宋文燦 鮑 瑜 錢 江 朱立建 操思源 陶正平

肺癌是1種全球惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，早期肺癌癥狀的特異性較差，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期，手術(shù)治療難以取得顯著療效[1-2]?；熞廊皇峭砥诜西[癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前，治療肺癌的藥物層出不窮，如培美曲塞用于抗葉酸、貝伐單抗用于抗血管新生，但這類藥物主要用于治療非鱗肺癌患者，而對(duì)于肺鱗癌患者的靶向療法較差，其生存率也較低[3-4]。恩度作為國(guó)內(nèi)新型人重組血管內(nèi)皮抑制素，可特異性作用于微血管內(nèi)皮組織，抑制腫瘤血管新生，阻斷其對(duì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)途徑，加速癌細(xì)胞凋亡[5]。本次研究表明，恩度聯(lián)合化療藥物治療晚期肺鱗癌可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，具有較好的安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究選取2013年3月至2017年12月期間我院收治的60例晚期肺鱗癌患者作為研究對(duì)象，將其按照就診順序隨機(jī)平均分為2組，即治療組和觀察組，每組30例。治療組中男性18例，女性12例；年齡33～74歲，平均年齡為(57.4±10.6)歲；Ⅲa期有5例，Ⅲb期有9例，Ⅳ期有16例。觀察組中男性16例，女性14例；年齡35～76歲，平均年齡為(61.7±10.3)歲；Ⅲa期有6例，Ⅲb期8例，Ⅳ期16例。2組患者從年齡、性別及病理分期等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，均不具有顯著性差異(P>0.05)，本次研究具有可比性。所有患者均自愿參與本次研究，并已簽署由本院倫理委員會(huì)制定的知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者首次治療，未經(jīng)放療、化療和生物靶向治療等療法；經(jīng)病理學(xué)診斷為肺鱗癌，且通過(guò)腹部B超和CT、胸部CT、腦MRI等影像學(xué)方法診斷為Ⅲb～Ⅳ期；可測(cè)量的病灶多于1個(gè)；生存時(shí)間預(yù)計(jì)大于3月。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于妊娠期或哺乳期的婦女；患有精神障礙者；過(guò)敏體質(zhì)者；合并患有其他惡性腫瘤者；合并患有心臟、肝臟或腎臟等功能障礙者。

1.3 方法

本次研究所有患者均采用化療方法進(jìn)行治療。治療組患者釆用恩度聯(lián)合吉西他濱和順鉑進(jìn)行治療，給藥劑量如下：吉西他濱1 250 mg/m2，靜脈滴注d1、d8；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注d1～d3；恩度持續(xù)泵注(15 mg/m2持續(xù)泵入，d1～7)，3周為1個(gè)療程。觀察組患者則只采用吉西他濱聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療，給藥劑量與治療組患者相同，3周為1個(gè)療程。2個(gè)療程之后對(duì)2組臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)患者發(fā)生無(wú)法耐受以及其他不良反應(yīng)要求停止治療時(shí)則化療終止。2組患者均進(jìn)行3個(gè)療程以上的治療，而對(duì)于生命體征穩(wěn)定或臨床療效較高的患者可采用原化療方案進(jìn)行4～6個(gè)療程?；颊咴诨熯^(guò)程中可根據(jù)其體征采用水化、止吐或利尿等方法進(jìn)行治療。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本次研究將患者實(shí)體瘤的化療療效分為4個(gè)等級(jí)，包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和惡化，其中疾病的客觀有效率為完全緩解+部分緩解，疾病控制率為完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定，疾病進(jìn)展時(shí)間為開始治療到腫瘤進(jìn)展，生存時(shí)間為開始治療到死亡的時(shí)間。

按照世界衛(wèi)生組織制定的抗癌藥物不良反應(yīng)對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中血常規(guī)的檢查頻率為2次/周，肝功能、腎功能和心電圖的檢查頻率為1次/療程，記錄治療期間的各項(xiàng)檢查結(jié)果和不良反應(yīng)，并對(duì)不良反應(yīng)做及時(shí)有效的處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究所有數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；將P<0.05定為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用中位數(shù)對(duì)其疾病特征表示，其中可信區(qū)間為95%。生存分析則釆用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

本次研究中，治療組患者的客觀有效率為53.33%，而觀察組患者的客觀有效率為33.33%，治療組患者的的客觀有效率高于觀察組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組患者的疾病控制率為83.33%，而觀察組患者的疾病控制率為73.33%，治療組患者的的疾病控制率高于觀察組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 2組患者不良反應(yīng)比較

本次研究中，2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率接近，主要表現(xiàn)為Ⅰ度和Ⅱ度，而Ⅲ度以上的不良反應(yīng)較少，2組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療組患者發(fā)生心血管毒性的有1例，臨床表現(xiàn)為心率加快，心慌氣短，心電圖的T波和ST-T段發(fā)生變化，對(duì)其繼續(xù)治療無(wú)明顯影響。治療組患者有1例發(fā)生咯血，將其化療方案停止，對(duì)其進(jìn)行及時(shí)處理后癥狀好轉(zhuǎn)。少數(shù)患者發(fā)生乏力、惡心嘔吐等癥狀，均可耐受。2組患者均發(fā)生了不同程度的血液毒性，包括血小板、白細(xì)胞含量降低或貧血等，主要表現(xiàn)為Ⅰ度和Ⅱ度，經(jīng)及時(shí)治療均有所好轉(zhuǎn)，對(duì)其繼續(xù)治療未產(chǎn)生影響。見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較(例，%)

2.3 2組患者治療前、后生活質(zhì)量比較

2組患者治療前生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。經(jīng)過(guò)3個(gè)療程的治療后，2組患者的認(rèn)知功能、情感功能、角色功能、軀體功能、社會(huì)功能和整體健康狀況的得分與治療前相比，均明顯上升，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療組患者的改善程度明顯優(yōu)于觀察組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

3 討論

肺癌具有較高的發(fā)病率，但存活率較低，臨床上采用分子靶向治療方法對(duì)其治療策略提供了新的思路，大大提升了肺癌患者的緩解率和生存率，但對(duì)于肺鱗癌患者，靶向治療的臨床效果不佳。很多肺鱗癌患者由于就診不及時(shí)會(huì)錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最好時(shí)機(jī)，而化療則可被認(rèn)為晚期肺麟癌的重要治療方法[6-7]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外主要釆用的一線方案是鉑類藥物與其他化療藥物聯(lián)合使用。鉑類藥物作為細(xì)胞周期非特異性藥物，其主要作用于DNA并將其破壞。目前臨床上常用的鉑類化療藥物有奧沙利鉑、卡鉑和順鉑等。對(duì)于晚期肺鱗癌患者的臨床治療主要采用化療，有文獻(xiàn)報(bào)道采用吉西他濱聯(lián)合順鉑具有較好的臨床效果[8]。

表3 2組患者治療前、后生活質(zhì)量比較

腫瘤在生長(zhǎng)及增殖的過(guò)程中，需要新生血管提供營(yíng)養(yǎng)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮其作用。有文獻(xiàn)報(bào)道稱[9]，腫瘤的生長(zhǎng)具有血管依賴性，腫瘤細(xì)胞通過(guò)從新生血管中獲取所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，提升了腫瘤的轉(zhuǎn)移速度。所以治療過(guò)程中需要采用抗促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的藥物。而靶向治療則根據(jù)腫瘤發(fā)生及增殖過(guò)程中的主要受體或一些調(diào)控分子作為作用位點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行治療[10]，其中貝伐單抗作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的結(jié)合藥物，是一種重組的人源化單抗，當(dāng)其與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合以后，可以阻斷受體與其結(jié)合，達(dá)到了抑制新生血管生成的目的，從而抑制了腫瘤的增殖。將貝伐單抗與化療藥物聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性腎癌等各類實(shí)體瘤，具有較好的臨床應(yīng)用效果，已成為首個(gè)在臨床上治療的生物類靶向藥[11]。但是有臨床研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療藥物進(jìn)行治療時(shí)，少數(shù)患者肝臟會(huì)發(fā)生衰竭，并證實(shí)與鱗狀細(xì)胞具有密切的關(guān)系，所以將肺鱗癌患者列為排除標(biāo)準(zhǔn)。目前晚期肺鱗癌患者的治療主要采用化療藥物聯(lián)合，但均表明臨床有效率較低。

恩度作為血管內(nèi)皮抑制類藥物，可抑制腫瘤新生血管的形成，具有廣譜抑制性，其作用機(jī)理是通過(guò)對(duì)腫瘤血管的形成進(jìn)行阻斷，進(jìn)而阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡。該藥物已完成了肺癌Ⅰ～Ⅲ期的臨床研究，結(jié)果表明其用于肺癌的臨床治療具有較高的有效性和安全性[12]。有研究表明，采用恩度聯(lián)合其他化療藥物對(duì)晚期肺鱗癌患者進(jìn)行治療，可明顯提高其生存時(shí)間與生存率，而且未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提高了其生活質(zhì)量。但將恩度聯(lián)合方案一線治療晚期肺鱗癌患者的臨床報(bào)道不多，主要是由于恩度的半衰期短，患者進(jìn)行間斷性給藥容易使其藥物濃度發(fā)生大幅波動(dòng)。臨床前研究證實(shí)，采用內(nèi)皮抑素進(jìn)行持續(xù)給藥所導(dǎo)致的臨床治療效果明顯比采用相同劑量短程靜脈給藥，在其有效的刻量范圍內(nèi)采用微型滲透泵進(jìn)行持續(xù)給藥，其抑瘤效果更佳；與此同時(shí)，采用內(nèi)皮抑素進(jìn)行持續(xù)給藥，可提高其藥理學(xué)活性。而靜脈輸注給藥時(shí)其輸液速度被嚴(yán)格控制，其藥物濃度可在短時(shí)間內(nèi)作用于腫瘤患者的組織，但持續(xù)性較差；采用持續(xù)靜脈給藥時(shí)，藥物被持續(xù)而均勻的輸入至患者體內(nèi)，其輸注的時(shí)間被相應(yīng)延長(zhǎng)，其血藥濃度的得到了穩(wěn)定，藥物的持續(xù)效力對(duì)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了持續(xù)的作用，達(dá)到了持續(xù)而恒定的給藥。有專家分別釆用靜脈輸入和靜脈持續(xù)泵入2種方法對(duì)腫瘤患者進(jìn)行治療，持續(xù)泵入的患者其心臟毒性較強(qiáng)，而骨髓抑制發(fā)生情況則比靜脈輸入弱[13]。本次研究結(jié)果顯示：治療組患者的臨床療效較好，其腫瘤進(jìn)展時(shí)間也明顯延長(zhǎng)。2組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，另外還有少數(shù)患者發(fā)生了肝功能、腎功能障礙和心血管毒性等，但均較輕。由此可見，采用恩度聯(lián)合化療時(shí)，其臨床不良反應(yīng)無(wú)顯著增多，且均可耐受。

綜上所述，采用恩度聯(lián)合吉西他濱和順鉑進(jìn)行持續(xù)靜脈給藥對(duì)晚期肺鱗癌患者進(jìn)行治療，其臨床療效肯定，毒副作用均可耐受，具有較高的安全性，顯著改善了患者生活質(zhì)量，在臨床上值得推廣應(yīng)用。

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