鄧國超，閆 歡，韓全利，郭志鵬，戴廣海南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 30007；解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 00853

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤，全世界每年有331 000例患者死于胰腺癌[1]。在中國，胰腺癌的發(fā)病率已升至第6位[2]。有研究認(rèn)為，在未來10年中，胰腺癌可能會在全球腫瘤相關(guān)致死率中排名第2[3-4]。目前晚期胰腺癌治療主要以全身化療為主，過去幾十年中，吉西他濱一直作為晚期胰腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案[5]。近幾年，一項大型Ⅲ期臨床研究證實白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱與吉西他濱單藥的中位總生存期(median overall survival，mOS)為8.7個月、6.6個月，中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)為5.5個月、3.7個月[6]；另一項Ⅲ期臨床研究證實FOLFIRINOX(奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)與吉西他濱mOS為11.1個月、6.8個月，mPFS為6.4個月、3.3個月[7]；一項單中心Ⅱ期臨床研究證實白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧mOS為9.4個月，mPFS為5.8個月，客觀緩解率(objective response rate，ORR)達(dá)到50%[8]。雖然上述臨床研究已逐漸提高了晚期患者的總生存期，但是它們的mOS均＜12個月，胰腺癌的5年生存率仍然＜6%[9-10]。胰腺癌其本身的惡性程度較高、進(jìn)展速度較快且治療效果欠佳[11]，因此探究臨床中影響胰腺癌預(yù)后及療效的相關(guān)因素顯得尤為重要。本研究通過回顧型分析，探究解放軍總醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者的預(yù)后影響因素及不同化療方案的療效。

資料和方法

1 資料 收集解放軍總醫(yī)院2010年1月- 2017年12月收治的晚期胰腺癌患者227例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過臨床、病理及相關(guān)影像學(xué)診斷，并符合晚期胰腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有完整的病歷資料、相對完整的治療史、隨訪信息、明確的死亡時間及終點狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整、失訪或死亡時間不明確，未行化療等相關(guān)抗腫瘤治療。

2 方法 收集227例晚期胰腺癌患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后分析。主要結(jié)局指標(biāo)為總生存(overall survival，OS)，定義為患者確診胰腺癌后一線化療至患者死亡的時間。KPS評分主要采用WHO評分標(biāo)準(zhǔn)，分組依據(jù)文獻(xiàn)[12]，按照KPS＜80分與KPS≥80分進(jìn)行分組。基線CA199值在0 ～ 37 U/ml為正常范圍，基線CA199按照0 ～ 37 U/ml與＞37 U/ml進(jìn)行分組。

3 統(tǒng)計與分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用Kaplan-Meier進(jìn)行單因素生存分析，兩組間比較的假設(shè)檢驗采用log-rank法。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者一般資料 本研究共納入晚期胰腺癌患者227例，其中男性142例，女性85例；中位年齡57歲，＜57歲120例，≥57歲107例；KPS評分＜80分共18例，KPS≥80分共209例；既往有吸煙史94例，無吸煙史133例；既往有糖尿病史57例，無糖尿病史170例；出現(xiàn)梗阻性黃疸患者51例，無梗阻性黃疸176例；原發(fā)腫瘤位于頭頸部有100例，位于體尾部有127例；基線CA199水平低于37 U/ml有34例，高于37 U/ml有193例；伴腹膜轉(zhuǎn)移64例，伴有肝轉(zhuǎn)移130例，伴肺轉(zhuǎn)移42例，伴骨轉(zhuǎn)移24例；其中僅遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，單個器官轉(zhuǎn)移146例，兩個及以上器官轉(zhuǎn)移31例；以白蛋白紫杉醇為主聯(lián)合的化療方案145例，以吉西他濱為主的化療方案82例。見表1。

2 生存情況 隨訪日期截止到2018年5月4日，中位隨訪時間8.7個月。227例患者中死亡197例，尚有30例患者存活，中位生存時間8.5個月。

3 單因素分析 不同臨床特征的單因素分析結(jié)果顯示，KPS評分、吸煙、基線CA199水平、有肝轉(zhuǎn)移、器官轉(zhuǎn)移數(shù)量等因素與預(yù)后有明顯相關(guān)性；而年齡、性別、既往是否患有糖尿病、梗阻性黃疸、原發(fā)腫瘤部位、是否伴有肺轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移等因素與預(yù)后無明顯相關(guān)性。見表1、圖1、圖2。

4 影響預(yù)后的多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的影響因素(KPS評分、吸煙、基線CA199、伴有肝轉(zhuǎn)移、不同器官轉(zhuǎn)移數(shù)量)納入Cox風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示KPS、CA199與晚期胰腺癌的預(yù)后有一定相關(guān)性，HR值分別是0.40、2.27(P均＜0.05)。見表2。

表1 影響晚期胰腺癌患者預(yù)后的單因素分析Tab. 1 Univariate analysis of risk factors of prognosis in patients with advanced pancreatic cancer

表2 影響晚期胰腺癌預(yù)后的多因素分析Tab. 2 Multivariate analysis of prognostic factors for patients with advanced pancreatic cancer

圖1 KPS評分與OS關(guān)系Fig. 1 Kaplan-Meier analysis of OS by KPS

圖2 基線CA199與OS關(guān)系Fig. 2 Kaplan-Meier analysis of OS by baseline CA199

討 論

近年來，在新的化療方案提出后，胰腺癌患者的生存期較前有所提高，F(xiàn)OFIRINOX中位生存mOS達(dá)到11.1個月，相較于5-FU時代4.4個月的中位總生存來說，是一個較大飛躍[5]。但是在晚期胰腺癌所有化療方案中，患者的mOS仍小于1年，治療效果并不理想。因此，充分了解并分析影響晚期胰腺癌患者預(yù)后因素顯得尤為重要。本研究主要探究解放軍總醫(yī)院晚期胰腺癌患者的臨床特點及其對預(yù)后的影響。

單因素分析顯示KPS評分≥80分、非吸煙患者預(yù)后較好。多因素分析中，KPS也可以作為獨(dú)立的預(yù)后因素。KPS評分較高的患者預(yù)后好可能與患者本身狀態(tài)較好、對治療的耐受性強(qiáng)相關(guān)。吸煙是胰腺癌獨(dú)立的預(yù)后因素[13]，Yuan等[14]研究分析認(rèn)為吸煙不僅可以增加胰腺癌的發(fā)病率，同時多因素分析結(jié)果顯示吸煙患者對比不吸煙患者的HR為1.37，且有統(tǒng)計學(xué)差異。

CA199是一項腫瘤相關(guān)性指標(biāo)，通常被用來作為胰腺癌的相關(guān)預(yù)后指標(biāo)[15]。已有研究證實，基線CA199水平正常的晚期胰腺癌患者能夠從生存上得到獲益[16]。本研究結(jié)果同樣顯示，基線CA199正常較基線CA199升高的患者，能在總生存中得到獲益，并且無論在單因素分析還是多因素分析中，基線CA199變化水平可作為晚期胰腺癌的預(yù)后因素。但有研究顯示，CA199表達(dá)主要依靠Lewis抗原，對于部分胰腺癌患者可能會由于體內(nèi)缺乏Lewis抗原或該抗原表達(dá)不活躍導(dǎo)致CA199本身分泌不足[17]。另外，Ong等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)在有良性梗阻性黃疸、胰腺炎等其他良性疾病因素存在時也可造成CA199升高。這些因素均可以使CA199對預(yù)后分析的準(zhǔn)確性受到影響。

有研究發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤可以通過血液、淋巴系統(tǒng)、種植轉(zhuǎn)移等方式轉(zhuǎn)移到其他器官[20]。并且在臨床中，大多數(shù)患者在初始確診時已明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究統(tǒng)計，肝轉(zhuǎn)移是胰腺癌中最常見、最多發(fā)的轉(zhuǎn)移部位[21]。這與本研究的統(tǒng)計結(jié)果相似，肝轉(zhuǎn)移在所有轉(zhuǎn)移器官中比例最大，同時伴有肝轉(zhuǎn)移的患者中位總生存偏低。肝轉(zhuǎn)移預(yù)后不佳是因為肝在人體中占據(jù)較為重要的地位，一旦肝受損，會影響患者的整體預(yù)后。同時本研究認(rèn)為轉(zhuǎn)移器官的數(shù)量對其預(yù)后有一定的影響，轉(zhuǎn)移器官數(shù)量越多，中位總生存時間越短。在其他癌癥中如膀胱癌、肝細(xì)胞癌等[22-23]，多器官轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致預(yù)后不良的因素之一?？赡芘c轉(zhuǎn)移部位較多，腫瘤負(fù)荷較大相關(guān)。

多項大型臨床研究顯示，不同化療方案對胰腺癌預(yù)后也有一定影響[6-7]。解放軍總醫(yī)院晚期胰腺癌一線化療方案常選用以白蛋白紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合替吉奧、順鉑等為主的兩藥聯(lián)合方案，具體分為白蛋白紫杉醇組及吉西他濱組，結(jié)果顯示白蛋白紫杉醇組中位生存時間優(yōu)于吉西他濱組，但兩者并未見統(tǒng)計學(xué)差異。后期可繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行統(tǒng)計分析。