李元梟，湯有才，夏興洲，殷雪翠，史雙偉，張文君，李璇璇，秦珍珍

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南鄭州 450052 1消化內(nèi)科；2內(nèi)分泌科

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是由于遺傳易感和營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩及其并發(fā)癥導(dǎo)致的一種常見(jiàn)的脂肪性肝病[1-2]。最近的研究表明，25%亞洲普通人群患有NAFLD，但晚期肝纖維化患者僅占NAFLD患者的3.7%[2]，NAFLD尚未引起人們的足夠重視。越來(lái)越多的證據(jù)表明NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病，不僅影響肝功能，還影響心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟、血管的功能和結(jié)構(gòu)改變[3-5]。有研究表明，QTc間期延長(zhǎng)與2型糖尿病人群心臟病發(fā)生率及死亡率升高具有相關(guān)性[6]。有研究已證實(shí)，NAFLD與普通人群QTc間期延長(zhǎng)有關(guān)[7]。但目前關(guān)于2型糖尿病患者QTc間期與NAFLD相關(guān)性研究較少，因此我們將探索2型糖尿病患者QTc間期延長(zhǎng)與超聲確診的NAFLD是否存在相關(guān)性，進(jìn)一步確認(rèn)2型糖尿病伴NAFLD患者存在心血管和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取2017年7月- 2018年6月于本院消化內(nèi)科及內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者的相關(guān)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[8]確診為2型糖尿病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)房顫或房撲，房室傳導(dǎo)阻滯，束支傳導(dǎo)阻滯或安裝心臟起搏器；2)正在服用已知影響QT間期的任何藥物；3)先天性心臟瓣膜疾病，惡性腫瘤，肝硬化和腎衰竭；4)過(guò)度飲酒(即男性＞30 g/d和女性＞20 g/d)，病毒性肝炎，藥物誘導(dǎo)或其他已知原因?qū)е碌母尾。?)慢性阻塞性肺疾病，急性電解質(zhì)紊亂及甲狀腺功能障礙；6)肝超聲或其他檢查結(jié)果缺如；7)1型糖尿病。

2 研究方法 通過(guò)醫(yī)院電子系統(tǒng)收集患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、病程、現(xiàn)病史、既往史等并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。肥胖的判定采用中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組的標(biāo)準(zhǔn)：超重為BMI 24.0 ～ 27.9 kg/m2，肥胖為BMI≥28 kg/m2[9]。原發(fā)性高血壓的診斷根據(jù)中國(guó)高血壓防治指南2010：未使用降壓藥物非同日3次測(cè)量血壓SBP≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)DBP≥90 mmHg，以及既往有高血壓病史者[10]。對(duì)納入患者的血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血常規(guī)、肝腎功能、血脂、心電圖等檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。本研究肝超聲檢查是由有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估和二次審核，根據(jù)超聲特征診斷肝脂肪變性，并進(jìn)一步由經(jīng)驗(yàn)豐富的消化內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)《亞太地區(qū)非酒精性脂肪性肝病指南》[2]確立NAFLD的最終診斷。QTc是指通過(guò)Bazett公式將QT間期校正心率影響后得出的數(shù)值，QTc=QT/RR1/2，一般以QTc＞440 ms為校正QT間期延長(zhǎng)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)軟件選用SPSS22.0，正態(tài)分布計(jì)量資料以-x±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；連續(xù)性偏態(tài)計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；單因素分析中P＜0.05的變量進(jìn)入多因素Logistic回歸分析確定獨(dú)立保護(hù)及危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入患者的臨床特征Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of patients

結(jié) 果

1 納入患者一般情況 共納入549例的患者，108例(23.5%)QTc間期＞440 ms為QTc+組，QTc間期≤440 ms則為QTc-組。QTc+組肌酐、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、吸煙患者構(gòu)成比低于QTc-組(P均＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。QTc+組年齡，女性、高血壓、NAFLD以及肥胖患者構(gòu)成比高于QTc-(P均＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2 兩組心電圖特征比較 QTc+組較QTc-組患者心率快，QTc間隔更長(zhǎng)(P均＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

3 糖尿病患者QTc間期延長(zhǎng)的影響因素 對(duì)可能與QTc間期延長(zhǎng)有關(guān)的因素進(jìn)行Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的獨(dú)立保護(hù)因素有男性(OR=0.028，95%CI 0.116 ～ 0.448，P＜ 0.001)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(OR=0.231，95% CI 0.081 ～ 0.662，P=0.006)。相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有心率增快(OR=1.040，95% CI 1.022 ～ 1.058，P＜ 0.001)、肥胖 (OR=3.350，95%CI 1.885 ～ 5.951，P＜ 0.001)以及 NAFLD(OR=1.999，95% CI 1.192 ～ 3.352，P=0.009)，而 QTc間期延長(zhǎng)與年齡、吸煙等因素?zé)o明顯相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表2 兩組心電圖特征Tab. 2 ECG characteristics of two groups

表3 Logistic回歸分析糖尿病患者QTc間期延長(zhǎng)的相關(guān)因素Tab. 3 Logistic regression analysis of factors associated with prolongation of QTc interval in diabetic patients

討 論

NAFLD是慢性肝病的最常見(jiàn)原因，約影響亞洲總?cè)丝诘?0%。但是由于只有小部分人患有嚴(yán)重的肝病，因此未受到重視[2]。尚無(wú)明顯證據(jù)證明NAFLD以及其他代謝綜合征的評(píng)估和治療可以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，成本效益未知。另一方面，在糖尿病患者中NAFLD和嚴(yán)重肝病的患病率非常高，2型糖尿病患者發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的概率也相對(duì)較高。QTc間期表示心室電去極化和復(fù)極化的持續(xù)時(shí)間，其延長(zhǎng)增加了惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]，也與心源性猝死有關(guān)[13]。此外，即使在正常參考范圍內(nèi)，QT間期也是普通人群心血管死亡的預(yù)測(cè)因子[14]。因此2型糖尿病患者QTc間期延長(zhǎng)與超聲檢查確診的NAFLD相關(guān)性的研究很有必要。

本研究對(duì)QTc+組和QTc-組患者的年齡、性別、肥胖等進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示男性和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是QTc間期延長(zhǎng)的獨(dú)立保護(hù)因素，心率、肥胖以及NAFLD則是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即心率較快、體型肥胖以及伴有NAFLD的患者更易出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)；男性患者、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)高患者QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率較低。

本研究結(jié)果提示，NAFLD相關(guān)的QTc間期延長(zhǎng)可能是2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因，但是其病理生理機(jī)制尚未完全清楚。NAFLD與2型糖尿病可能具有共同的心臟代謝危險(xiǎn)因素，NAFLD可以加劇全身性胰島素抵抗[15]，并且釋放各種系統(tǒng)性促炎癥、促凝和纖維化介質(zhì)，進(jìn)而通過(guò)心肌重構(gòu)發(fā)揮作用，導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)。另一種可能的機(jī)制是NAFLD作為心臟中異位脂肪堆積并存的標(biāo)志，心肌脂肪變性和心包脂肪增加導(dǎo)致心肌功能和結(jié)構(gòu)紊亂，局部產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子、趨化因子和心臟自主神經(jīng)功能紊亂共同促進(jìn)了心律失常的發(fā)生[16]。盡管NAFLD致2型糖尿病患者心律失常的潛能需要在更大的多中心研究中進(jìn)一步研究和確認(rèn)，本研究希望引起廣大臨床醫(yī)生對(duì)2型糖尿病伴NAFLD患者的重視，以期在未來(lái)為此類(lèi)患者可能發(fā)生的心肌重塑和心肌電生理異常進(jìn)行早期預(yù)防甚至提供潛在的治療靶點(diǎn)。

本研究也發(fā)現(xiàn)女性患者發(fā)生QTc間期的可能性較男性大，這提示男女在病理生理機(jī)制上存在一定的差異，因此在臨床上著重評(píng)估2型糖尿病伴NAFLD女性患者心臟病風(fēng)險(xiǎn)。心臟節(jié)奏的維持主要依靠交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的相互平衡及協(xié)調(diào)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可以引起交感神經(jīng)活動(dòng)明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致平衡出現(xiàn)障礙，引起心肌復(fù)極異常，從而出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)。心率較快和肥胖也是QTc間期延長(zhǎng)的預(yù)測(cè)因子。QTc間期與心率呈正相關(guān)，因此心率較快患者QTc間期較長(zhǎng)。一般認(rèn)為體脂含量與RR間期成反比，體脂含量較高患者RR間期較短，因此肥胖患者QTc間期延長(zhǎng)[17-18]，與我們的結(jié)論一致。

綜上，本研究表明2型糖尿病患者QTc延長(zhǎng)可能與NAFLD相關(guān)，但需要進(jìn)一步開(kāi)展大型隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證，并揭示這種關(guān)聯(lián)的內(nèi)在機(jī)制。