蘇 悅，顧 揚(yáng)*，黃永生，尹香花

（江蘇省蘇北人民醫(yī)院婦科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）近年來發(fā)病呈逐漸上升趨勢，是指女性在40歲之前出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)、以及圍絕經(jīng)期綜合癥表現(xiàn)的一種女性內(nèi)分泌疾病，基礎(chǔ)性激素表現(xiàn)為促性腺激素水平增高，以FSH＞40 IU/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有雌激素水平降低。國內(nèi)發(fā)病率為1～3.8%[1]，且有逐年增高的趨勢。卵巢功能衰退是一個連續(xù)發(fā)展的過程，有學(xué)者研究，在其演變的過程中，大約會有一半以上的患者卵巢功能會出現(xiàn)間斷性的或不可預(yù)知的恢復(fù)[2]。目前，激素序貫治療是卵巢早衰公認(rèn)的有效治療方案，在治療過程中，如何對卵巢功能的恢復(fù)情況進(jìn)行評估，從而為治療方案的調(diào)整起到指導(dǎo)性的作用，國內(nèi)這方面的文獻(xiàn)和研究并不多見。為了進(jìn)一步明確，在POF治療過程中，評估卵巢功能恢復(fù)的敏感指標(biāo)，我們進(jìn)行了此研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)。①2015年1月～2016年2月，參照國內(nèi)外的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，在我院門診確診為卵巢早衰的患者86例為研究對象；②患者既往有規(guī)律的月經(jīng)周期，閉經(jīng)＞4個月，平均時間（8.3±2.7）月。③年齡28～40歲，平均年齡（33±5.7）歲。④間隔1個月以上，2次血清FSH＞40 IU/L；⑤患者在實驗前3個月內(nèi)未使用激素類藥物，未發(fā)現(xiàn)其他內(nèi)分泌合并癥。⑤本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，實驗對象知情同意實驗方案，并簽署倫理同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)。①既往有放、化療病史；②既往有附件切除手術(shù)史；③有高血壓、高血脂、心臟病病史、肝腎功能異常、血栓栓塞性病史、合并免疫性疾??；③高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合癥病史。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案。采用雌孕激素序貫口服治療，每晚口服補(bǔ)佳樂1片（戊酸雌二醇，北京協(xié)和藥廠，1 mg×21片），連用21天，最后10天加用達(dá)芙通1片（地屈孕酮，國藥準(zhǔn)字H20090470，10 mg×20片），停藥后如果患者有月經(jīng)來潮，則在月經(jīng)第5日重復(fù)下一個周期的治療，如果停藥后無月經(jīng)來潮，則在停藥后第7天重復(fù)下一個周期的治療。治療6個周期后，停藥觀察3個月。

1.2.2 指標(biāo)檢測。納入研究的患者均有對應(yīng)的表格，由專人進(jìn)行記錄。治療開始前，晨空腹抽取靜脈血5 mL用于血清基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素FSH、E2水平檢測和AMH檢測，并在治療3個月時、6個月時及停藥3個月后復(fù)查血清FSH、E2和AMH水平，治療期間月經(jīng)恢復(fù)者，在月經(jīng)第1～2天進(jìn)行血清學(xué)檢測，無月經(jīng)來潮者在停藥1周時檢測。檢測FSH用上海貝西公司提供的FSH測定藥盒，使用法國羅氏診斷公司生產(chǎn)的Modular E170 全自動化學(xué)發(fā)光儀，均嚴(yán)格按說明書測定。檢測血清AMH用上海貝西公司提供的AMH試劑盒，使用意大利生產(chǎn)的personal LAB 全自動酶免儀，酶聯(lián)免疫吸附法檢測AMH，測定范圍為0.079～4.6 ng/mL。記錄患者的圍絕經(jīng)期癥狀，治療開始前、治療3個月時、6個月時，以及停藥3個月時的改良Kupperman評分[4]：評估患者低雌激素狀態(tài)引起的圍絕經(jīng)期癥狀的嚴(yán)重程度。評分標(biāo)準(zhǔn)：潮熱出汗×4，耳鳴麻木刺痛×2，失眠×2，煩躁×2，憂郁，頭暈，疲倦，肌肉關(guān)節(jié)痛，頭痛，心悸，皮膚瘙癢，陰道干疼，性生活質(zhì)量，泌尿系感染等；每種癥狀按程度無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；癥狀評分=基本分×程度分，各項癥狀評分總分為54分，評分越高表示患者癥狀越明顯。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用x2檢驗，同一個指標(biāo)之間的比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療3個月、6個月時患者血清AMH、FSH和E2及Kupperman評分情況

治療3個月時，57例月經(jīng)來潮，基礎(chǔ)性激素FSH、E2水平好轉(zhuǎn)，患者的圍絕經(jīng)期癥狀明顯改善，和治療前相比均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而AMH水平變化不明顯（P＞0.05）。治療6個月時，77例月經(jīng)來潮，41例FSH降至正常水平，15例AMH恢復(fù)正常水平，AMH水平和治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Kupperman評分和治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 患者治療3個月、6個月時血清AMH、FSH和E2及Kupperman評分情況（±s）

表1 患者治療3個月、6個月時血清AMH、FSH和E2及Kupperman評分情況（±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05

FSH（IU/L） 58.23±17.21 37.18±11.03* 26.59±8.77*E2（pg/mL） 32.12±11.09 58.33±16.21* 79.22±19.62*AMH（ng/mL） 0.61±0.22 0.66±0.15 0.93±0.18*Kupperman（分） 15.56±5.22 9.65±3.61* 6.32±2.16*

2.2 停藥觀察前的分組結(jié)果

以血清FSH降至12.5IU/L以下為恢復(fù)正常，血清AMH水平回升高于1.26 ng/mL為標(biāo)準(zhǔn)[5]，6個月療程結(jié)束時，根據(jù)患者血清AMH、FSH的水平，分為三組：A組15例為血清AMH、FSH水平均恢復(fù)正常；B組29例為血清FSH水平正常，AMH水平未正常；C組42例為FSH和AMH水平均未正常；三組患者在開始治療前的血清FSH、E2和AMH水平及Kupperman評分無明顯差異（P＞0.05）。

2.3 停藥3個月后，四組患者血清激素水平和Kupperman評分變化情況比較

停藥3個月后，A組患者血清FSH、E2水平及Kupperman評分和停藥時相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B、C兩組患者血清FSH、E2水平及Kupperman評分和停藥時相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者停藥3個月血清激素水平和Kupperman評分變化情況比較（±s）

表2 三組患者停藥3個月血清激素水平和Kupperman評分變化情況比較（±s）

注：與治療6個月比較，*P＜0.05

A組（n=15）治療前 0.63±0.17 0.63±0.17 28.11±12.67 16.55±6.11治療6個月 1.56±0.46 9.03±2.77 98.23±11.43 5.32±1.56停藥3個月 1.43±0.37 8.12±1.89 102.53±25.79 6.22±1.78 B組（n=29）治療前 0.59±0.09 56.13±20.01 31.01±13.78 15.65±7.03治療6個月 0.89±0.32 9.22±3.45 73.19±16.65 7.92±2.21停藥3個月 0.66±0.27 29.34±8.65* 42.19±13.32* 12.26±3.97*C組（n=42）治療前 0.56±0.11 61.54±17.41 29.76±9.76 14.97±5.27治療6個月 0.62±0.15 28.73±11.72 52.31±16.34 9.23±1.23停藥3個月 0.55±0.13 46.21±12.35* 32.27±9.32* 14.02±4.24*

3 討 論

卵巢早衰（Premature ovarian failure，POF）對女性的身體和心理造成嚴(yán)重的影響，其發(fā)病原因非常復(fù)雜，文獻(xiàn)報道和多種因素相關(guān)[6]：環(huán)境因素、遺傳因素、手術(shù)及放化療、接觸有害物質(zhì)、不良生活習(xí)慣、情緒因素等都有可能引起卵巢功能衰退，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，且有80%的卵巢早衰原因不明[7]。POF的發(fā)生與發(fā)展是一個漸進(jìn)性的過程，美國生育協(xié)會根據(jù)患者的FSH水平、生育能力和月經(jīng)情況，將進(jìn)程分為：正常、隱匿、生化異常、臨床異常4個階段[8]。隨著對POF病因研究的深入，有學(xué)者提出POF是可逆的[9]，殘留的卵巢功能在臨床干預(yù)后，有重新恢復(fù)功能的可能性，約有50%的患者還殘留有不同程度的卵巢功能，大約5%～10%的POF患者甚至有逆轉(zhuǎn)的可能性[10]。

POF和正常年齡絕經(jīng)相比，由于暴露在低雌激素狀態(tài)時間早，持續(xù)時間長，如果不進(jìn)行臨床干預(yù)，患者生殖器官的萎縮、骨質(zhì)的丟失、以及對心血管系統(tǒng)等的影響會比較嚴(yán)重。多個文獻(xiàn)證實，激素序貫治療可以有效的改善卵巢早衰患者的多種圍絕經(jīng)期癥狀，有學(xué)者提出，對于POF的患者，需要更多的雌激素[11]來緩解血管舒縮癥狀和維持正常的陰道粘膜狀態(tài)，POF需要實施個體化的治療方案。所以，在POF激素序貫治療的過程中，要根據(jù)患者的主觀癥狀、客觀檢測結(jié)果來共同評估治療方案的有效性，并進(jìn)行調(diào)整。這就強(qiáng)調(diào)了卵巢早衰治療過程中，隨訪和評估的重要性。

常見的判斷卵巢功能的指標(biāo)有：基礎(chǔ)性激素、卵巢體積MOV[12]、卵巢動脈收縮期峰血流PSV[13]、竇卵泡計數(shù)AFC、FSH/LH比值、卵巢活檢、以及誘發(fā)實驗檢測法如CCCT等。MOV、PSV、AFC等的監(jiān)測存在人為誤差，用于評估卵巢功能缺乏敏感性和精確度。AMH是近幾年研究較為熱門的標(biāo)志物，為β轉(zhuǎn)化因子超家族成員，是由睪丸未成熟支持細(xì)胞和卵巢生長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的一類單糖蛋白。Gnoth等[5]研究認(rèn)為，AMH為1.26 ng/mL時，預(yù)測卵巢功能正常的敏感度可達(dá)到97%，而當(dāng)AMH＜0.5 ng/mL時，則認(rèn)為存在嚴(yán)重的卵巢功能不足。La Marca等[14]研究表明，AMH在整個月經(jīng)周期呈相對穩(wěn)定狀態(tài)，波動極小，也就意味著AMH的測定受月經(jīng)周期的干擾較小。

POF治療過程中，由于外源性雌激素的補(bǔ)充，血清雌激素水平首先開始恢復(fù)，進(jìn)而負(fù)反饋地降低體內(nèi)循環(huán)中的FSH水平，F(xiàn)SH水平的下降可以解除卵巢促性腺激素受體的抑制，讓卵巢恢復(fù)對FSH的敏感性，起到保護(hù)殘留卵巢功能的作用。患者的圍絕經(jīng)期癥狀一般在治療6～8周開始出現(xiàn)明顯改善[15]。本研究結(jié)果表明，在激素序貫治療3個月時，患者的血清FSH、E2水平和治療前相比出現(xiàn)了明顯變化，患者的圍絕經(jīng)期癥狀也明顯好轉(zhuǎn)，血清AMH水平的恢復(fù)相對滯后。在治療6個月時，AMH和基礎(chǔ)性激素的水平在不同的患者之間有明顯的異質(zhì)性。停藥3個月后，血清FSH恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)，而AMH尚處于低水平的患者，再次出現(xiàn)了FSH水平的上升，E2水平的下降，以及圍絕經(jīng)期癥狀的復(fù)發(fā)；而血清AMH、FSH均恢復(fù)正常的患者，則在停藥3個月后維持了較好的穩(wěn)定性，說明在判斷卵巢功能恢復(fù)的可信度，血清AMH優(yōu)于血清FSH和E2。

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中卵巢早衰治愈的標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)3個月經(jīng)周期月經(jīng)來潮，月經(jīng)周期、經(jīng)量恢復(fù)規(guī)律，低雌激素癥狀消失，血清FSH、E2水平恢復(fù)正常。文獻(xiàn)報道，卵巢早衰停藥后的復(fù)發(fā)率較高[16]，使得臨床需要更有利的證據(jù)來評估卵巢功能的恢復(fù)。AMH作為一個優(yōu)秀的候選指標(biāo)，與基礎(chǔ)性激素聯(lián)合檢測，有望增加判斷卵巢功能恢復(fù)情況的準(zhǔn)確度，從而降低復(fù)發(fā)率。有學(xué)者提出[17]，卵巢早衰的治療，應(yīng)從發(fā)現(xiàn)卵巢早衰開始，直至自然絕經(jīng)年齡方能停止，實際很多年輕的患者難以接受，缺乏依從性。本研究結(jié)果表明，86例卵巢早衰患者，經(jīng)過6個月的治療，在停藥3個月后，只有15例患者基礎(chǔ)性激素水平和Kupperman評分沒有發(fā)生顯著變化，而大部分的患者病情反復(fù)。雖然在激素序貫治療的安全性問題上，國內(nèi)外學(xué)者了做了大量的研究，證實風(fēng)險性極小[18]，但也有文獻(xiàn)報道長期服藥仍然存在著安全隱患[19]。使用激素治療期間，需要定期檢查超聲、乳腺鉬靶、骨密度等[20]，以保證治療的安全性，同時，對于卵巢功能恢復(fù)良好的患者能否適時停藥觀察，則需要大樣本研究和長時間的隨訪。

卵巢早衰是一個需要長期跟蹤和管理的慢性疾病，由于導(dǎo)致POF誘因的多樣性，在雌孕激素序貫治療過程中卵巢功能恢復(fù)差異較大，準(zhǔn)確的評估對治療方案的調(diào)整有指導(dǎo)性的意義。在隨訪過程中，選擇方便、客觀、并能準(zhǔn)確判斷卵巢功能恢復(fù)情況的敏感指標(biāo)，可以降低POF的復(fù)發(fā)率，制定個體化方案，幫助患者改善生活質(zhì)量，提高滿意度。

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