劉志超 唐 倩 王保和

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

伴隨著中醫(yī)近年來的飛速發(fā)展，中成藥也廣泛應用于臨床治療心系疾病之中。心臟沖動的起源部位、節(jié)律、頻率、傳導速度、時間、途徑以及順序等的其中一項出現(xiàn)異常即可診斷為心律失常。心律失常往往歸中醫(yī)學“胸痹”“心悸”“怔忡”等范疇之中。目前臨床上抗心律失常的西藥，比如胺碘酮、美西律等療效肯定，然而均有不同程度的肝腎損害及影響甲狀腺功能，且這些抗心律失常藥物可能引起其他類型的心律失常的發(fā)生［1］。參松養(yǎng)心膠囊是在絡病理論指導下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學對心律失常的認識，由我國自主研制的抗心律失常的中成藥，具有強心、擴冠、心肌再灌注的良好藥效。大量報道顯示，參松養(yǎng)心膠囊在抗心律失常療效顯著［2］。因此本文通過整理相關(guān)文獻及臨床觀察實驗等，較為深入地探析中藥復方參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的作用機制及研究進展。

1 抑制心肌細胞重構(gòu)

1.1 抑制心肌細胞結(jié)構(gòu)重構(gòu) 數(shù)量龐大的功能異常和組成成分極為復雜的分子和細胞所引起心肌結(jié)構(gòu)、心肌機能和心肌外型的變化，產(chǎn)生了心室重構(gòu)。而這種結(jié)構(gòu)適應變化主要體現(xiàn)在心肌方面，心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)在心肌的細胞生物學方面產(chǎn)生了廣泛的影響，引發(fā)了心肌細胞體積和非心肌細胞因子的改變。有研究通過動物實驗，對心梗后左室心肌重構(gòu)大鼠模型給予灌胃給藥，然后觀察大鼠心臟結(jié)構(gòu)形態(tài)學變化和對心肌組織纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)了參松養(yǎng)心膠囊能夠顯著提高大鼠室顫閾值、縮短室顫持續(xù)時間，從而對離心性左室重構(gòu)進行抑制［3］。

1.2 抑制心肌細胞電重構(gòu) 心肌細胞的電重構(gòu)是心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)之一，是心臟處于病理狀態(tài)時的一種電生理變化。有學者提出參松養(yǎng)心膠囊可以改善高血糖氧化應激狀態(tài)，從而延緩心肌細胞的電重構(gòu)，并通過制備動物模型實驗加以驗證［4］。與此同時，該藥物還能夠改善心臟IVSd（室間隔舒張末期厚度）、LVd（左室舒張末期內(nèi)徑）、LVs（收縮末期左室內(nèi)徑）和EF%（左室射血分數(shù)），延長APD（動作電位復極時間），降低心臟不同部位APD的離散程度，進而在心肌細胞電重構(gòu)和電生理方面有利于消除折返，減少心律失常的發(fā)生［5］。張莉等在整體心臟Langendorff灌流條件下進行離體電生理研究，給予電刺激誘發(fā)心律失常，通過Masson染色評價心房纖維化程度，最終發(fā)現(xiàn)經(jīng)過灌胃給予參松養(yǎng)心膠囊組的大鼠，心電重構(gòu)明顯降低［6］，說明了參松養(yǎng)心膠囊能降低大鼠心律失常誘發(fā)率，其機制可能與抑制心肌細胞電重構(gòu)有關(guān)。

2 減少心肌細胞纖維化

在心律失常的發(fā)生發(fā)展進程中，細胞外基質(zhì)不斷發(fā)生降解，大量的膠原沉積和纖維化，是導致心律波動的主要因素之一。近些年的研究表明，縫隙鏈接蛋白43（Cx43）可有效控制心肌細胞纖維化，進而在控制心律失常方面起到重要的作用［7］。參松養(yǎng)心膠囊能夠有效縮短QT離散度，并且增加心肌組織Cx43數(shù)量，減少心肌纖維化面積，從而產(chǎn)生抗心律失常的療效［8］。張敬等利用動物實驗也證實了參松養(yǎng)心膠囊改善心律失常以及心功能也與改善Cx43的表達可能有關(guān)［9］。此外，曲川等通過實驗發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊能夠下調(diào)NR1（心肌N-甲基-D-天門冬氨酸受體亞基）蛋白的表達，減少心肌纖維化，進而減少心律失常的發(fā)生［10］，這將成為該藥物能夠有效減少心肌細胞纖維化的有力證據(jù)之一。由此可見，增加Cx43表達，延緩心肌纖維化發(fā)展，是其能夠降低心律失常發(fā)生率的關(guān)鍵機制之一［11］。

3 多離子通道阻滯作用

參松養(yǎng)心膠囊在抗心律失常方面，主要的一個作用就是對多離子的阻滯。這種作用不單純是阻滯，更加重要的是表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)效果，在抑制心律失常的同時，使得過速的心律能夠降低，過緩的心律能夠提升［12］。

3.1 對L型鈣電流和納電流抑制作用 構(gòu)成工作細胞動作電位平臺期的主要內(nèi)向性離子流包括L型鈣離子和鈉離子。同時，鈉離子通道又是在收到刺激后首先被激活的通道，因此也決定了心肌細胞動作電位的高度以及去極化的速率。有可靠報道指出，參松養(yǎng)心膠囊干粉提取液可以使L型鈣電流（Ica-L）和鈉電流（INa）電流密度電壓曲線上移，但不會改變其原有激活、峰值和反轉(zhuǎn)電位，從而產(chǎn)生阻滯作用［13］。高慧燕等通過研究參松養(yǎng)心膠囊對大鼠心肌細胞電位變化的影響，發(fā)現(xiàn)阻滯L型鈣電流后，減少了跨室壁折返微環(huán)路的形成，抑制了2相折返，避免了尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速等心律失常的發(fā)生，這可能是其抗心律失常的重要機制［14］。連亞軍等采用細胞膜片技術(shù)，研究參松養(yǎng)心膠囊對氯化鈣致大鼠心律失常的抑制作用，發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊可推遲由鈣離子致大鼠室性心動過速出現(xiàn)的時間，降低室性早搏及室顫的發(fā)生率［15］。

3.2 抑制鉀通道電流作用 在心臟不同部位上，鉀電流的種類和密度分布不同，對動作電位復極過程的影響也不同。研究表明有3種不同電壓所依靠的外向鉀電流影響著心肌的復極過程：瞬間外向鉀電流，通道開放較早，是Ⅰ相快速復極的主要成分；延遲整理鉀電流，在復極Ⅱ相的快速復極的主要成分，是平臺期的主要對外電流，對平臺期有著決定性的作用；內(nèi)向整流鉀電流主要介導Ⅲ相的快速復極并且維持靜息電位的作用［16］，因此鉀電流的分布密度在一定程度上也對心臟復極過程產(chǎn)生了影響。王智泉等通過將Kv1.4△N mRNA注射到非洲爪蟾卵母細胞中，再利用雙電極鉗制法（TEV）觀察參松養(yǎng)心膠囊對Kv1.4△N電生理特性改變的影響，結(jié)果示參松養(yǎng)心膠囊對Kv1.4△N通道的峰電流有抑制作用。原理是參松養(yǎng)心膠囊可以加速Kv1.4△N鉀通道電流的失活進程，同時也能使其失活后的恢復減慢，表明這可能是參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的作用機制之一［17］。

3.3 控制激活陽離子通道 心臟的病理狀態(tài)下，超極化激活的陽離子通道（hHCN4）表達上升，起搏電流增大，患者終末期心室肌細胞起搏電流會增大2倍。通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊干粉溶液抑制hHCN4，導致電流密度曲線上移，在自主神經(jīng)不受影響的情況下，此抑制具有可逆性，洗脫后可恢復到原電流的一定的百分比，屬于雙向調(diào)節(jié)［18］。因此，抑制hHCN4起搏電流可能是參松養(yǎng)心膠囊治療室性早搏的電生理機制之一。

4 改善心臟自主神經(jīng)功能

臨床上常用的無創(chuàng)檢測和評估心律失常的指標有2 個：QT 離散度（QTD）和心率變異性（HRV），QTd 反映了心室肌復極不同步性和心電不穩(wěn)定的程度，HRV則代表了竇性心律變化。改善自主神經(jīng)功能，關(guān)鍵在于改善心肌抵抗不良應激狀態(tài)，提高HRV，才能有效調(diào)控HR以及提高心肌細胞的興奮閾和室顫閾［19］。有臨床研究證實，參松養(yǎng)心膠囊能夠有效降低QTd和提高HRV，與西藥胺碘酮聯(lián)合治療合并心衰的心律失常效果顯著，總有效率觀察組（95.5%）優(yōu)于單純使用西藥的對照組（83.3%）［20］。以上說明了參松養(yǎng)心膠囊能夠調(diào)節(jié)并改善心臟自主神經(jīng)功能，從而達到控制心律失常的目的。

5 改善心臟前后負荷

心臟負荷，廣泛地講是指心肌收縮前后所遇到的阻力或負荷，前后負荷的增加，通常會引起心律失常的變化。有研究指出，參松養(yǎng)心膠囊能夠減輕前后負荷增加對心臟功能所產(chǎn)生的影響，促進心功能的改善，起到強心、擴冠、增加血流量的作用［21］。通過改善心臟前后負荷，進行抗心律失常也是臨床上常用方法之一。

6 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）活性

在快速起搏的動物模型里，心肌內(nèi)基質(zhì)MMP-9的活性相比較竇性心律組增加了50%，提示MMMP-9是心律失常的加速原因，降低MMP-9的活性，也能夠改善心律失常［22］。莊小梅等通過臨床實驗，觀察參松養(yǎng)心膠囊對房顫的療效及對MMP-9水平的影響，以入選患者房顫發(fā)作頻度、平均每次發(fā)作時間及MMP-9水平進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，認為參松養(yǎng)心膠囊對房顫患者療效顯著，且主要機制之一可能是抑制了MMP-9的活性［23］。

7 小 結(jié)

參松養(yǎng)心膠囊在抗心律失常的過程中，充分展現(xiàn)出中藥復方特有的療效。目前針對心律失常的治療手段主要有服藥，射頻消融，電刺激等，改變原有心肌的電生理狀態(tài)，繼而達到抗心律失常的目的。同樣，這些治療方案也有著明顯的不足，在抗心律失常的同時，有一定可能引發(fā)新的心律失常，甚至較之前更為嚴重。因此，具有多靶點治療的參松養(yǎng)心膠囊常體現(xiàn)出中藥特有的優(yōu)勢。陳勇等對168例充血性心衰合并室性心律失?；颊哌M行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)西藥胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊的療效顯著高于單用胺碘酮，并且甚至可以明顯減少胺碘酮的用量［24］。徐克明等對服用參松養(yǎng)心膠囊的180例心律失常的有效性及安全性進行分析，結(jié)果顯示參松養(yǎng)心膠囊療效滿意，未見致心律失常、胃腸道紊亂等不良反應，提示該藥物安全有效［25］。此外，有學者評估了該藥物對一些不耐受抗心律失常西藥的患者的療效，發(fā)現(xiàn)了針對這樣的患者，心律失常癥狀能夠得到良好的改善，安全性較好［26］。

綜上所述，大量的臨床證據(jù)能夠支持參松養(yǎng)心膠囊的抗心律失常療效，現(xiàn)代藥理學也表明，這些都與其抑制心肌細胞重構(gòu)、調(diào)控心肌細胞電生理、自主調(diào)節(jié)神經(jīng)功能、多離子通道的阻滯、改善心臟負荷以及抑制蛋白酶的活性密切相關(guān)，同時這些作用也組成了該藥物治療心律失常的機制。參松養(yǎng)心膠囊的方劑學配伍，也是在絡病理論的指導下，遵從“益氣養(yǎng)血、活血通絡、清心安神”的治療大法進行嚴格組方，在保證安全的前提下，進行多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)的整體治療［27］。

8 研究的不足與展望

參松養(yǎng)心膠囊與傳統(tǒng)西藥相比不僅副作用小、價格成本低廉，還能與西藥聯(lián)合使用，共同發(fā)揮療效［28-29］，并且未有報道指出與西藥聯(lián)合后的不良反應。但是，心律失常是由多種復雜因素彼此之間相互影響而產(chǎn)生的一個病理過程，是心臟疾病領(lǐng)域中的難點之一，機制并未完全闡明，這也加大了對藥物機制的探析難度。同時，參松養(yǎng)心膠囊的其他治療效果也未有明確的機制研究定論，如有報道指出參松養(yǎng)心膠囊能夠較好地改善維持性血液透析患者的失眠［30］；還有學者發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊可以針對合并心律失常的血管神經(jīng)癥有顯著的治療作用［31］。在針對參松養(yǎng)心膠囊的藥理研究方面的廣度與深度仍有欠缺；而且心臟病患者自身多伴有其他疾病，在臨床實驗中，對患者的伴隨癥狀及其他疾病的狀況描述較為模糊；高質(zhì)量的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)也比較匱乏；因此需要更多的大規(guī)模標準化的臨床研究和可靠的實驗治療方案，來深入拓展研究對心律失常的作用機制。

隨著近年來醫(yī)學的先進發(fā)展，臨床工作者治療手段的豐富以及學者們的不斷探索，繼續(xù)對參松養(yǎng)心膠囊這類有顯著治療效果且無不良反應的復方制劑進行深入挖掘研究，相信能夠明晰參松養(yǎng)心膠囊治療疾病的機制，并且讓臨床工作者更加放心、準確用藥，甚至能夠探索出更有價值的藥理作用。

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