楊世宏

（李媚慧1 白文芳2 許偉成2 區(qū)家源2 張鳴生*2）

前 言

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）的基本原理是利用高強度脈沖電流通過線圈產(chǎn)生瞬時磁場，磁場穿過頭皮、軟組織和顱骨，在腦組織中產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動，最終產(chǎn)生調(diào)節(jié)和干預(yù)大腦功能的作用。神經(jīng)可塑性，是神經(jīng)系統(tǒng)在外界和內(nèi)在因素刺激下具有在結(jié)構(gòu)和功能上自身修復(fù)的能力。對于維持神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成年大腦的正常功能是至關(guān)重要的。在宏觀尺度上，神經(jīng)可塑性表現(xiàn)為大腦不同區(qū)域在時空模式上激活的變化；而在微觀上，則表現(xiàn)為不同神經(jīng)元類型之間的遠(yuǎn)程和（或）局部連接的改變，可涉及到神經(jīng)元和突觸的結(jié)構(gòu)修飾以及亞細(xì)胞水平上的變化[1]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展的連續(xù)可調(diào)制的刺激手段，已在臨床得到了越來越多的認(rèn)可。大量研究表明，rTMS的各項治療參數(shù)、介入時機等相關(guān)因素，會從分子、細(xì)胞、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平對神經(jīng)可塑性產(chǎn)生影響[2-6]，從而引起局部與遠(yuǎn)程效應(yīng)。筆者結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，就目前重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的相關(guān)因素對神經(jīng)可塑性的影響加以綜述。

1 rTMS強度對神經(jīng)可塑性的影響

rTMS設(shè)備產(chǎn)生的磁感應(yīng)強度常以T（特斯拉）為單位。當(dāng)高強度的瞬時磁場通過目標(biāo)區(qū)域時產(chǎn)生感應(yīng)電流，引起神經(jīng)元的去極化，從而引發(fā)一系列相關(guān)改變。突觸可塑性作為神經(jīng)可塑性的重要體現(xiàn)方式，它與神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定地表達(dá)、學(xué)習(xí)、記憶等重要腦功能密切相關(guān)。Ma等[7]為探究強度與突觸可塑性的關(guān)系，（分別）采用了1.14T和1.55T兩種強度電磁場干預(yù)海馬神經(jīng)元，結(jié)果顯示1.14T電磁場促進(jìn)更多樹突和軸突分枝的產(chǎn)生，而1.55T電磁場卻使樹突和軸突的分枝減少，并造成了明顯的結(jié)構(gòu)損害。因此，Ma等認(rèn)為過大的rTMS強度可能會損傷突觸結(jié)構(gòu)，從而造成不利的影響。與此同時，有學(xué)者卻認(rèn)為rTMS不一定需要通過引起神經(jīng)元去極化產(chǎn)生神經(jīng)可塑性，體內(nèi)接收的磁場也會帶來一定的相關(guān)作用[8]。有研究顯示，低于常見rTMS方案幾個量級別的以mT（毫特斯拉）單位表示的低強度電磁場，同樣可以調(diào)控神經(jīng)元。相關(guān)動物實驗研究顯示，12mT的電磁場可以通過糾正先天結(jié)構(gòu)異常的腦回路和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，從而改善行為學(xué)，同時對正常腦回路未造成影響[9]。相關(guān)的細(xì)胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，13mT的電磁場雖然沒有引起動作電位，但是可通過提高神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境的鈣離子的釋放，為突觸可塑性和突觸再可塑性發(fā)生的過程提供基礎(chǔ)[10]；Grehl等[11]實驗表明使用最大強度為9.6mT的電磁場不僅可以激活小腦神經(jīng)元，也可以促進(jìn)神經(jīng)可塑性相關(guān)基因的表達(dá)；以及我們前期研究也發(fā)現(xiàn)，5mT的電磁場可以促進(jìn)大鼠骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞向有功能的神經(jīng)元誘導(dǎo)分化[12]。這些研究均表明rTMS產(chǎn)生神經(jīng)可塑性不一定需要依靠高強度的磁感應(yīng)強度，低強度的磁感應(yīng)強度也可對神經(jīng)可塑性產(chǎn)生影響。因此，在某些疾病中，根據(jù)治療目的不同，選用低強度電磁場可能產(chǎn)生優(yōu)于高強度電磁場的作用，發(fā)揮對神經(jīng)可塑性更積極的影響，這需要未來開展更多有關(guān)不同強度經(jīng)顱磁刺激的作用研究。

2 rTMS頻率對神經(jīng)可塑性的影響

研究表明，當(dāng)rTMS刺激強度一定時，皮質(zhì)興奮性的調(diào)制方向取決于刺激頻率，1Hz以下的低頻刺激會引起皮質(zhì)功能抑制，而5Hz以上的高頻刺激則可增加皮質(zhì)興奮性[13]。除此常規(guī)的rTMS模式之外，還出現(xiàn)了模式化rTMS。與常規(guī)的rTMS刺激序列明顯不同的是，模式化rTMS以叢狀刺激為特點，具有更低的刺激強度，更短的刺激時程，更明顯的神經(jīng)調(diào)制效果，以及更小的副作用[14]，可以更好更真實地模擬人的生理模式。目前模式化rTMS常用的兩種模式為：持續(xù)性θ爆發(fā)式刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS），即叢內(nèi)刺激頻率為 50Hz，3 個脈沖為一叢，叢間頻率為5Hz的連續(xù)重復(fù)刺激；間歇性θ爆發(fā)式刺激（intermittent theta burst stimulation,iTBS）,與cTBS的刺激頻率相同，一般指2秒刺激輸出后間歇8秒。cTBS雖然是5Hz內(nèi)攜帶50Hz的高頻連續(xù)刺激，卻不會引起神經(jīng)功能興奮性增加，而是能快速引出神經(jīng)功能的抑制性作用；iTBS模式則可誘導(dǎo)神經(jīng)功能長時程的興奮作用[15]。因此在臨床中，我們需要根據(jù)疾病的種類、癥狀以及刺激部位等因素來選擇不同的刺激頻率。

3 rTMS刺激時間對神經(jīng)可塑性的影響

一般低頻rTMS常用連續(xù)刺激，刺激時間是指刺激從始到終的時間。而高頻rTMS常用成串刺激，刺激時間是指每一個脈沖串從開始到結(jié)束的時間，故又稱為串時程或串長。不同刺激時間關(guān)系到總脈沖數(shù)和刺激效果。運動誘發(fā)電位（Motor evoked potentials，MEPs）是rTMS刺激運動皮質(zhì)后在對側(cè)靶肌記錄獲得的動作電位，是一種無創(chuàng)傷性的檢測手段，其波幅可以作為評定大腦興奮性的指標(biāo)之一，已在臨床和科研中得到了廣泛的運用。有研究采用10HzrTMS分析1.5s和5s的刺激時間分別對刺激側(cè)運動區(qū)（M1）和非刺激側(cè)M1區(qū)在即刻、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘的MEP值變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與刺激前基線相比，5s組刺激側(cè)M1區(qū)的MEP值持續(xù)下降至90分鐘后，非刺激側(cè)MEP值下降至60分鐘后；而相同條件下1.5s組刺激側(cè)M1區(qū)在刺激即刻MEP值快速上升，然后逐漸下降至120分鐘后，非刺激側(cè)MEP值保持平穩(wěn)[16]。這提示我們頻率可以調(diào)制皮質(zhì)興奮性，刺激時間卻可以用來調(diào)制皮質(zhì)興奮的持續(xù)時間。

4 rTMS線圈對神經(jīng)可塑性的影響

除了上述參數(shù)影響神經(jīng)可塑性外，線圈的放置方向也同樣重要，當(dāng)線圈與頭部相切時，rTMS優(yōu)先刺激在感應(yīng)電流平面即平行線圈的軸突。D’Ostilio等[17]認(rèn)為線圈不同方向的放置會以不同強度-持續(xù)時間的時間常數(shù)激活神經(jīng)元的軸突，使得對神經(jīng)元的刺激更具選擇性。如果是垂直頭皮放置線圈，rTMS在皮層內(nèi)幾乎不產(chǎn)生感應(yīng)電流，因此不同角度放置線圈會帶來不同的作用強度和效果。目前臨床中使用的線圈作用深度一般為大腦皮層區(qū)域下2-3cm。而rTMS作用于非淺層區(qū)域，很有可能是借助激活大腦表面附近軸突后，通過突觸傳遞刺激到腦部深層結(jié)構(gòu)和垂直的神經(jīng)元軸突從而發(fā)揮遠(yuǎn)程效應(yīng)。

5 rTMS介入時機對神經(jīng)可塑性的影響

神經(jīng)可塑性是神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)的基礎(chǔ)。神經(jīng)損傷后病情的發(fā)展、功能的恢復(fù)、預(yù)后等，都與神經(jīng)可塑性密切相關(guān)。根據(jù)疾病的病因、病理生理、恢復(fù)水平等特點的不同，經(jīng)顱磁刺激介入時間窗也不盡相同。有動物研究表明，腦卒中3天即開始出現(xiàn)軸突出芽和突觸發(fā)生[18]，相關(guān)臨床研究認(rèn)為在急性腦卒中10天內(nèi)使用cTBS靶向刺激健側(cè)半球和iTBS刺激患側(cè)半球都能增加急性腦卒中患者腦損傷后的皮質(zhì)興奮性，帶來良好的治療效果[19]，這提示我們腦卒中急性期也可進(jìn)行rTMS介入治療，但目前支持證據(jù)尚不足，還需要有大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗證安全性和臨床有效性。而對于創(chuàng)傷性腦損傷的急性期，rTMS主要治療目的是通過抑制過度的谷氨酸能神經(jīng)元活動來抑制皮層興奮性。同時，rTMS還能使氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡相關(guān)生物標(biāo)志物恢復(fù)正常[20]。但是，Yoon等[21]在創(chuàng)傷性鼠腦損傷模型建立的第4天使用rTMS干預(yù)，發(fā)現(xiàn)rTMS組抗凋亡蛋白較對照組增多，而促凋亡蛋白較對照組減少，但rTMS組鼠大腦半球的水腫率、代謝量和行為學(xué)與對照組相比并沒有明顯的變化，故文中作者認(rèn)為可能是受損的腦組織在早期接收興奮更容易受到損傷，使得與重復(fù)經(jīng)顱磁抗凋亡的作用相互抵消。因此，疾病急性期早期介入rTMS治療是否合適仍需商榷。

6 總結(jié)

本文綜述了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的各類參數(shù)和干預(yù)時機等對神經(jīng)可塑性的影響，為臨床治療提供了一定的參考價值。近年來，rTMS作為一種相對安全、非侵入性的腦刺激技術(shù)得到了廣泛關(guān)注和應(yīng)用，但如何根據(jù)臨床需要優(yōu)化重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的治療參數(shù)、使用時間窗，使得臨床治療更為精準(zhǔn)、規(guī)范、安全，仍需要我們開展進(jìn)一步的研究。

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