甄潮輝　易石堅

創(chuàng)傷是全球范圍內(nèi)引起人類死亡的第二大原因,盡管部分地區(qū)的創(chuàng)傷救治水平有所提高并已建立了區(qū)域性的急救體系,但病死率仍居高不下。1/4的創(chuàng)傷患者在早期即可發(fā)生凝血功能障礙及凝血病,其死亡率更是高達(dá)80%[1-2],是世界性的治療難題[3]。創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、組織灌注、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能動態(tài)平衡的紊亂。本文圍繞該病的定義、發(fā)病機(jī)制、早期診斷、治療現(xiàn)狀及預(yù)后等有關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

一、定義

創(chuàng)傷性凝血功能障礙指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷打擊后,凝血功能出現(xiàn)紊亂,之后受低體溫、酸中毒等多種因素影響,導(dǎo)致凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、組織灌注、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能動態(tài)平衡的紊亂,進(jìn)一步發(fā)展為凝血功能障礙。而創(chuàng)傷性凝血病是指機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷后,凝血系統(tǒng)逐漸出現(xiàn)功能障礙,伴隨休克、酸中毒、低體溫等癥狀的臨床綜合癥。創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病的差別在于凝血功能障礙的程度不同,實(shí)際上是同一疾病的不同發(fā)展階段[4-6]。

二、發(fā)病機(jī)制

創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生與進(jìn)展涉及到多系統(tǒng)、多組織、多反應(yīng),發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚不能完全明確。近年的研究認(rèn)為,組織損傷、酸中毒、休克、血液稀釋、低體溫與炎性反應(yīng)等因素的相互作用,促進(jìn)了該病的發(fā)生與發(fā)展[7-14]。

(一)組織損傷:創(chuàng)傷導(dǎo)致全身大量組織損傷,血管內(nèi)皮受損后暴露膠原蛋白Ⅲ和組織因子,從而啟動外源性凝血途徑。有研究發(fā)現(xiàn)[15],大面積組織損傷可引起凝血因子大量消耗及纖溶系統(tǒng)過度激活,且損傷程度與凝血功能紊亂成正相關(guān)。

(二)酸中毒:創(chuàng)傷后出血引起血容量大量丟失,組織灌注不足、無氧代謝增加,從而導(dǎo)致代謝性酸中毒。它可抑制多種凝血因子的活性和凝血酶的生成,同時促使纖維蛋白原降解。通過人工調(diào)節(jié)血漿pH值發(fā)現(xiàn),在pH值為6.8的內(nèi)環(huán)境下,血凝塊形成時間比pH值為7.4內(nèi)環(huán)境下的形成時間延長了1.68倍[16]。

(三)休克:嚴(yán)重創(chuàng)傷引起機(jī)體血容量不足,低灌注內(nèi)環(huán)境誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM),TM與凝血酶結(jié)合后可降低凝血酶的凝血活性。此外,還可通過激活蛋白C而抑制Ⅴ、Ⅷ因子,增強(qiáng)機(jī)體的抗凝活性。

(四)血液稀釋:創(chuàng)傷后,大量失血引起血小板、凝血因子迅速丟失,液體復(fù)蘇時,大量輸注不含凝血因子的庫存血及擴(kuò)容液體,血小板及凝血因子被進(jìn)一步稀釋,最后引起凝血功能障礙與出血[17]。凝血因子稀釋是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者發(fā)生凝血功能障礙的重要原因,出血程度與凝血物質(zhì)被稀釋程度呈正相關(guān)[18]。一個大樣本、多中心研究發(fā)現(xiàn)[19],100 mL以上的晶體液即可引起嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)>1.3,證明血液稀釋是誘發(fā)凝血功能紊亂的重要因素。

(五)低體溫:指嚴(yán)重外傷后,體液大量丟失帶走機(jī)體熱量；休克時機(jī)體代謝障礙引起產(chǎn)熱不足；以及大量輸注沒有加溫的液體；軀體暴露；環(huán)境低溫等因素導(dǎo)致機(jī)體核心溫度低于35℃。在低體溫環(huán)境下,凝血酶活性被進(jìn)一步抑制,從而加重凝血功能障礙[20]。有研究報道[21],體溫低于36℃時,凝血酶的合成速度減慢、凝血時間延長,并與體溫進(jìn)一步下降呈負(fù)相關(guān)。另外,低體溫也會抑制血小板活化,使出血時間延長。

(六)炎性反應(yīng):一方面,嚴(yán)重創(chuàng)傷打擊可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征,而免疫系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)之間相互作用密切,全身炎性反應(yīng)可加重凝血功能的紊亂。另一方面,創(chuàng)傷性凝血功能障礙伴隨的組織損傷、代謝性酸中毒、低血容量性休克、血液稀釋與低體溫又進(jìn)一步促進(jìn)炎性反應(yīng),并加劇凝血功能障礙。

三、早期診斷

2010年歐洲創(chuàng)傷出血高級處理特別工作組(Task Force For Advanced Bleeding Care In Trauma)公布了“嚴(yán)重創(chuàng)傷出血及凝血病管理指南”,近期又對其進(jìn)行了更新。該指南推薦密切地動態(tài)監(jiān)測凝血檢查指標(biāo),追蹤凝血功能指標(biāo)的變化,有條件的單位應(yīng)測定血栓彈力圖(thromboelastometry,TEG)輔助診斷創(chuàng)傷性凝血功能障礙和創(chuàng)傷性凝血病,并精確指導(dǎo)臨床治療。

(一)凝血功能檢查(其中一項(xiàng)):

1.血漿凝血酶原時間(prothrombintime,PT)>18 s；

2.活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)>60 s；

3.凝血酶時間(thrombintime,TT)>15 s；

4.凝血酶原時間比值(prothrombin time ratio,PTr)>1.6；

5.出血需輸注血液制品或替代治療。

(二)TEG

TEG是一項(xiàng)快速、準(zhǔn)確監(jiān)測血小板聚集功能的技術(shù),可測量血凝塊的形成時間以及凝血塊的強(qiáng)度。TEG可快速獲取檢測結(jié)果,反映凝血系統(tǒng)功能狀態(tài),從而為創(chuàng)傷性凝血障礙和創(chuàng)傷性凝血病的及時診斷提供了技術(shù)保障,同時其檢查結(jié)果也能指導(dǎo)臨床補(bǔ)液方案的制定、調(diào)整。大量研究證實(shí),與凝血功能檢查相比,TEG能更早發(fā)現(xiàn)凝血指標(biāo)異常,有利于創(chuàng)傷性凝血障礙和創(chuàng)傷性凝血病的及時診治[22-24]。因此,TEG已成為監(jiān)測危重患者和大手術(shù)患者圍手術(shù)期凝血功能的重要手段,同時也被廣泛應(yīng)用于血制品使用的管理[25-27]。

四、治療

近年來,創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病的診療技術(shù)及相關(guān)研究發(fā)展迅速,主要集中在急救醫(yī)學(xué)方面的臨床與基礎(chǔ)研究的協(xié)同發(fā)展。當(dāng)前臨床上已達(dá)成共識,創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病并非單一器官的疾病,涉及多系統(tǒng)的功能紊亂,需注重機(jī)體整體和器官之間相關(guān)性。與此同時,基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)方面的研究成為近年來的熱點(diǎn),從而使得醫(yī)療界不斷加深對創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病的理解。在此基礎(chǔ)上,關(guān)于創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病診治的理念日新月異,部分已應(yīng)用于臨床并在一定程度上降低了危急重癥的死亡率。但是,即使理念得到更新、診治水平有所提高,目前還沒找到一種簡便、有效、廉價的創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病治療方案[28-29]。

臨床上創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病的治療原則是,以最快速度、簡單有效的外科手段止血,同時控制性復(fù)蘇并改善凝血功能,盡早打破“組織損傷、代謝性酸中毒、低血容量性休克、血液稀釋與低體溫”之間相互影響的惡性循環(huán),徹底止血后再行完全復(fù)蘇。具體措施如下:

1.密切監(jiān)測體溫,防治低體溫。院前急救、院內(nèi)處理均應(yīng)做好保暖甚至復(fù)溫措施,避免熱量丟失,使患者體溫維持在正常范圍。

2.合理選擇液體進(jìn)行復(fù)蘇。晶體液(如乳酸林格液)可降低高氯性酸中毒的發(fā)生風(fēng)險,還能減少膠體相關(guān)的凝血功能紊亂。

3.糾正酸中毒。單純糾正血漿pH值不能根本上改善病情,需在積極抗休克的同時恢復(fù)組織灌注,同時動態(tài)監(jiān)測血?dú)夥治鼋Y(jié)果(其中血漿乳酸值反映組織灌注情況),必要時可輸注碳酸氫鈉糾正pH。

4.允許性低血壓復(fù)蘇。未完全控制出血前宜行控制性低血壓,在保證重要臟器灌注的前提下,可避免過度復(fù)蘇而加重凝血功能紊亂的風(fēng)險。

5.早期積極補(bǔ)充凝血因子,必要時輸血,合理應(yīng)用止血藥物。嚴(yán)重創(chuàng)傷后大量失血引起血小板、凝血因子迅速丟失,液體復(fù)蘇的同時應(yīng)積極補(bǔ)充凝血因子、血小板,結(jié)合輸血改善血液攜氧能力；合理選擇止血藥物,如凝血酶原復(fù)合物、抗纖溶藥物與去氨加壓素,可改善凝血功能并利于創(chuàng)面的止血。

6.貫徹?fù)p傷控制外科理念。即采用最簡單的措施快速控制出血、減少污染,一方面是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者難以耐受復(fù)雜手術(shù),另一方面可快速穩(wěn)定病情、挽救患者生命,為后續(xù)治療贏得機(jī)會。

7.適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑。血漿鈣離子是肌肉收縮、凝血塊形成和穩(wěn)定的重要介質(zhì),大量失血及輸庫存血可導(dǎo)致鈣離子的流失。需動態(tài)監(jiān)測電解質(zhì)水平并適當(dāng)補(bǔ)充。

8.警惕病程后期血液高凝狀態(tài)與血栓形成,預(yù)防膿毒血癥的發(fā)生。嚴(yán)重創(chuàng)傷引起凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、組織灌注、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能動態(tài)平衡的紊亂,積極處理后仍存在血液高凝、繼發(fā)感染的風(fēng)險。需未雨綢繆、加強(qiáng)監(jiān)測和及時處理,把相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率降到最低。

五、預(yù)后

在世界范圍內(nèi),創(chuàng)傷是導(dǎo)致死亡的主要原因之一,每年將近6 000萬人死于創(chuàng)傷,其中約20%死于無法控制的出血。創(chuàng)傷患者入院后,約1/4發(fā)展為創(chuàng)傷性凝血功能障礙,該部分患者的病死率也將增加3 ～ 4倍?？梢钥闯?難以控制的出血和創(chuàng)傷性凝血功能障礙是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期死亡的主要原因。因此,只有早期診斷、及時處理才能阻斷凝血功能紊亂的進(jìn)一步惡化,降低創(chuàng)傷性凝血功能障礙的發(fā)生率,這也是降低創(chuàng)傷相關(guān)性死亡率的關(guān)鍵。

創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病是世界性的治療難題,2006年各國專家聯(lián)合發(fā)起一項(xiàng)名為“針對創(chuàng)傷大出血的教育努力”(eductional initiative on critical bleeding in trauma,EICBT)的國際行動,旨在提升醫(yī)護(hù)人員對創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病的重視程度以及專業(yè)救治能力。只要提高對創(chuàng)傷性凝血障礙及創(chuàng)傷性凝血病發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識,并做到及時預(yù)防和盡早治療,就能有效降低這類患者的發(fā)生率和死亡率。此外,只有深入的基礎(chǔ)和臨床研究才能從本質(zhì)上遏制創(chuàng)傷性凝血功能障礙及創(chuàng)傷性凝血病對人類健康的肆虐。

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