，， ，

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)估計(jì)，2012年全世界約有136萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例，居于我國惡性腫瘤發(fā)病第3位和死亡第4位[1]。目前治療結(jié)直腸癌的主要手段仍然是手術(shù)切除，手術(shù)會(huì)引起創(chuàng)傷區(qū)域釋放各種炎性介質(zhì)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，抑制機(jī)體免疫功能，增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[2]。加速康復(fù)外科(fast track surgery,FTS)是基于病人圍術(shù)期生理及心理創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)而實(shí)施的一種多學(xué)科協(xié)作的綜合醫(yī)療模式，因其具有縮短病人住院時(shí)間，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)、降低醫(yī)療費(fèi)用等特點(diǎn)，目前已在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用和推廣，其對(duì)機(jī)體免疫功能的影響也成為醫(yī)護(hù)人員研究的課題之一。近年來，國內(nèi)外有較多關(guān)于加速康復(fù)外科對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后細(xì)胞免疫功能影響的研究，但多是小樣本研究，且研究結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)間不盡一致。因此，本研究通過Meta分析的方法，探索FTS在結(jié)直腸癌病人術(shù)后細(xì)胞免疫功能的影響，以期為臨床工作提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和臨床對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial，CCT)，不限語種。②研究對(duì)象：年齡≥18歲；病理診斷為結(jié)腸癌或直腸癌的病人。③干預(yù)措施：FTS組病人圍術(shù)期按照FTS模式管理；傳統(tǒng)組采用傳統(tǒng)流程管理，可包含腹腔鏡或開腹兩種手術(shù)方式。④結(jié)局指標(biāo)：至少包括外周血淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)、CD4+/CD8+比值中的1項(xiàng)及切口感染率、肺部感染率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非RCT、CCT、綜述、專家意見、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③研究對(duì)象合并嚴(yán)重其他疾病或并發(fā)癥。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，搜索國內(nèi)外所有有關(guān)FTS對(duì)結(jié)直腸癌病人術(shù)后細(xì)胞免疫功能影響的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為從各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年5月。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為結(jié)直腸癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、加速康復(fù)外科、快速康復(fù)外科、快速通道外科、加強(qiáng)康復(fù)、免疫功能、細(xì)胞免疫、免疫等；英文檢索詞為“colorectal neoplasm”“fast track surgery”“enhanced recovery after surgery”“immunology”“cellular immunity”“immune”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立對(duì)詞文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初篩，在排除不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否納入。對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，通過討論或?qū)で蟮?方仲裁解決。制定文獻(xiàn)提取表，研究人員按統(tǒng)一的資料提取表提取資料，內(nèi)容包括：納入研究基本特征(題目、第1作者、發(fā)表時(shí)間等)，研究對(duì)象(納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、年齡、性別等)，干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0對(duì)納入研究進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者及受試者施盲、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。意見不一致時(shí)通過討論或請(qǐng)第3方裁定解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差作為合并統(tǒng)計(jì)量；計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ration，RR)作為合并統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性通過χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，同時(shí)結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性的大小。若P≥0.1，且I2≤50%，說明研究間同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，且I2>50%，排除臨床異質(zhì)性則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)188篇，其中英文78篇，中文110篇。通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要，閱讀全文，最終納入9篇[2-10]隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，其中中文8篇，英文1篇，共包括結(jié)直腸癌術(shù)后病人1 181例。篩選流程圖及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究基本特征

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)(見表2)

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 外周血CD4+T淋巴細(xì)胞水平

分別有4項(xiàng)[2-3,9-10]、5項(xiàng)[2,4,7-9]、5項(xiàng)[2,4-5,8,10]研究報(bào)道了術(shù)后1 d、3 d、7 d CD4+T淋巴細(xì)胞活性。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，術(shù)后1 d，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性(P>0.1，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型分析；術(shù)后3 d、7 d各研究間存在明顯異質(zhì)性(均P<0.1，I2>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，術(shù)后1 d、3 d、7 d兩組病人CD4+T淋巴細(xì)胞水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)TS組優(yōu)于傳統(tǒng)組[SMD=0.27，95%(0.06，0.48)，P=0.01；SMD=1.01，95%CI(0.36，1.67)，P=0.003；SMD=0.91，95%CI(0.32，1.50)，P=0.003]。見圖2～圖4。有2項(xiàng)[6,10]研究報(bào)道術(shù)后5 d CD4+T淋巴細(xì)胞水平和術(shù)后5 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平，由于研究間異質(zhì)性較大，故不進(jìn)行Meta分析，僅采用描述性分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)TS組術(shù)后5 d CD4+T淋巴細(xì)胞水平優(yōu)于傳統(tǒng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD4+T淋巴細(xì)胞水平比較

圖3 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后3 d CD4+T淋巴細(xì)胞水平比較

圖4 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD4+T淋巴細(xì)胞水平比較

2.3.2 CD4+/CD8+比值

分別有3項(xiàng)[3,9-10]、3項(xiàng)[7-9]、3項(xiàng)[5,8,10]研究報(bào)道術(shù)后1 d、3 d、7 d CD4+/CD8+比值，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，術(shù)后1 d、3 d、7 d各研究間無明顯異質(zhì)性(均P>0.1；I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后1 d兩組病人CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.07，95%CI(-0.19，0.32)，P=0.61]，見圖5；術(shù)后3 d、7 d兩組病人CD4+/CD8+比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.89，95%CI(0.62，1.16)，P<0.001；SMD=0.40，95%CI(0.15，0.64)，P=0.001]，見圖6、圖7。

圖5 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD4+/CD8+比值

圖6 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后3 d CD4+/CD8+比值

圖7 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD4+/CD8+比值

2.3.3 外周血CD8+T淋巴細(xì)胞水平

分別有4項(xiàng)[2-3,9-10]研究報(bào)道術(shù)后1 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性(I2=45%，P=0.16)，見圖8。有4項(xiàng)[2,7-9]、4項(xiàng)[2,5,8,10]研究報(bào)道了術(shù)后3 d、7 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，術(shù)后3 d、7 d各研究間異質(zhì)性較明顯(均P<0.1；I2>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示術(shù)后3 d、7 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.12，95%CI(-1.17，0.93)，P=0.82；SMD=0.85，95%CI(-0.23，1.94)，P=0.12]。見圖9、圖10。1項(xiàng)研究[10]表明FTS組術(shù)后5 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平優(yōu)于傳統(tǒng)組，另外1項(xiàng)研究[6]顯示兩組術(shù)后5 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖8 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平比較

圖9 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后3 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平比較

圖10 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD8+T淋巴細(xì)胞水平比較

2.3.4 外周血CD3+T淋巴細(xì)胞活性

有4項(xiàng)[2-3,9-10]研究報(bào)道術(shù)后1 d CD3+T淋巴細(xì)胞活性，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=1.00)，采用固定效應(yīng)模型，見圖11。有2項(xiàng)[2,10]研究報(bào)道了術(shù)后7 d CD3+T淋巴細(xì)胞活性。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性較明顯(P<0.1，I2=98%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，術(shù)后7 d兩組病人CD3+T淋巴細(xì)胞活性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.28，95%CI(-1.19，3.75)，P=0.31]。見圖12。有2項(xiàng)[2,9]研究報(bào)道術(shù)后3 d CD3+T淋巴細(xì)胞水平，由于研究間異質(zhì)性較大，故不進(jìn)行Meta分析，僅采用描述性分析。結(jié)果顯示，1項(xiàng)研究[2]表明FTS組術(shù)后3 d CD3+T淋巴細(xì)胞水平優(yōu)于傳統(tǒng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另外1項(xiàng)研究[9]顯示兩組術(shù)后3 d CD3+T淋巴細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖11 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD3+T淋巴細(xì)胞水平比較

圖12 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD3+T淋巴細(xì)胞水平比較

2.3.5 術(shù)后肺部感染發(fā)生率

共有3項(xiàng)研究[2-3,6]比較術(shù)后肺部感染發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.97，I2=0%，說明研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為RR=0.29，95%CI(0.12，0.72)，P=0.008，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖13。

圖13 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較

2.3.6 術(shù)后切口感染發(fā)生率

共有5項(xiàng)研究[2-3,6-7,10]比較術(shù)后切口感染發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.99，I2=0%，說明研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為RR=0.49，95%CI(0.26，0.94)，P=0.03，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖14。

圖14 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后切口感染發(fā)生率比較

3 討論

3.1 FTS概述

FTS也稱之為術(shù)后促進(jìn)康復(fù)程序(enhanced recovery after surgery program，ERAS)，是指采用有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的優(yōu)化圍術(shù)期管理措施，針對(duì)阻礙病人術(shù)后恢復(fù)以及誘發(fā)術(shù)后并發(fā)癥的高危因素進(jìn)行干預(yù)，從而加速病人的康復(fù)[2]。目前已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌等[11-12]外科手術(shù)中。加速康復(fù)外科主要體現(xiàn)在術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)前教育，術(shù)中保暖、不常規(guī)放置腹腔引流管、液體限制，術(shù)后鎮(zhèn)痛、早期下床活動(dòng)、早期經(jīng)口進(jìn)食、早期拔出導(dǎo)尿管等措施中。

3.2 加速康復(fù)外科應(yīng)用于結(jié)直腸癌病人的效果分析

機(jī)體的細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫中極為重要的一環(huán)，T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+)數(shù)目和狀態(tài)與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究指出，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)目與結(jié)直腸癌病人遠(yuǎn)期生存率有直接關(guān)系[13]。CD4+T淋巴細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，通過識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ遞呈的多肽抗原反應(yīng)被激活，可以分泌干擾素-γ和IL-2等細(xì)胞因子參與機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。CD8+T淋巴細(xì)胞中的殺傷性T淋巴細(xì)胞，具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功能，其主要通過分泌顆粒酶使靶細(xì)胞膜穿孔和在靶細(xì)胞內(nèi)活化Caspase酶最終誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡而進(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺傷作用[14]。CD3+T淋巴細(xì)胞數(shù)量代表總體T淋巴細(xì)胞水平，反映機(jī)體總的細(xì)胞免疫狀態(tài)；CD4+/CD8+比值保持動(dòng)態(tài)平衡是維持機(jī)體免疫功能穩(wěn)定的重要條件，當(dāng)其比值下降，則病人的免疫功能低下[15]。Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后1 d、3 d、7 d CD8+T淋巴細(xì)胞活性，術(shù)后1 d、7 d CD3+T淋巴細(xì)胞活性和術(shù)后1 d CD4+/CD8+比值兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在術(shù)后1 d、3 d、7 d FTS組CD4+T淋巴細(xì)胞和術(shù)后3 d、7 d CD4+/CD8+比值明顯高于傳統(tǒng)組。這說明，F(xiàn)TS對(duì)結(jié)直腸癌病人術(shù)后部分細(xì)胞免疫功能有保護(hù)作用，更有利于機(jī)體術(shù)后抑制腫瘤生長。在臨床實(shí)踐中，安全性始終是一個(gè)需要密切關(guān)注的問題。大量研究已從不同的角度證實(shí)了FTS的安全性和有效性。本研究也表明，F(xiàn)TS能降低術(shù)后切口感染、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生率?？赡苁怯捎贔TS通過一系列優(yōu)化組合策略，如術(shù)前健康教育、縮短術(shù)前禁食時(shí)間、不常規(guī)腸道準(zhǔn)備、術(shù)后早期進(jìn)食、早期下床、疼痛管理等，減輕了手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)病人的應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)了機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，加快重要臟器功能恢復(fù)。因此，F(xiàn)TS應(yīng)用于結(jié)直腸癌病人圍術(shù)期管理，能保護(hù)病人術(shù)后部分細(xì)胞免疫功能，且減少并發(fā)癥的發(fā)生率，加快床位周轉(zhuǎn)率，有效地利用了醫(yī)療資源。

3.3 本研究的局限

本研究共納入9篇文獻(xiàn)，但多為小樣本研究，且所有文獻(xiàn)均未估算樣本量，可能存在檢驗(yàn)效能較低的問題。由于各研究間效應(yīng)指標(biāo)不盡相同，因此各效應(yīng)指標(biāo)實(shí)際進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)較少，最多納入了5篇，未作“漏斗圖”分析，可能存在發(fā)表偏倚。所納入文獻(xiàn)各效應(yīng)指標(biāo)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)不一致，導(dǎo)致某些數(shù)據(jù)無法進(jìn)行合并，結(jié)果可靠性降低。納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，可能與各研究所實(shí)施的FTS項(xiàng)目、各指標(biāo)檢測(cè)方法不盡相同以及各中心對(duì)加速康復(fù)外科方案執(zhí)行程度存在差異有關(guān)，但由于原始文獻(xiàn)未提供可進(jìn)行亞組分析的具體信息，本研究未探討其異質(zhì)性，因此結(jié)論必定偏保守。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)圍術(shù)期管理相比，F(xiàn)TS在結(jié)直腸癌病人圍術(shù)期的應(yīng)用可以保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，縮短術(shù)后住院時(shí)間，減少術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，從而加速病人康復(fù)，但鑒于受文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量的影響，尚需要更多大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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