肖勇洪，沈嘉艷，許 飛，彭江云

(1.云南中醫(yī)學(xué)院,昆明 650000；2云南省中醫(yī)醫(yī)院,昆明 650021)

風(fēng)濕性疾病(rheumatic diseases)的主要發(fā)病機(jī)制是自身免疫功能亢進(jìn)性紊亂，故調(diào)節(jié)過度亢進(jìn)的免疫系統(tǒng)是治療風(fēng)濕性疾病的重要手段。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)因其具有強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，故臨床廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病的治療，成為風(fēng)濕科臨床醫(yī)師的強(qiáng)有力“武器”。隨著人們對GC認(rèn)識的逐步深入，發(fā)現(xiàn)GC是一把“雙刃劍”，GC在改善病理過程的同時還會打破原有的生理平衡，應(yīng)用不當(dāng)可能會導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥。為進(jìn)一步深入了解GC，研究人員在發(fā)現(xiàn)GC后不久便開始對GC晝夜分泌節(jié)律的探究[1]，為時間治療學(xué)奠定了基礎(chǔ)。故擬從中醫(yī)理論角度佐證GC的晝夜分泌節(jié)律及最佳給藥時間規(guī)律。

1 GC簡介及治療風(fēng)濕病服藥時間

1.1 GC簡介

GC由腎上腺皮質(zhì)分泌，其分泌和生成受促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。GC具有藥理作用廣泛、其作用隨劑量不同而變化，在體內(nèi)主要參與糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝過程，藥理劑量還具有抗感染、抗休克、加速心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)、刺激骨髓造血功能和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種作用[2]。

1.2 GC治療風(fēng)濕病服藥時間

1965年科研人員便開始探究GC的晝夜分泌節(jié)律?，F(xiàn)代藥理研究已證實(shí)，糖皮質(zhì)激素分泌具有晝夜規(guī)律，每日上午8～10點(diǎn)(辰時、巳時)為分泌高峰，隨后開始逐漸下降，夜半12點(diǎn)最低，主要受促腎上腺皮質(zhì)激素晝夜分泌節(jié)律影響[2]。時辰藥理學(xué)根據(jù)GC晝夜分泌規(guī)律，提倡GC應(yīng)在上午8時左右服藥以減輕其毒副作用[3]。國外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者體內(nèi)多種血清炎性生物學(xué)標(biāo)志物濃度存在晝夜節(jié)律，如Herold等[4]學(xué)者在1987年通過對RA 患者的臨床監(jiān)測證實(shí)，其外周血中C-反應(yīng)蛋白(CRP)濃度存在晝夜節(jié)律，最高值在零點(diǎn)之前；Alten等[5]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者晨僵、疼痛、血沉、CRP等病情活動指標(biāo)與血漿中皮質(zhì)醇水平的降低密切相關(guān)；且Harkness等學(xué)者[6]于1982年發(fā)現(xiàn)，RA患者皮質(zhì)醇分泌高峰在上午8∶00～9∶00時，與健康人皮質(zhì)醇的分泌高峰相近，患者晨僵、疼痛、關(guān)節(jié)指數(shù)與之相關(guān)。

閆秀清[7]等提議根據(jù)晝夜分泌節(jié)律合理選擇服藥時間，給疾病提供更適合的血藥濃度，以有效控制疾病進(jìn)展，減少靶器官損害及并發(fā)癥發(fā)生。王文琴[8]等提倡小劑量GC睡前口服以治療RA，研究結(jié)果取得較好療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及毒副作用。

2 GC給藥時間與中醫(yī)理論

2.1 以陰陽學(xué)說佐證

陰陽學(xué)說是對自然界互相關(guān)聯(lián)的某些事物或現(xiàn)象對立雙方屬性的概括，其基本內(nèi)容有對立制約、互根互用、交感互藏、互為消長等方面?！秶Z·越語》謂：“陽至而陰，陰至而陽”，即陰陽窮極變化之道，二者互為消長、相互依存。中醫(yī)理論尤重顧護(hù)正氣，認(rèn)為正氣充足與否是決定人體健康與否的關(guān)鍵因素。《素問·生氣通天論》曰：“平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉?！薄鹅`樞·順氣一日分為四時》云：“夫百病者，多以旦慧、晝安、夕加、夜甚。”以上經(jīng)典論述表明，病情變化與陽氣盛衰密切相關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為，陽氣溫煦、推動、興奮、升發(fā)具有溫養(yǎng)機(jī)體組織、維護(hù)臟腑正常功能等作用，是人體生殖、生長、發(fā)育、衰老和死亡的決定因素[9]。GC對全身多系統(tǒng)均有推動、興奮作用，如抗休克、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，對人體產(chǎn)生的藥理作用與中醫(yī)對陽氣的認(rèn)識具有一定的相似性。

根據(jù)參太極變化之規(guī)律，配子午流注之時辰[10]。機(jī)體自身陽氣變化規(guī)律與自然界陽氣消長規(guī)律一致，辰時及巳時增速最快且陽氣隆盛，此時GC分泌與之對應(yīng)達(dá)到高峰，午時“陽至則陰”。依據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“春夏養(yǎng)陽”之意，借自然界陽氣之隆盛合藥物溫養(yǎng)之力，可使溫藥類藥物的藥效最大化，可達(dá)藥半而功倍之效用，故GC給藥時間可選在辰時和巳時，能增強(qiáng)其對全身多系統(tǒng)的推動、興奮作用，且可服用較大劑量。

《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“日西而陽衰，日入陽盡而陰受氣矣?！比瘴鲗?yīng)酉時[11]，此時陽氣明顯衰少，GC與之對應(yīng)而分泌減少，病情往往有加重。明·張景岳謂：“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽?！惫蔊C的服藥時間可選擇在酉時，可有效防止病情加重?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸笆枪誓憾站埽瑹o擾筋骨，無見霧露?！北苊飧蓴_“氣門乃閉”“暮而收拒”，故酉時GC當(dāng)小劑量給藥，若需給較大藥量可采用小劑量頻服。

2.2 以經(jīng)絡(luò)學(xué)說佐證

經(jīng)絡(luò)具有運(yùn)行全身氣血、聯(lián)絡(luò)臟腑器官、溝通形體上下內(nèi)外等作用，為中醫(yī)理論系統(tǒng)重要組成部分。

《內(nèi)經(jīng)》云：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉。”脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃受損則他臟必定缺乏生氣，故有“五臟六腑皆廩氣于胃”“百病皆由脾胃衰而生也”之謂。足陽明胃經(jīng)循行于辰時，足太陰脾經(jīng)循行于巳時，辰時、巳時脾胃功能狀態(tài)最佳，此時給藥能良好地吸收藥物使藥效最大化，故GC服藥時間可選在辰時和巳時。

《靈樞·百病始生》謂：“風(fēng)雨寒熱,不得虛,邪不能獨(dú)傷人?！弊闵訇幠I經(jīng)循行于酉時，現(xiàn)代藥理證實(shí)GC由腎上腺分泌，此時腎氣當(dāng)旺，但因患者體虛不足，GC分泌水平降低，易導(dǎo)致病情加重，故可選于酉時給藥以彌補(bǔ)其不足。

3 總結(jié)

GC對機(jī)體多系統(tǒng)均有推動、興奮作用，如抗休克、加速心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，GC分泌具有晝夜節(jié)律。時間治療學(xué)研究證實(shí)，風(fēng)濕病患者GC分泌晝夜節(jié)律與健康人基本一致，且發(fā)現(xiàn)GC在8∶00～10∶00時或睡前給藥能取得良好療效并降低不良反應(yīng)。

在上述論點(diǎn)提示下，中醫(yī)理論能佐證GC治療風(fēng)濕性疾病的服藥時間。據(jù)陰陽學(xué)說及經(jīng)絡(luò)學(xué)說理論推斷，GC選擇在辰時、巳時頓服及酉時小劑量給藥，或可更有效地控制疾病進(jìn)展及減少并發(fā)癥。以中醫(yī)理論佐證GC的臨床給藥時間，雖與現(xiàn)代藥理研究基本一致，但具體給藥時間存在一定差異，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)研究設(shè)立酉時給藥組進(jìn)行科研。中醫(yī)理論指導(dǎo)GC的服藥時間具有理論可行性，近年來許多研究也已初步證實(shí)，期待相關(guān)學(xué)者重視結(jié)合中醫(yī)理論進(jìn)一步論證，為中醫(yī)理論佐證GC的給藥時間提供現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)，豐富中西醫(yī)結(jié)合研究的思路和內(nèi)容，為中西醫(yī)結(jié)合及中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供新的突破點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] VAGNUCCI AI,HESSER ME, KOZAK GP,et al.Circadian cycle of urinary cortisol in healthy subjects and in Cushing’s syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,1965,25(10):1331-1339.

[2] 楊寶峰.藥理學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：332-339.

[3] 薛愉,萬偉國.糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用及其并發(fā)癥的處理[J].上海醫(yī)藥,2012, 33(19):25-31.

[4] HEROLD M, GüNTHER R. Circadian rhythm of C-reactive protein in patients with rheumatoid arthritis[J].Progress in Clinical & Biological Research,1987, 227B(5):1-506.

[5] ALTEN R, DüRING G, CUTOLO M, et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis function in patients with rheumatoid arthritis treated with nighttime-release prednisone[J]. Journal of Rheumatology, 2010, 37(10):2025-2031.

[6] HARKNESS JA,RICHTER MB,PANAYI GS,et al. Circadian variation in disease activity in rheumatoid arthritis[J].British Medical Journal,1982, 284(6315):551-554.

[7] 閆秀清,王芳芳,王學(xué)彬.時間治療學(xué)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2016，20(1)：55-58.

[8] 王文琴,陳颯,許盼盼.小劑量糖皮質(zhì)激素不同時間點(diǎn)給藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,24(10):890-892.

[9] 孫廣仁.中醫(yī)基礎(chǔ)理論[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007:33-44.

[10] 石學(xué)敏.針灸學(xué)[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002：333.

[11] 張文高,殷鏡海,張勃東.常人平旦、日中、日西三時腦阻抗血流圖變化初步觀察[C].濟(jì)南：全國時間生物醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)座談會論文匯編,2001:2.