王 賞 盧 宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

丹紅注射液(Danhong injection，DHI)是由中國的傳統(tǒng)中藥材丹參、紅花提煉而得，成分復(fù)雜[1]，且具體含量不清，主要有效成分是酚類化合物和黃酮類，如丹參素、對香豆酸、丹參酸A、丹參酸B、丹參酸D、丹參酸I、紫草酸、迭迭香酸、羥基紅花黃色素A等，且每種成分的具體含量不清，其在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有活血化瘀、擴(kuò)張血管、降脂[2]、抗炎[3]功效。研究表明，DHI其在清除血瘀、抑制腦血栓形成、改善循環(huán)等方面發(fā)揮重要作用[4]。很多食物和中草藥都含有這些成分，在疾病的預(yù)防過程中占有重要地位，包括心血管疾病、卒中、腫瘤及糖尿病等。因此，針對既往研究結(jié)果，想要具體闡述何種成分在發(fā)揮作用，仍較困難，首先應(yīng)清楚其主要成分[5]。

DHI是由丹參、紅花按比例3∶1配比注射用水而來，臨床所用成品皆為此。早期的研究使用了雙重質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對DHI抗氧化活性的檢測發(fā)現(xiàn)，在所檢測的血中有十種物質(zhì)是其發(fā)揮作用的主要成分。LIU等[6]研究顯示，酚酸是DHI抗氧化能力的潛在效率成分；近來另一個對DHI抗氧化成分的三元網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果提示，5-7和17-19片段是其抗氧化活性的最佳片段[7]；最近一個旨在科學(xué)闡述丹紅注射液的有效性、物質(zhì)基礎(chǔ)和處方兼容性的研究得出有9種核心成分(丹參素、對香豆酸、丹參酸A、丹參酸B、丹參酸D、丹參酸I、紫草酸、迭迭香酸、羥基紅花黃色素A)在發(fā)揮作用，無疑為今后的研究帶來了新思路和新方向[4]。

1 DHI與缺血性腦卒中

體內(nèi)外實驗研究均表明，DHI通過Nrf2/ARE信號通路減輕腦缺血再灌注損傷，其能增加SOD、GSH水平、降低MDA表達(dá)水平，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2、HO-1、NQO1，通過抗氧化、抗自由基損傷來降低神經(jīng)功能缺損評分、減小梗死體積、減輕腦水腫，保護(hù)腦組織[8]；另有研究提示，DHI通過抗氧化、抗凝、抗血栓形成、抗纖溶活性減輕缺血再灌注損傷，且通過調(diào)控Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)抑制凋亡信號產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[9]；在腦缺血大鼠丹紅注射液呈劑量依賴性降低腦梗死體積、減輕神經(jīng)功能缺損評分、改變氨基酸代謝及其代謝途徑產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[10]；一個DHI對缺血性損傷大鼠海馬區(qū)深入的蛋白質(zhì)組學(xué)分析提示，一些蛋白的差異性表達(dá)在缺血后損傷和修復(fù)期發(fā)揮重要作用，某些信號通路及DHI應(yīng)用后的刺激相關(guān)蛋白在損傷后海馬區(qū)的長時程增強(qiáng)發(fā)揮重要作用[11]；有研究在轉(zhuǎn)錄因子水平的分析提示，DHI對缺血性損傷的保護(hù)作用可能通過轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的蛋白表達(dá)[12]。以往研究提示，增強(qiáng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力可能是DHI對腦缺氧的保護(hù)作用機(jī)制[13]。大量臨床研究表明，丹紅注射液可促進(jìn)腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，促進(jìn)病灶吸收，改善預(yù)后[14]。近期一項針對丹紅注射液對腦缺血GLU-GLT-1/GLYGRα動態(tài)平衡模塊的研究表明，DHI呈現(xiàn)劑量依賴性靶向轉(zhuǎn)移[15]。丹紅注射液通過局部和遠(yuǎn)隔β-腎上腺素能受體信號通路逆轉(zhuǎn)腦心綜合征心臟異常，該研究也表明，DHI可為多靶點DHI的合理應(yīng)用提供了新的發(fā)現(xiàn)，可作為腦心綜合征的治療選擇[16]。

盡管通過一個系統(tǒng)回顧當(dāng)前已發(fā)表的文章來說明DHI對缺血性腦卒中是安全和有效的，但仍缺乏高質(zhì)量的系統(tǒng)評估和分析，需要大樣本和設(shè)計得當(dāng)?shù)腞CT試驗進(jìn)一步驗證[17]。

2 DHI與出血性腦卒中

臨床研究表明，DHI可促進(jìn)人創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的血腫吸收[18]，改善預(yù)后。一項關(guān)于硫酸鎂與丹紅注射液防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣及再出血效果對比的研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂與丹紅注射液在防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣、再出血方面療效相當(dāng)，且并未增加病死率[19]。一個探討低分子肝素鈣聯(lián)合丹紅注射液治療高血壓腦出血合并肺栓塞的療效及安全性的研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈣聯(lián)合丹紅注射液治療高血壓腦出血合并肺栓塞是一種相對安全、有效的方法[20]。但在自發(fā)性腦出血急性期，因有加重出血的風(fēng)險，臨床上常于腦出血進(jìn)入亞急性期時(2周后)開始使用，有研究顯示，能夠顯著促進(jìn)血腫吸收，改善病人預(yù)后，降低致殘率，但缺乏高質(zhì)量的能夠解釋該中成藥物作用的詳細(xì)機(jī)制的闡述。

3 DHI與心臟疾病

研究發(fā)現(xiàn)，DHI可改善冠脈微循環(huán)、冠脈血流和內(nèi)皮功能紊亂；DHI所含的多酚類物質(zhì)通過釋放NO發(fā)揮內(nèi)皮依賴性血管舒張作用；一個基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究解釋了在磷酸脂多糖(LPS)、氧化的低密度脂蛋白或膽固醇結(jié)晶誘導(dǎo)的NF-κB、c-jun 和p38活化及內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-1β、TNF-α、和 IL-10因子條件下，DHI展現(xiàn)了其全面的抗炎效果，14種活性成分在LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥中被證實有顯著的抗炎能力[21]。另有研究表明，DHI在體內(nèi)外試驗均降低了IL-1、TNF-α和 MDA水平，增加IL-10 和 SOD活性，且還具有抗凋亡效果，還能增加心肌細(xì)胞Akt 和 ERK1/2的磷酸化[22]；最近，旨在研究轉(zhuǎn)錄因子在過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激中的作用的研究發(fā)現(xiàn)，DHI通過增強(qiáng)抗氧化酶活性和細(xì)胞活力同時減少細(xì)胞凋亡挽救了損傷[23]；ZHANG等[24]發(fā)現(xiàn)，DHI通過內(nèi)皮素受體B和血管緊張素Ⅱ受體1發(fā)揮抗心肌萎縮作用；DHI通過抗TGF-β介導(dǎo)的纖維化和血管再生減輕心肌梗死大鼠心室重塑和心臟功能紊亂[25]；糖氧剝奪和再灌注大鼠原代神經(jīng)元細(xì)胞(PRNCs)也許通過提升PRNCs的抗利尿激素(AVP)表達(dá)水平誘導(dǎo)心肌損傷，給予DHI后，AVP會重新回復(fù)到初始水平，這可能是DHI對心臟和大腦產(chǎn)生共同保護(hù)作用的機(jī)制之一[26]；DHI通過提高血清PON1/SOD活性，降低MDA水平，提升老年冠心病患者抗氧化能力[27]；一項對DHI治療急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛和急性冠脈綜合征的Meta分析得出，DHI對三者是具有保護(hù)作用的，但仍需要進(jìn)一步的大樣本多中心的驗證[28-30]。另一項DHI聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療急性冠脈綜合征的系統(tǒng)回顧及Meta分析顯示，DHI聯(lián)合PCI治療ACS能改善TER，降低PCI術(shù)后MACE的發(fā)生率。這些效應(yīng)可以通過多種機(jī)制的聯(lián)合作用來介導(dǎo)。然而，由于本研究的局限性，本研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎處理，需要幾個嚴(yán)格的RCT來證實這些發(fā)現(xiàn)[31]。最新一項對小鼠心肌梗死的動物實驗表明，DHI通過促進(jìn)血管新生作用增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞對心肌梗死的治療作用[32]。

4 DHI與其他

DHI可減輕低劑量(75～325 mg/d)阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜損傷[33]；DHI可逆轉(zhuǎn)阿霉素誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞心肌毒性損傷[34]；DHI通過下調(diào)肌紅蛋白水平保護(hù)自發(fā)性高血壓大鼠因血壓高誘發(fā)的腎損傷[35]；DHI可降低高脂血癥大鼠的總甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、血小板聚集風(fēng)險，預(yù)防血栓形成及脂質(zhì)代謝紊亂[36]；在急性胰腺炎伴肺損傷患者中，DHI通過抗炎及抗氧化損傷作用抑制進(jìn)一步的胰腺及肺損傷，起到保護(hù)及修復(fù)作用[37]；丹紅可能通過提高血氧濃度及肺彌散功能，降低血清TGF-β1表達(dá)增強(qiáng)特發(fā)性肺纖維化患者的臨床治療的有效性[38]；DHI可通過其有效成分迭迭香酸和對香豆酸發(fā)揮抗血栓作用[39]；DHI可抑制多個誘導(dǎo)血小板黏附、聚集及其下游鈣離子和cAMP信號通路的GPCR激動劑，且丹參酚酸作為其核心抗血栓活性成分發(fā)揮作用[40]；DHI通過減輕血管重塑、上調(diào)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)保護(hù)自發(fā)性高血壓大鼠[41]。DHI通過促進(jìn)血管再生及活化血管內(nèi)皮生長因子(VEGF-A)/血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)和過氧化物酶增殖活化受體δ(PPARδ)信號通路改善血糖耐受，增加2型糖尿病大鼠缺血組織處的血流恢復(fù)，促進(jìn)大鼠周圍動脈病的恢復(fù)[42]；DHI還能保護(hù)體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)時的腦損傷[43]；DHI通過抑制肝脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞凋亡蛋白酶-8活性、炎癥因子IL-1β、IL-6的mRNA表達(dá)保護(hù)LPS和左旋半乳糖苷誘導(dǎo)的急性肝損傷[44]。研究表明，DHI通過增加人類ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[45]；DHI可通過活化PPARγ介導(dǎo)的信號通路，抑制氧化的低密度脂蛋白誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟[46]。另外，DHI可以改善紊亂的內(nèi)皮功能，且可通過IP3受體或電壓門控鈣離子釋放通道松弛血管平滑肌發(fā)揮擴(kuò)血管作用。另有DHI對血管活性的研究發(fā)現(xiàn)，其主要成分丹參素作為一個非NO依賴性但PGI2介導(dǎo)的松弛因子，通過增加環(huán)氧合酶2基因表達(dá)及前列腺素的產(chǎn)生發(fā)揮DHI主要的擴(kuò)張血管功能[47]。

近期一項針對高脂血癥大鼠使用DHI后其主要成分原兒茶醛和羥基紅花黃色A的藥代動力學(xué)研究表明，二者的復(fù)合物可顯著增加大鼠高脂血癥的血漿清除率，對于羥基紅花素A有顯著的促吸收作用[48]。近來我國發(fā)現(xiàn)了一種新的使用紙基分析裝置檢測丹紅注射液及其中間體的抗氧化活性，可以作為測定中藥及其中間體生物活性的簡單方法[49]。

5 結(jié)語

丹紅注射液在臨床應(yīng)用廣泛，且其成分復(fù)雜，作用機(jī)制多樣，因此，需要針對其具體成分的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，為我國中成藥的研究開辟道路。