終不得不重復使用[8]。有許多因素，會間接導致PS后療效不佳，如肺出血、菌血癥、肺部感染，會影響肺功能的恢復，直接損傷自有以及補充的PS含量，引起PS活性抑制及肺損傷，與此同時這些并發(fā)癥的發(fā)生本身也一定程度表示PS療效不佳[9]。研究顯示，NCPAP使用、PS時間成為重要的保護因素。氣道正壓通氣是一種重要的通氣方式，耐受、協(xié)調(diào)性好，可有效糾正低氧血癥，改善通氣狀態(tài)，人機不協(xié)調(diào)發(fā)生率較低，對照研究顯示，相較于其他常規(guī)通氣方式，可縮短療程增進療效[10-11]。PS使用時間越早，重復使用率越低，PS的及早使用，有助于及早幫助塌陷的肺泡恢復，快速改善呼吸功能，減輕肺損傷，從而減輕一系列因缺氧所致的組織器官功能損傷，改善內(nèi)環(huán)境，降低并發(fā)癥發(fā)生風險，避免出現(xiàn)惡性循環(huán)[12]。一項長期隨訪對比了早期使用PS治療支氣肺發(fā)育不良嬰幼兒肺功能與預后，結果顯示，早期使用PS可降低嬰幼兒2歲內(nèi)呼吸疾病住院治療風險[13]。endprint

本研究未得出孕期使用地塞米松可降低重復率的結論，對照分析顯示，預防性應用地塞米松有助于肺成熟，從而降低新生兒時期肺部并發(fā)癥發(fā)生風險，這可能與使用地塞米松的比重較低，使用與不使用地塞米松對象病情差異較大、無早產(chǎn)兒有關[14]。研究也未得出剖宮產(chǎn)可增加重復使用的風險，這可能與剖宮產(chǎn)的使用者妊娠并發(fā)癥、合并癥發(fā)生風險更高，受混雜因素影響有關[15]。有報道顯示，基因多態(tài)性會影響PS對慢性肺疾病易感性，對于使用PS新生兒而言，基因多態(tài)性也可能會影響PS的療效[16-17]，本研究未進行基因多態(tài)性的探討。另有報道顯示，PS的給藥方式也會影響PS的療效[18]。關于PS的使用劑量目前仍存在爭議，部分學者認為劑量少是導致療效不佳的重要原因[19-20]，本研究中因為PS品種不同，未進行相關指標的比較，品種對比顯示，國產(chǎn)PS不會影響其重復使用。此外，需注意的是，因研究時間跨度較大，整體而言，新生兒的診療服務水平不斷提高，如俯臥位通氣等新的治療方式的應用，這可能會影響到因素對重復性應用PS作用[21]。

足月兒和近足月兒NRDS重復應用PS與病情、治療方式有關，需重視出生窒息的搶救，及早使用PS，必要時首劑也可預防性應用，加強通氣管理。

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（收稿日期：2017-05-27） （本文編輯：張爽）endprint