王 硯 萬(wàn)財(cái)鳳 劉雪松 王 琳 杜 晶 李鳳華 李紅麗

超聲彈性成像評(píng)分法和應(yīng)變比值法評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的價(jià)值分析

王 硯 萬(wàn)財(cái)鳳 劉雪松 王 琳 杜 晶 李鳳華 李紅麗

目的 探討實(shí)時(shí)超聲彈性成像技術(shù)評(píng)估乳腺癌新輔助化療（NAC）療效的臨床價(jià)值。方法 收集在我院行乳腺NAC并手術(shù)的患者40例，分別于化療前和術(shù)前行常規(guī)超聲和實(shí)時(shí)超聲彈性成像檢查，應(yīng)用超聲彈性評(píng)分法和應(yīng)變比值法（分別選取周圍正常乳腺組織和脂肪組織作為參照）評(píng)估其NAC前后的彈性變化；以術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用ROC曲線分析并比較不同參照時(shí)應(yīng)變比值法評(píng)估NAC療效的截?cái)嘀?、曲線下面積、敏感性及特異性。結(jié)果 40例患者中，NAC結(jié)束后治療有效者24例，無(wú)效者16例。有效者NAC后超聲彈性評(píng)分≤3分者占87.5%（21/24），4～5分者占12.5%（3/24）；無(wú)效者NAC后超聲彈性評(píng)分≤3分者占31.2%（5/16），4～5分者占68.8%（11/16），二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；超聲彈性評(píng)分法評(píng)估NAC療效的敏感性、特異性分別為87.5%、68.8%。無(wú)論選取周圍正常乳腺組織還是脂肪組織作為參照，有效者、無(wú)效者NAC前后應(yīng)變比值變化比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、0.005）；以周圍正常乳腺組織為參照時(shí)，彈性應(yīng)變比值法評(píng)估NAC療效的截?cái)嘀禐?8.1%，曲線下面積為0.820，敏感性、特異性分別為79.2%、87.5%；以脂肪組織為參照時(shí)，彈性應(yīng)變比值法評(píng)估NAC療效的截?cái)嘀禐?1.9%，曲線下面積為0.753，敏感性、特異性分別為83.3%、68.8%。選取不同參照時(shí)彈性應(yīng)變比值法預(yù)測(cè)NAC療效的曲線下面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.197）。結(jié)論 超聲彈性評(píng)分法和應(yīng)變比值法均可作為評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效的有效手段；且應(yīng)用應(yīng)變比值法時(shí)無(wú)論選取周圍正常乳腺組織還是脂肪組織作為參照，其評(píng)估價(jià)值無(wú)明顯差異。

超聲彈性成像；乳腺腫瘤；新輔助化療；彈性評(píng)分；應(yīng)變比值

近年來(lái)，乳腺癌發(fā)病率明顯上升，已成為我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤；其中約5%～20%患者診斷時(shí)已發(fā)展成局部晚期乳腺癌。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已用于局部晚期乳腺癌的常規(guī)治療。然而，僅約3%～30%的乳腺癌患者經(jīng)NAC后可以達(dá)到病理完全緩解［1］。本研究旨在探討實(shí)時(shí)超聲彈性成像（real－time elastography，RTE）技術(shù)在評(píng)估乳腺癌NAC療效中的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2014年11月至2016年12月我院經(jīng)穿刺活檢組織病理明確診斷的乳腺癌患者40例，均為女性，年齡 25～72歲，平均（51.55±11.84）歲。其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌37例，浸潤(rùn)性小葉癌3例；均為單發(fā)病灶。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)化療禁忌癥，完成4個(gè)周期化療，并實(shí)施手術(shù)的病例；②無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③化療方案均為PD方案（紫杉醇＋順鉑，每周療法，共4個(gè)周期）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批，患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用百盛MyLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，LA523線陣探頭，頻率4～13 MHz；具有RTE技術(shù)及定量分析軟件。先行常規(guī)超聲檢查，然后切換至RTE模式，調(diào)節(jié)彈性成像感興趣區(qū)（ROI），使整個(gè)病灶與周圍正常乳腺組織共同處于ROI。當(dāng)病灶過(guò)大、不能完全覆蓋時(shí)，應(yīng)選取部分病灶與周圍正常乳腺組織共同處于ROI。操作時(shí)將探頭垂直體表對(duì)病灶進(jìn)行細(xì)微振動(dòng)，力度和頻率以顯示屏上顯示的壓力與壓放頻率的綜合指標(biāo)達(dá)到4為宜。當(dāng)綠色彈簧顯示穩(wěn)定持續(xù)5 s凍結(jié)圖像，每個(gè)病灶至少測(cè)量3次。

2.RTE圖像分析：包括定性分析和半定量分析。其中定性分析根據(jù)病灶超聲彈性圖進(jìn)行評(píng)分，以Itoh等［2］提出的5分法進(jìn)行評(píng)分，將NAC結(jié)束后超聲彈性評(píng)分1～3分定義為治療有效，評(píng)分4～5分定義為治療無(wú)效［3］；半定量分析使用自動(dòng)分析軟件對(duì)圖像進(jìn)行脫機(jī)分析，在病灶、周圍正常乳腺組織及皮下脂肪層分別手動(dòng)選取 ROI，計(jì)算應(yīng)變比值（strain ratio，SR），SR 即為選取的正常參照組織內(nèi)應(yīng)變平均值與病灶內(nèi)應(yīng)變平均值比值。設(shè)置正常乳腺組織和脂肪組織兩參照，分別得到NAC治療前后病灶與兩參照組織的SR變化，即NAC后SR/NAC前SR×100%，每個(gè)病灶均分別測(cè)量3次，取其平均值。圖像均由同一名具有5年以上從事乳腺超聲診斷工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師在不知最終病理診斷的情況下進(jìn)行評(píng)分和分析。所有患者分別于NAC前和術(shù)前行常規(guī)超聲和RTE檢查。

3.病理檢查：依照 Miller－Panye 分級(jí)法［4］根據(jù)腫瘤細(xì)胞的消退情況對(duì)NAC病理反應(yīng)進(jìn)行判斷：1級(jí)為總體腫瘤細(xì)胞密度較前無(wú)明顯變化；2級(jí)為總體腫瘤細(xì)胞密度仍較高，細(xì)胞密度減少小于30%；3級(jí)腫瘤細(xì)胞密度減少在30%～90%；4級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度減少在90%以上；5級(jí)為腫瘤完全消失，鏡下未見(jiàn)浸潤(rùn)癌殘留，但可含導(dǎo)管原位癌，為病理完全緩解。其中1～3級(jí)判定為治療無(wú)效，4～5 級(jí)判定為治療有效［5］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較行秩和檢驗(yàn)。以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，SR變化為結(jié)果值，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，比較不同參照時(shí)SR變化預(yù)測(cè)NAC有效結(jié)局的診斷效能，曲線下面積（AUC）比較行Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、NAC前后病灶大小比較

40例乳腺癌患者中，NAC治療有效者24例（其中病理完全緩解12例），見(jiàn)圖1，2；無(wú)效者16例。常規(guī)超聲示NAC前病灶大小為（38.0±15.55）mm，且有效者與無(wú)效者病灶大小分別為（36.83±15.76）mm 和（40.25±15.12）mm，二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.120）。NAC后病理結(jié)果顯示有效者與無(wú)效者病灶大小分別為（0.99±1.12）mm 和（19.25±6.69）mm，均較術(shù)前減少，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

圖1 同一患者右側(cè)乳腺癌NAC前后常規(guī)超聲及RTE圖

圖2 同圖1患者NAC后病理圖（HE染色，×200）

二、RTE定性分析

NAC前RTE評(píng)分均為4～5分，且有效者與無(wú)效者 RTE 評(píng)分分別為（4．54±0．51）分和（4．63±0．50）分，二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．672）。NAC后有效者與無(wú)效者 RTE 評(píng)分分別為（2．46±0．83）分和（3．86±0．89）分，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．002）。RTE評(píng)分法評(píng)價(jià)NAC療效的敏感性、特異性分別為87．5%、68．8%。見(jiàn)表 1。

三、RTE半定量分析

1．以正常乳腺組織作為參照：NAC前后有效者、無(wú)效者SR變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．001）。繪制ROC曲線獲得SR變化截?cái)嘀禐?8．1%，其評(píng)估NAC 療效的 AUC 為 0．820（95%可信區(qū)間：0．671～0．970），敏感性、特異性分別為 79．2%、87．5%。見(jiàn)表 2和圖3。

表1 RTE評(píng)分法評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效情況 例

表2 彈性SR法（以正常乳腺組織作為參照）評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效情況 例

圖3 選取正常乳腺組織及脂肪組織作為參照時(shí)彈性SR法評(píng)估乳腺癌NAC療效的ROC曲線圖

2．以脂肪組織作為參照：NAC前后有效者、無(wú)效者SR變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．005）。繪制ROC曲線獲得SR變化截?cái)嘀禐?1．9%，其評(píng)估NAC療效的 AUC 為 0．753（95%可信區(qū)間：0．582～0．923），敏感性、特異性分別為 83．3%、68．8%。見(jiàn)表 3和圖 3。

無(wú)論選取周圍正常乳腺組織還是脂肪組織作為參照，SR變化評(píng)估NAC療效的AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．197）。

表3 彈性SR法（以脂肪組織作為參照）評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效情況 例

討 論

NAC后乳腺癌病灶會(huì)發(fā)生不同程度的改變，準(zhǔn)確評(píng)估其前后變化對(duì)于臨床后續(xù)治療極為重要。目前臨床上主要依靠影像學(xué)手段進(jìn)行評(píng)估。超聲彈性成像作為可反映病灶硬度的一項(xiàng)新技術(shù)，具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)及重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)，其對(duì)乳腺癌NAC療效評(píng)估是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，主要包括 RTE 評(píng)分法和 SR 法［3，6－7］。

本研究對(duì)40例患者共40個(gè)病灶NAC前后進(jìn)行RTE評(píng)分，NAC前40例乳腺癌患者均為4～5分，NAC后病理示有效者24例，其中1～3分21個(gè)，4～5分3例，無(wú)效者16例，其中4～5分11例，1～3分5例。結(jié)果得出RTE評(píng)分法評(píng)價(jià)NAC療效的敏感性、特異性分別為87．5%、68．8%，可作為評(píng)估局部晚期乳腺癌NAC療效的有效方法。Hayashi等［3］研究表明較低RTE評(píng)分的乳腺癌患者比較高評(píng)分者具有更高的臨床完全緩解率和病理完全緩解率，可預(yù)測(cè)NAC病理反應(yīng)性情況，與本研究結(jié)果符合。

彈性SR法是通過(guò)計(jì)算病灶與周圍正常組織或皮下脂肪層之間的SR，對(duì)病灶硬度進(jìn)行半定量評(píng)估。Falou等［7］對(duì)15例局部晚期乳腺癌患者NAC治療進(jìn)行跟蹤檢查發(fā)現(xiàn)，與無(wú)效組比較，有效組SR明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），其靜態(tài) ROI和動(dòng)態(tài) ROI的彈性成像SR變化均為（81±3）%，無(wú)效組的靜態(tài)ROI和動(dòng)態(tài)ROI的彈性成像SR變化分別為（102±2）%和（101±4）%。但目前尚無(wú)大樣本研究作為SR變化截?cái)嘀翟u(píng)估乳腺癌NAC療效的統(tǒng)一依據(jù)。本研究以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，依照Miller－Panye分級(jí)法分為有效者和無(wú)效者，結(jié)果表明以正常乳腺組織和以脂肪組織作為參照時(shí)SR分別降至58．1%和71．9%以下可作為NAC有效的評(píng)判依據(jù)，同樣也得出SR法有助于二者間的鑒別診斷。

既往關(guān)于乳腺超聲彈性成像SR法的研究［6－8］中，選取的參照組織并不一致，包括正常乳腺組織或脂肪組織。Zhou等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在腫塊良惡性的鑒別診斷中，選取脂肪組織作為參照時(shí)的敏感性、特異性及準(zhǔn)確率分別為 82．9%、75．6%及 84．7%；選取正常乳腺組織作為參照的敏感性、特異性及準(zhǔn)確率分別為77．1%、65．9%及75．2%；以脂肪組織作為參照優(yōu)于正常乳腺組織，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．009）。而本研究設(shè)置二者均為參照，分別進(jìn)行SR的測(cè)定，結(jié)果顯示二者評(píng)估NAC 療效的 AUC 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．197），表明SR法在評(píng)估NAC療效時(shí)，無(wú)論選取正常乳腺組織或脂肪組織作為參照時(shí)，其對(duì)評(píng)估價(jià)值無(wú)明顯差異。分析原因可能是在既往乳腺腫塊良惡性鑒別診斷的研究中，不同個(gè)體之間脂肪組織的硬度相對(duì)穩(wěn)定［10］，但病灶周圍正常乳腺組織受個(gè)體因素影響較大，如性激素水平等；而本研究中，評(píng)估NAC療效的參照均是同一患者的正常乳腺組織或脂肪組織，受個(gè)體因素影響小。因此，對(duì)于同一患者僅需NAC前后選定參照，無(wú)論是正常乳腺組織或脂肪組織均可用于評(píng)估其療效。

本研究表明RTE評(píng)分法和彈性SR法對(duì)于乳腺癌NAC療效雖然均具有較高的診斷效能，但同時(shí)又均存在一定的誤判。其中RTE評(píng)分法誤判率為12．5%（3/24），彈性SR法以乳腺組織作為參照時(shí)誤判率為20．8%（5/24），以脂肪組織作為參照時(shí)誤判率為 16．7%（4/24）?？赡苡幸韵略颍孩俨糠植≡钌L(zhǎng)較快、體積巨大、血液供應(yīng)不足，出現(xiàn)液化壞死，導(dǎo)致病灶內(nèi)硬度很不均勻，中心有大范圍低硬度區(qū)，影響RTE評(píng)分和SR測(cè)定；②部分病例的術(shù)后病理顯示原病灶處纖維化明顯或玻璃樣變性，導(dǎo)致NAC后病灶的硬度較高；③病灶的位置、類型、深度及勾畫ROI面積的大小均會(huì)對(duì)RTE評(píng)分和SR造成一定影響；④此外，乳腺癌本身的異質(zhì)性，也會(huì)使其內(nèi)部硬度不均［11］，對(duì)彈性測(cè)值亦有一定的影響。

綜上所述，RTE評(píng)分法和彈性SR法均可用于評(píng)價(jià)乳腺癌NAC的療效，且應(yīng)用彈性SR法時(shí)無(wú)論選取周圍正常乳腺組織還是脂肪組織作為參照，其評(píng)估價(jià)值無(wú)明顯差異。本研究樣本量較小，該結(jié)論尚需更大樣本量的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

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Value of ultrasonic elasticity score and strain ratio in evaluating breast cancer neoadjuvant chemotherapy

WANG Yan，WAN Caifeng，LIU Xuesong，WANG Lin，DU Jing，LI Fenghua，LI Hongli
Department of Ultrasonic Medicine，Renji Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200127，China

Objective To investigate the value of ultrasonic elastography in evaluating breast cancer neoadjuvant chemotherapy（NAC）.Methods The study included 40 breast cancer patients who

NAC and surgical treatment.All of the patients underwent conventional and ultrasonic elastography before and after NAC.The images were analyzed by five-point elasticity scoring system and ultrasonic strain ratio method，and compared with pathological results.The area under the curve（AUC），diagnostic threshold，sensitivity and specificity of strain ratios were evaluated by ROC curves.Results In 40 patients，positive response was found in 24 patients，and non-positive response was found in another 16 patients.The low scores group（soft，scores from 1 to 3）and high scores group（hard，scores 4 and 5）were 21 and 3 respectively in positive response patients，and 5 and 11 respectively in non-positive response patients.There was significant difference（P=0.002）.The sensitivity，specificity of ultrasonic elasticity score in evaluating NAC efficacy were 87.5%，68.8%，respectively.There were statistically differences between positive response patients and non-positive response patients both in gland-to-lesion strain ratio（GLR）and fat-to-lesion strain ratio（FLR）（P=0.001，0.005）.Taken GLR as a reference，the cut-off value of strain ratio in evaluating NAC efficacywas 58.1% ，the AUC was 0.820，the sensitivity and specificity were 79.2%and 87.5% ，respectively.Taken FLR as a reference，the cut-off value of strain ratio in evaluating NAC efficacy was 71.9%，the AUC was 0.753，the sensitivity and specificity were 83.3%and 68.8%，respectively.But the difference of AUC between GLR and FLR in predicting NAC efficacy was not significant（P=0.197）.Conclusion Both ultrasonic elasticity score and strain ratio are helpful in evaluating the efficacy of breast cancer NAC.There is no difference in selecting the reference of GLR and FLR by strain ratio.

Ultrasonic elastography；Breast neoplasms；Neoadjuvant chemotherapy；Elasticity score；Strain ratio

R737.9；R445.1

A

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81571678）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目（14411968200）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院橫向課題（RJKY14－07）

200127 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科

李紅麗，Email：lihliwl＠163.com

2017－05－25）