孫婧 宋琳

作者單位：450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖與遺傳?？漆t(yī)院

卵巢低反應(yīng)（POR）是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中相當(dāng)棘手的問題，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：滿足以下≥2項(xiàng)：（1）年齡≥40歲或具有其他卵巢低反應(yīng)高危因素，如卵巢手術(shù)等。（2）常規(guī)刺激方案下，獲卵數(shù)≤3個(gè)。（3）竇卵泡數(shù)＜5～7個(gè)或抗苗勒管激素＜0.5～1.1ng/ml。IVF-ET成功的關(guān)鍵在于采取最佳的超排卵方案以及獲得適量的優(yōu)質(zhì)卵子和胚胎。卵巢低反應(yīng)導(dǎo)致IVF-ET周期取消率升高，即使治療周期不取消，獲卵率也低，可供移植的胚胎少，治療結(jié)局不良。超促排卵中卵巢低反應(yīng)的發(fā)生與卵巢儲(chǔ)備下降、卵巢反應(yīng)性降低有關(guān)。因此，改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高卵巢反應(yīng)性，或許可在一定程度上改善POR患者IVF-ET的治療結(jié)局。本文回顧性分析1例卵巢低反應(yīng)患者應(yīng)用坤泰膠囊改善卵巢功能并獲得臨床妊娠的臨床資料?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，33歲，2016年11月16日就診。病史：結(jié)婚4年，女方為初婚，男方為再婚，性生活正常?；楹笤陆?jīng)欠規(guī)律，量中，無痛經(jīng)。2015年當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行輸卵管通液術(shù)，雙側(cè)輸卵管通而不暢。2015年8月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡監(jiān)視下宮腔鏡下雙側(cè)輸卵管導(dǎo)絲介入手術(shù)。后B超監(jiān)測(cè)排卵1個(gè)周期，自述卵泡發(fā)育不佳，未孕。2016年12月本中心宮腔鏡檢查示：宮腔未見異常，雙側(cè)輸卵管通暢。男方精液常規(guī)示：濃度38×106/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子16%，非前向運(yùn)動(dòng)精子6%，不活動(dòng)精子77%，正常精子形態(tài)率3.8%，現(xiàn)來本中心助孕治療。2016年11月基礎(chǔ)內(nèi)分泌示：卵泡生成激素（FSH）11.85mIU/ml，雌二醇（E2）＜5pg/ml，孕酮（P）0.36ng/ml，催乳素（PRL）18.83ng/ml，黃體生成素（LH）4.9mIU/ml，睪酮（T）0.5ng/ml，抗苗勒管激素（AMH）0.48ng/ml。診斷：原發(fā)不孕，卵巢功能減退。

1.2 治療經(jīng)過 2017年1月本中心行第1周期常規(guī)體外受精胚胎移植助孕，采用卵泡期長(zhǎng)效方案，于月經(jīng)第2天B超提示基礎(chǔ)卵泡4個(gè)，當(dāng)日注射長(zhǎng)效達(dá)菲林3.75mg后31d果納芬150IU聯(lián)合HMG150IU和賽增4.5IU啟動(dòng)，應(yīng)用Gn 18d，注射HCG扳機(jī)日，直徑＞14mm卵泡5枚，E2：3180pg/ml，LH：0.66mIU/ml，P0.87ng/ml。絨毛膜促性腺激素（HCG）扳機(jī)后37h后取卵，獲卵6枚，2PN 4枚，2枚多極體，卵子質(zhì)量差，正常受精2枚，形成1枚III級(jí)胚胎行囊胚培養(yǎng)，未培養(yǎng)成囊胚，無可移植胚胎。后口服坤泰膠囊3次/d，1次4粒，服用3個(gè)月治療。服用坤泰膠囊前月經(jīng)第3天情況：（1）基礎(chǔ)內(nèi)分泌示：FSH：10.06mIU/ml，E2：58.67pg/ml，P：0.72ng/ml，PRL：24.22ng/ml，LH：3.35mIU/ml，T：0.19ng/ml，AMH 0.44ng/ml。（2）右側(cè)基礎(chǔ)卵泡2個(gè)，左側(cè)基礎(chǔ)卵泡2個(gè)。（3）測(cè)卵巢血流情況：右側(cè)卵巢血流速度峰值（PSV）5.94cm/s，阻力指數(shù)（RI）0.44，搏動(dòng)指數(shù)（PI）0.6，血管化指數(shù)（VI）0.296，血流指數(shù)（FI）20.276，血管化血流指數(shù)（VFI）0.06。左側(cè)卵巢PSV 6.1cm/s，RI 0.58，PI 0.81，VI 0.359，F(xiàn)I 24.235，VFI 0.087。服用3個(gè)月后，第4次月經(jīng)第3天情況：（1）基礎(chǔ)內(nèi)分泌示：FSH：10.96mIU/ml，E2：30.41pg/ml，P：0.78ng/ml，PRL：22.33ng/ml，LH：4.7mIU/ml，T：0.24ng/ml，AMH 0.40ng/ml。（2）右側(cè)基礎(chǔ)卵泡3個(gè)，左側(cè)基礎(chǔ)卵泡4個(gè)。（3）測(cè)卵巢血流情況：右側(cè)卵巢PSV：4.64cm/s，RI：0.54，PI：0.59，VI：0.899，F(xiàn)I：23.9，VFI：0.215。左側(cè)卵巢PSV：4.64cm/s，RI：0.42，PI：0.75，VI：0.591，F(xiàn)I：23.235，VFI：0.137。

進(jìn)入周期，行第2周期卵胞漿內(nèi)單精子顯微受精胚胎移植助孕，采用拮抗劑方案，HMG300IU啟動(dòng)，Gn應(yīng)用12d，注射HCG扳機(jī)日，直徑＞14mm卵泡5枚，E2 2638pg/ml，LH 3.26mIU/ml，P 1.46ng/ml。HCG扳機(jī)后37h后取卵，獲卵9枚，2PN 3枚，正常受精3枚，形成2枚胚胎（Ⅱ/8及III/5），移植后14d血hCG示175mIU/ml。18d復(fù)查血HCG示868.7mIU/ml。移植后35d B超示：宮內(nèi)早孕，可見胎芽胎心搏動(dòng)。

2 討論

2.1 卵巢低反應(yīng) POR多由卵巢儲(chǔ)備降低引起，卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、形成可受精的卵母細(xì)胞的能力，代表女性配子發(fā)生及雄性激素生成的能力，卵巢內(nèi)存留的可募集始基卵泡數(shù)目減少，卵巢產(chǎn)生卵子能力減弱，卵泡質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力下降。主要體現(xiàn)在女性40歲以前，基礎(chǔ)FSH、FSH/LH、E2的升高，AMH及INHB的下降等方面，但又不能僅憑其中一方面判斷為卵巢儲(chǔ)備功能下降，而需要應(yīng)用多種指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能。

2.2 抗苗勒試管激素 AMH由性腺分泌，且血清AMH水平不受月經(jīng)周期和外源性性激素的影響，AMH由卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，最初表達(dá)于初級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞層，在竇前卵泡及小竇狀卵泡中表達(dá)最強(qiáng)。研究表明血清與竇卵泡數(shù)量呈正相關(guān)，測(cè)量AMH水平可間接反映原始卵泡庫存情況。Knauff等［1］發(fā)現(xiàn)，與竇卵泡數(shù)相比，AMH與卵泡池耗竭程度更具相關(guān)性，并且AMH水平更準(zhǔn)確地評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的衰退。已有研究證實(shí)AMH能作為卵巢功能損害的早期可靠指標(biāo)，而且它的下降早于其他標(biāo)志物變化［2］。

2.3 卵巢血流 另外研究者們公認(rèn)卵巢血流的變化能較深入地反映卵巢功能的活動(dòng)和病理現(xiàn)象。卵巢動(dòng)脈是從卵巢門處以螺旋狀穿過卵巢實(shí)質(zhì)，且越分支越細(xì)，形成毛細(xì)血管動(dòng)脈部分，即構(gòu)成卵巢髓質(zhì)重要部分。卵巢表面由無血管的生殖上皮和下面的結(jié)締組織所包繞。卵巢血管的螺旋結(jié)構(gòu)有利于卵巢結(jié)構(gòu)周期性大小的變化，如卵泡和黃體的發(fā)育，當(dāng)其長(zhǎng)大時(shí)動(dòng)脈伸直變大，排卵后和黃體萎縮后又恢復(fù)到原來狀態(tài)。卵巢血流信號(hào)的特征是低速小血管的多普勒波形隨卵巢活動(dòng)的不同階段而變化。Achiron等［3］曾做過一項(xiàng)較長(zhǎng)期的觀察，發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)血流在優(yōu)勢(shì)卵泡期或黃體期脈沖波幅和RI減低，反映血管阻力減低和卵巢血供增加。卵巢內(nèi)的始基卵泡無單獨(dú)的血供，而依賴于卵巢基質(zhì)血流。PSV增高者，卵巢的灌注增加，在同等劑量的促性腺激素刺激下，會(huì)有更多的激素被運(yùn)送給顆粒-泡膜細(xì)胞復(fù)合體，促進(jìn)更多卵泡的發(fā)育。因此，測(cè)定PSV以預(yù)測(cè)卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)性可能有意義。采用彩色多普勒監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)狀態(tài)下卵巢間質(zhì)動(dòng)脈血流指標(biāo)PSV、RI、PI。如RI、PI、PSV低，說明血管阻力低，卵巢和子宮血流灌注好，卵巢儲(chǔ)備較好。RI、PI高，反映卵巢和子宮血流阻力高，灌注差，存在供血障礙，卵泡缺血缺氧，可使卵泡的發(fā)育、激素分泌受到影響，導(dǎo)致IVF周期不僅獲卵數(shù)減少，進(jìn)而使卵母細(xì)胞、胚胎質(zhì)量和著床率、妊娠率下降。VI、FI、VFI反映所測(cè)量感興趣區(qū)域內(nèi)血管數(shù)以及血流的強(qiáng)度，該指標(biāo)越高，說明卵巢血供越好。

坤泰膠囊處方由熟地黃、白芍、阿膠、茯苓、黃芩、黃連組成，功效為益腎填精、滋陰降火、交通心腎，主治更年期綜合征中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證，癥見烘熱面赤、頭暈耳鳴、腰膝酸軟或足跟痛、少寐多夢(mèng)、急躁易怒、陰部干澀或皮膚瘙癢者。臨床上不僅用于改善更年期癥狀，同時(shí)用于改善卵巢反應(yīng)性。在108例卵巢功能低下患者中的前瞻隨機(jī)對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用坤泰膠囊組3個(gè)月療程后AMH水平、AFC數(shù)有所升高，且較應(yīng)用DHEA患者改善明顯，應(yīng)用坤泰膠囊患者妊娠率以及獲卵率較應(yīng)用DHEA患者有所增加［4］。本例患者從各項(xiàng)指標(biāo)上看，服用3個(gè)月的坤泰膠囊后卵巢功能以及卵巢血流指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，第二次獲卵數(shù)較第一次獲卵數(shù)增多，形成胚胎質(zhì)量較第一次有所改善，且獲得臨床妊娠。通過本例患者，通過各項(xiàng)指標(biāo)觀測(cè)到坤泰膠囊對(duì)于卵巢低反應(yīng)患者有較好改善作用，仍需要更多樣本量進(jìn)一步證實(shí)。