李婷婷, 王淑君， 楊 陳, 吳洪鑾， 李志航， 劉華鋒△， 劉偉敬, 2△

(1湛江市慢性腎臟病防控重點實驗室， 廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎病研究所， 廣東 湛江 524001； 2中醫(yī)內(nèi)科學教育部重點實驗室及北京市重點實驗室， 北京中醫(yī)藥大學腎病研究所， 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院， 北京 100700)

2017年世界腎臟病日報告顯示，目前中國慢性腎臟病患者超過1億，接受透析的患者人數(shù)近40萬，透析年治療費用約10萬，政府醫(yī)保和患者都面臨著巨大的經(jīng)濟負擔。腎臟疾病病因復雜，大多數(shù)發(fā)病機制尚不完全清楚，目前治療也多依賴于經(jīng)驗性、對癥性治療。在如此嚴峻的形勢下，迫切需要明確腎臟病的發(fā)病機制，進行病因性治療才能有效地遏制腎臟病向終末期腎臟病的進展。轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB, TFEB)具有眾多細胞生物學功能，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)TFEB也參與一些腎臟病的發(fā)生發(fā)展。本文就TFEB在腎臟病中的研究進展進行綜述，希望可以為腎臟病的治療帶來新思路。

1 MiTF/TFE家族

MiTF/TFE(microphthalmia-associated transcription factor/transcription factor E)家族成員包括MiTF、TFEB、TFEC和TFE3，所有的成員都含有保守的螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈(basic helix-loop-helix leucine zipper，bHLH-LZ)結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域?qū)λ鼈冎g二聚化作用至關(guān)重要，形成的同源或異源二聚體結(jié)合到基因啟動子E-box(CANNTG)上來調(diào)節(jié)基因表達[1]。MiTF主要在肥大細胞、破骨細胞、黑色素細胞、巨噬細胞、NK細胞、B細胞和心臟中表達，對神經(jīng)嵴源的黑色素細胞和視網(wǎng)膜上皮細胞的發(fā)育、存活以及分化起著重要作用[2]；TFE3在多種細胞類型中普遍表達，作為一個降葡萄糖因子，可通過調(diào)控胰島素信號通路相關(guān)基因的表達促進肝臟和骨骼肌能量代謝，提高胰島素的敏感性，從而減輕糖尿病[3]，也與TFEB共同調(diào)節(jié)脂代謝、體液免疫、自噬與溶酶體生成等[4]；而TFEC特異性地表達在骨髓起源的細胞中[5]。 TFEB廣泛表達于各種細胞類型，參與調(diào)控多種細胞生物學功能。

2 TFEB的結(jié)構(gòu)與功能

TFEB蛋白由476個氨基酸殘基組成，包括酸性激活域、螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈、富谷氨酸域和富絲氨酸域等模序[6]。TFEB主要在第142位絲氨酸(S142)、第211位絲氨酸(S211)及末端富含絲氨酸結(jié)構(gòu)域發(fā)生磷酸化修飾,它通過識別E-box和M-box序列起始相應基因的轉(zhuǎn)錄，參與多種病理生理過程[7]。

早期研究發(fā)現(xiàn)TFEB在胎盤血管生成和腎癌中具有重要作用[8-9]。近年來發(fā)現(xiàn)，TFEB直接與溶酶體基因啟動子區(qū)域 CLEAR(coordinated lysosomal expression and regulation)網(wǎng)絡(luò)相連，過表達TFEB可使溶酶體相關(guān)基因表達增高，從而增強溶酶體的生物合成及功能[10]。TFEB也與自噬相關(guān)基因的啟動子區(qū)域相連，通過促進自噬體形成、自噬泡與溶酶體的融合及自噬底物的降解過程調(diào)控自噬[11]。此外，TFEB在調(diào)控脂代謝[12]、細胞器自噬、免疫反應、炎癥和腫瘤等多方面扮演著重要角色[4]。

3 TFEB的調(diào)控機制

3.1哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)與Rag GTPase對TFEB的調(diào)控 細胞營養(yǎng)充足時，溶酶體腔內(nèi)的氨基酸含量比較高，vacuolar-type H+-ATPase(V-ATPase)使溶酶體信號復合物Rag GTPases (Rags)和Ragulator激活，激活的Rags與mTOR復合物1(mTOR complex 1, mTORC1)的組件Raptor結(jié)合，將mTORC1招募至溶酶體上，并被Rags激活，活化mTORC1磷酸化TFEB的S211、S142等位點，成為胞漿內(nèi)分子伴侶14-3-3的結(jié)合位點，14-3-3可能通過隱藏TFEB入核信號將TFEB滯留在胞漿；營養(yǎng)不足時，Rags失活，mTORC1從溶酶體上解離，同時TFEB/14-3-3分離，去磷酸化的TFEB入核結(jié)合到靶基因的啟動子區(qū)域，啟動溶酶體生成及自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)磷酸酶可能作為mTOR的下游因子也參與調(diào)節(jié)TFEB。營養(yǎng)不足時，溶酶體的Ca2+通過黏脂蛋白1(mucolipin 1，MCOLN1)釋放入胞漿激活磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶，活化的鈣調(diào)磷酸酶可結(jié)合TFEB并使之去磷酸化，促使TFEB入核[14]。

3.2細胞外信號調(diào)節(jié)激酶2(extracellular signal-re-gulated kinase 2，ERK2)對TFEB的調(diào)控 Settembre等[11]研究TFEB與細胞自噬的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激酶1(mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1)家族的ERK2能夠介導TFEB第142位絲氨酸磷酸化，調(diào)控其在自噬過程中的細胞定位。在正常情況或細胞營養(yǎng)充分的情況下，ERK2磷酸化TFEB，使TFEB定位于細胞質(zhì)中；而在饑餓的情況下，ERK2與TFEB分開，TFEB的S142去磷酸化進入細胞核中，促進微管相關(guān)蛋白1A/1B 輕鏈3B(microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B，MAPLC3B)、液泡分揀蛋白11(vacuolar protein sorting 11，VPS11)和自噬相關(guān)基因9B(autophagy-related gene 9B, ATG9B)等細胞自噬相關(guān)基因的表達。

3.3蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)對TFEB的調(diào)控 在正常營養(yǎng)供給狀態(tài)下，細胞如何應對內(nèi)、外界信號而促進溶酶體的生成呢？有研究發(fā)現(xiàn)以5-O-angelate-20-deoxyingenol (HEP14) 和3-O-angelate-20-deoxyingenol (HEP15)為代表的一類巨大戟烷型二萜類化合物直接激活PKC家族的成員PKCα和PKCδ，導致糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)的磷酸化而失活。失活的GSK3β不能磷酸化TFEB第134和138位的絲氨酸，從而誘導TFEB入核而激活，促進溶酶體的生成。另一方面，該研究還發(fā)現(xiàn)PKCδ的激活活化c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)使溶酶體相關(guān)基因的抑制因子含KRAB和SCAN3結(jié)構(gòu)域的鋅指蛋白3(zinc finger protein with KRAB and SCAN domains 3，ZKSCAN3)從細胞核中移位到細胞質(zhì)中而失活，從而解除其對溶酶體生成的抑制。在體內(nèi)外實驗中，HEP14通過活化PKC可以促進脂滴和變性蛋白聚集體的清除。因此PKC介導的溶酶體生成是細胞在響應外界信號時產(chǎn)生溶酶體適應(lysosomal adaptation)的一種重要調(diào)控機制[15]。

3.4TFEB的小泛素相關(guān)修飾物(small ubiquitin-related modifier，SUMO)修飾 TFEB還能被類泛素蛋白SUMO所修飾。Miller等[16]在非洲綠猴腎細胞COS-7中發(fā)現(xiàn)SUMO-1能夠?qū)FEB蛋白賴氨酸位點進行SUMO化修飾。有研究報道TFEB的SUMO化修飾通過增加自噬與溶酶體生成相關(guān)基因的表達，誘導巨噬細胞溶酶體生成和自噬過程，從而促進巨噬細胞脂質(zhì)水解，促使膽固醇流出，最終減少泡沫細胞的形成[17]。

3.5其它 姜黃素(curcumin)的一種合成衍生物C1，與TFEB N末端甘氨酸和富含丙氨酸的區(qū)域結(jié)合，可顯著促使TFEB活化入核而不依賴抑制mTORC1的活性，不影響TFEB S142/S211的磷酸化及MAPK1/3的活性，其作用機制可能是通過減少TFEB與14-3-3的結(jié)合來實現(xiàn)的[18]。海藻糖是不依賴mTORC1的自噬激活劑，通過抑制AKT(蛋白激酶B)使TFEB S467位點去磷酸化，促使TFEB活化入核[19]。mTORC1對TFEB的負性調(diào)控機制決定了目前調(diào)控TFEB的激活劑大多是mTORC1的抑制劑，而mTORC1是細胞生長和代謝的主要調(diào)控者，長遠應用來看，抑制mTORC1可能帶來難以預測的副作用，因此，mTORC1非抑制條件下激活TFEB可能更適應細胞的生理需求。

TFEB 廣泛表達于多種細胞系，行使相應的不同細胞功能，在疾病中的研究也越來越多，同樣TFEB也在腎臟病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，適當調(diào)控TFEB 有望治療腎臟疾病。

4 TFEB與腎臟疾病

4.1TFEB與腎細胞癌 腎細胞癌起源于腎的上皮細胞，包括乳頭狀癌(15%～20%)、透明細胞癌(65%～70%)、嫌色細胞癌(5%～10%)和MiTF家族相關(guān)性腎癌(2%)[20-21]。MiTF 家族相關(guān)性腎癌包括Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細胞癌和t(6;11)(P21;q12)/TFEB基因融合相關(guān)性腎細胞癌(簡稱TFEB腎細胞癌)。兩者具有相似的臨床特點、組織形態(tài)和分子遺傳學特征，均為染色體易位形成轉(zhuǎn)錄因子基因，導致轉(zhuǎn)錄因子TFE3或TFEB過度表達，進而誘發(fā)腫瘤形成[22]。

TFEB腎細胞癌的基因融合位點已明確，是位于11號染色體的非蛋白編碼基因Alpha和6號染色體的TFEB基因相互融合，形成Alpha-TFEB融合基因。近年來 TFEB 分離探針 FISH 被認為是診斷TFEB腎細胞癌強有力的工具[23]。由于啟動子的變換，TFEB 腎細胞癌在mRNA 和蛋白水平均高表達TFEB。癌細胞蛋白免疫組化染色核TFEB呈彌漫性強陽性，為診斷TFEB 腎細胞癌高度敏感性和特異性的標志物[24]。

目前TFEB基因高表達以致腎腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制還未清楚，因發(fā)病率極低，腎癌術(shù)后輔助治療的價值尚難以評估。為了研究TFEB腎細胞癌腫瘤發(fā)展的潛在機制，Calcagnì等[25]通過雜交生成2種分別以組成型和誘導型方式特異性過表達TFEB的雜合轉(zhuǎn)基因小鼠，即Cdh16Cre::Tfebfs小鼠和Cdh16CreErt2::Tfebfs小鼠。在這2個腎癌模型中，Wnt通路高度活化，且TFEB參與激活Wnt通路,表明這個通路在TFEB誘發(fā)腎癌中起著重要作用。用Wnt抑制劑PKF118-310和尾孢菌素(cercosporin, CGP049090)干預TFEB腎細胞癌模型小鼠可以降低癌細胞增殖力、減輕甚至后期完全改善腎癌病理表型[25]。由此可以推測針對Wnt信號通路進行靶點治療有望成為TFEB腎細胞癌有效的干預策略。

研究表明，MiTF/TFE基因驅(qū)動的自噬激活在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用[26]。為了證實TFEB過表達對腎臟轉(zhuǎn)錄組的影響，CalcagnX等[25]檢測了Cdh16Cre::Tfebfs小鼠溶酶體生成及自噬相關(guān)基因，意外的是這些基因的表達與對照組相比并沒有明顯差異，轉(zhuǎn)基因小鼠腎的自噬標志物LC3蛋白水平也沒有明顯改變。為了進一步檢驗自噬在TFEB 腎細胞癌發(fā)病機理的作用，將Cdh16Cre::Tfebfs小鼠與自噬缺陷的Atg7flox/flox小鼠雜交，與Cdh16Cre::Tfebfs小鼠比較，在這種雜交小鼠中并未觀察到腎體積及癌巢表型的改變，因此他們認為自噬并未參與TFEB腎細胞癌的發(fā)展。眾所周知，TFEB是溶酶體與自噬基因網(wǎng)絡(luò)主要調(diào)控因子，至于TFEB高表達是否影響TFEB腎細胞癌自噬-溶酶體通路，可以從TFEB 腎細胞癌病人癌組織標本入手評價自噬與溶酶體的情況?？傊?，改變TFEB 腎細胞癌染色體異位可能比較困難，TFEB過表達可激活Wnt通路，誘發(fā)腎癌的發(fā)生及癌細胞的增殖及侵襲，或許阻斷TFEB活化的下游通路可以治療TFEB 腎細胞癌。

4.2TFEB與糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD) 在世界范圍內(nèi)，DKD是目前導致終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)的最常見的病因。近年大量的研究顯示,高糖和晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)等DKD致病因素可激活多種腎臟細胞信號通路，導致細胞發(fā)生各種各樣的生物學行為異常(如系膜細胞周期停滯和細胞外基質(zhì)分泌增多；足細胞發(fā)生早衰、異常凋亡及間質(zhì)樣轉(zhuǎn)化；腎小管上皮細胞過度產(chǎn)生致病因子及發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化等[27])，是DKD發(fā)生和發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)[28]。同時大量證據(jù)表明自噬缺陷參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。DKD 動物模型腎組織和DKD患者腎穿刺組織自噬底物蛋白p62大量積聚[29]；我們前期研究也顯示,DKD狀態(tài)下腎小管上皮細胞自噬活性嚴重受抑制，表現(xiàn)為腎小管上皮細胞自噬體標志蛋白LC3-II表達增多和p62在細胞內(nèi)堆積，溶酶體功能障礙且出現(xiàn)溶酶體膜透化(lysosomal membrane permeation，LMP)現(xiàn)象[30-31]。目前二甲雙胍和白藜蘆醇等腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)激活劑作為修復自噬活性的靶點藥物在糖尿病腎病的治療方面受到的研究越來越多[29]。TFEB作為自噬與溶酶體的主要調(diào)控因子，更加有望成為治療DKD新靶點。

DKD致病因素刺激下，TFEB表達及活化減少。Takahashi等[32]觀察到AGEs在自噬缺陷的糖尿病小鼠的腎小球、腎血管及腎小管上皮細胞大量聚集，并伴隨腎血管中膜增厚、腎間質(zhì)炎癥與纖維化。AGEs及高糖超負荷下，體外培養(yǎng)人遠端腎小管上皮細胞(proximal tubular epithelial cells，PTEC)中LC3-II增多，采用溶酶體抑制劑巴弗洛霉素(bafilomycin)干預并沒有進一步增多，表明在AGEs與高糖等DKD致病因子的刺激下，腎小管上皮細胞自噬-溶酶體通路阻塞，且很大可能是下游溶酶體功能障礙所致，但他們并未觀察到LMP現(xiàn)象。同時自噬缺陷的PTEC中TFEB蛋白表達減少，且TFEB入核障礙。總之，自噬缺陷的腎小管上皮細胞由于TFEB表達減少及活化不足，導致溶酶體再生及功能障礙，從而使AGEs大量堆積。因此，TFEB的活性不足可能是DKD腎小管上皮細胞自噬-溶酶體受阻的重要原因。

足細胞是腎小球毛細血管壁上的終末分化的上皮細胞，易受代謝和血流動力學影響而損傷，且再生及重建能力有限，因此足細胞基礎(chǔ)自噬高，同時也依賴自身生存信號，非受體激酶Janus 激酶2(Janus kinase 2， JAK2)主要調(diào)控這些生存信號。JAK/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路是級聯(lián)放大信號，調(diào)節(jié)細胞生長、增殖和分化，在糖尿病腎病中處于活化狀態(tài)[33]。近來研究發(fā)現(xiàn)JAK1/2抑制劑巴瑞克替尼(baricitinib)可以減少蛋白尿及腎炎癥指標的表達，現(xiàn)已進入二期臨床試驗。抑制JAK2基因有望治療糖尿病腎病而受到廣泛關(guān)注。但有研究發(fā)現(xiàn)敲除足細胞JAK2的小鼠尿蛋白排泄增加并伴隨足細胞自噬體變大變多和溶酶體、p62聚集等自噬降解受阻現(xiàn)象。同時也觀察到JAK2敲除的足細胞自噬體-溶酶體融合的相關(guān)基因(16種)基本沒有明顯改變，但溶酶體下游基因卻表達減少，組織蛋白酶D(cathepsin D，CD)活性也下降。這表明自噬降解受阻很可能是溶酶體功能下降引起的。進一步研究發(fā)現(xiàn)敲除JAK2后，TFEB啟動子活性降低，基因、蛋白水平及入核情況均減少。進一步計算機分析及染色體免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)JAK2依賴的轉(zhuǎn)錄因子STAT1與TFEB的啟動子區(qū)域相連。因此認為JAK2的缺失直接導致TFEB表達及功能受限，從而使足細胞溶酶體降解功能障礙。最后過表達TFEB調(diào)控JAK2缺陷的足細胞可以糾正溶酶體功能紊亂，降低尿蛋白的選擇滲透性[34]。這表明JAK2通過直接調(diào)控TFEB，增強細胞降解能力而保護足細胞，對維持足細胞穩(wěn)態(tài)起著重要作用，應當注意JAK1/2抑制劑巴瑞克替尼可能會帶來未知嚴重的毒副作用。至于系膜細胞，Peres等[35]也發(fā)現(xiàn)，AGEs及高糖刺激下，系膜細胞mTOR活化，總TFEB表達減少，使組織蛋白酶B(cathepsin B，CB)等溶酶體酶活性下降。

由此可見，糖尿病腎病狀態(tài)下，腎臟固有細胞都出現(xiàn)自噬-溶酶體通路受阻，TFEB表達或活化減少的現(xiàn)象，過表達TFEB可促進溶酶體新生，提高溶酶體降解功能，增強自噬?？傊?，在糖尿病腎病狀態(tài)下，TFEB參與腎臟細胞的病理改變，調(diào)控TFEB很大可能可以減輕各種致病因子對腎臟固有細胞的損傷，提高腎臟固有細胞應激及自身修復能力，從整體上改善糖尿病腎病病理狀態(tài)，延緩糖尿病腎病向終末期腎病的進展。

4.3TFEB與胱氨酸腎病(cystine nephropathy) 胱氨酸病是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是由于CTNS雙等位基因突變，導致溶酶體L-胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白(cystinosin)缺乏，使游離的胱氨酸在溶酶體內(nèi)蓄積，從而引起眼、腎臟和心臟等器官功能障礙[36]。按照臨床表型不同，胱氨酸病分為腎病型、中間型和眼型，其中腎病型最常見，患者以腎臟受累為首發(fā)癥狀,首先引起腎近端小管功能紊亂，即范可尼綜合征(Fanconi syndrome)，表現(xiàn)為多尿、氨基酸尿、糖尿和蛋白尿等，進而逐漸進展為ESRD[37]?；蛟\斷是確診胱氨酸病及病因分析的可靠方法。補充半胱胺為胱氨酸病特異性治療方法[38]。但是半胱胺惡臭的氣味及胃腸道反應等使多數(shù)病人不能堅持治療，并且它并不能完全糾正胱氨酸病的并發(fā)癥包括腎范可尼綜合征。因此，迫切需要探索能夠改善胱氨酸腎病患者生活質(zhì)量及預后的新治療方案。

Rega等[39]研究發(fā)現(xiàn)胱氨酸腎病患者腎小管上皮細胞(CTNS-/-ciPTEC)中TFEB在mNRA及蛋白水平均下降約40%，且沉默多種細胞系的CTNS基因均可觀察到TFEB表達大幅度降低。用半胱胺治療CTNS-/-ciPTEC 可使細胞內(nèi)蓄積的胱氨酸降低約90%，但不能糾正TFEB的缺失；同時CTNS-/-ciPTEC在TFEB表達量減少的情況下，TFEB在核內(nèi)分布比例明顯升高(3.5倍)。Andrzejewska等[40]發(fā)現(xiàn)，來自CTNS-/-小鼠的近端小管上皮細胞中由于cystinosin 缺失而不能與v-ATPase-Ragulator-Rags復合物相結(jié)合，使mTORC1信號通路處于抑制的狀態(tài)，用半胱胺干預減少胱氨酸的蓄積卻不能使mTORC1 通路激活。由此可推測cystinosin缺乏致使胱氨酸腎病細胞TFEB表達總量減少，mTORC1信號通路抑制，加之胱氨酸蓄積引發(fā)溶酶體應激均可能激活TFEB，使TFEB代償性核移位。故cystinosin不僅僅是胱氨酸的運載體，還是mTORC1信號通路的調(diào)節(jié)元件，且cystinosin缺乏引起TFEB表達減少，這就為解釋半胱氨為什么不能完全緩解范可尼綜合征提供了新思路。

研究發(fā)現(xiàn)CTNS基因啟動子序列含有CLEAR調(diào)控框，在不同細胞系中過表達TFEB均可使CTNS的mRNA表達明顯升高[10]。Johnson等[41]發(fā)現(xiàn)胱氨酸腎病細胞TFEB功能紊亂使Rab27a表達下調(diào)，持續(xù)表達活性形式的Rab27a可促進細胞胞吐，降低胱氨酸腎病細胞胱氨酸的含量，這表明TFEB通過增加CTNS基因轉(zhuǎn)錄及增強溶酶體胞吐促進蓄積胱氨酸的清除與轉(zhuǎn)運。此外，免疫電鏡觀察到過表達TFEB可以糾正CTNS-/-ciPTEC 溶酶體異常形態(tài)及數(shù)量的改變，使胱氨酸超負荷的溶酶體恢復自身穩(wěn)態(tài)[39]。

總而言之，胱氨酸腎病狀態(tài)下，TFEB表達減少且活化不足，調(diào)控TFEB可顯著減少胱氨酸的蓄積，修復損傷的溶酶體而有望改善范可尼綜合征，這無疑為胱氨酸腎病患者帶來新的治療希望。

5 總結(jié)

TFEB龐大的轉(zhuǎn)錄功能體系吸引了各個領(lǐng)域科研工作者的目光。隨著對TFEB及其家族成員研究的不斷深入，它們越來越多的功能、調(diào)節(jié)機制及特異性調(diào)節(jié)藥物不斷被發(fā)掘，很快成為了細胞病理生理功能的多面手。目前TFEB已經(jīng)成為神經(jīng)退行性病變、溶酶體儲積癥等潛在的治療靶點，但對于在腎臟方面的研究還處于起步階段。由于TFEB功能還涉及細胞應激反應、炎癥和免疫等，從現(xiàn)有的研究成果不難推測TFEB很大可能在各種急慢性腎臟病的發(fā)生或發(fā)展中均占據(jù)重要地位，針對性調(diào)控TFEB有望為腎臟疾病的治療提供新思路新方向。

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